全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 1
Jan., 2013
文章编号：1004-0374(2013)01-0054-04
MicroRNAs与帕金森氏病
周小爽，李　晔，白　洁*
(昆明理工大学医学院，昆明 650500)
摘　要：帕金森氏病 (Parkinson′s disease, PD)是中脑黑质多巴胺能神经元进行性减少的神经退行性疾病，
其发病机制尚不清楚。目前研究表明，α-共核蛋白、Parkin等基因突变，以及环境毒素、线粒体损伤与帕
金森氏病有关。MicroRNAs是小片段非编码 RNA，通过转录后水平调节基因表达，在神经细胞分化、增殖、
凋亡中起重要作用。综述了microRNAs与 PD的相关性，并分析了microRNAs在 PD病理生理过程中的作用。
关键词：帕金森氏病；microRNAs；α-共核蛋白
中图分类号：Q522; R742.5 文献标志码：A
MicroRNAs and Parkinson′s disease
ZHOU Xiao-Shuang, LI Ye, BAI Jie*
(Medical Faculty, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China)
Abstract: The Parkinson′s disease (PD) is the neuronal degenerative disorder characterized by the progressive loss
of dopaminergic neuron in substantia nigra of midbrain. The exact molecular mechanism is not yet clear. The studies
showed that mutations of α-synuclein gene and Parkin gene, environmental toxins, as well as mitochondrial damage
were related to PD. MicroRNAs are small non-coding RNAs that regulate gene expression through post-
transcriptional regulation and play roles in the neuron differentiation, proliferation and apoptosis. The microRNAs
with PD correlation, and analysis of the role of microRNAs in thepathophysiological process in PD were reviewed.
Key words: Parkinson′s disease; microRNAs; α-synaptic nucleoprotein
收稿日期：2012-07-02； 修回日期：2012-09-11
基金项目：国家自然科学基金项目(81160162)
*通信作者：E-mail: jiebai662001@yahoo.com.cn; Tel:
0871-5920761
1　帕金森氏病(Parkinson′s disease, PD)和mi-
croRNA
1.1　帕金森氏病
帕金森氏病 (Parkinson′s disease, PD)是中老年
常见的神经系统退行性疾病，主要症状为静止性震
颤、运动迟缓和姿势平衡障碍等；其病理表现为中
脑黑质致密区多巴胺 (dopamine, DA)能神经元进行
性减少，其中残留神经元的胞浆内出现嗜酸性包涵
体 (Lewy小体 )和 α-共核蛋白异常堆积。帕金森氏
病的病因和发病机理目前尚不清楚，但与遗传因素、
环境因素有关。最近研究表明：microRNAs与许多
疾病的发生发展有关，其中包括 PD。
1.2　MicroRNAs (MiRNAs)
MicroRNAs (MiRNAs)是一类真核生物内源性
的小分子单链 RNA，长度为 18~25 nt，通过与靶基
因 mRNA 3′非编码区特异性的碱基配对，能够引起
靶 mRNA的降解或翻译抑制，从而对基因进行转
录后表达调控。自最初在线虫中发现两个 miRNA
家族成员以来，通过分子克隆和生物信息学等方法，
已在动物、植物、病毒及单细胞生物等鉴定出大约
1.8万多种 miRNAs。MiRNAs长度较短，结构简单，
与干细胞分化及神经退行性疾病的发生发展密切相
关，在癌症、神经系统疾病等重大疾病治疗中具有
治疗潜力。
在生物体内，miRNA基因的生物合成过程首
先是由 RNA聚合酶Ⅱ (Pol Ⅱ )转录而生成含有茎
周小爽，等：MicroRNAs与帕金森氏病第1期 55
环结构的初级miRNA (primary miRNA, pri-miRNA)[1]。
Pri-miRNA由 Drosha酶处理成单个的 miRNA前体
(recursor miRNA, pre-miRNA) 后， 在 exportin-5 作
用下从细胞核转出到细胞质中 [2]，随后由 Dicer酶
切割加工成大约 22 nt的 miRNA双链体 (duplex)[3]。
双链体中的功能链进入 miRNA诱导的沉默复合体
(miRNA-induced silencing complex, miRISC) 中，
通过碱基对相互作用指导复合物识别靶标分子的 3′
非翻译区 (3′untranslated regions, 3′ UTRs)，对靶 mRNA
进行调控 [4]。随着 miRNAs研究深入，越来越多的
研究结果表明，miRNAs与帕金森病等多种神经退
行性疾病有关 [5]。
2　MiRNAs作用机理和帕金森氏病
2.1　MiRNAs和α-共核蛋白基因
α-共核蛋白在 PD发病机理中具有重要作用 [6]。
α-共核蛋白过表达会导致神经元损伤和特定的多巴
胺能神经细胞死亡，导致 PD特异性症状 [7]。α-共
核蛋白点突变和 α-共核蛋白表达增高都会增加 PD
的发病率。研究发现，miR-7[8-9]和 miR-153[8,10]可
调节 α-共核蛋白的表达水平。miR-7通过下调 α-
共核蛋白表达来对抗氧化应激和神经元死亡，miR-
153 可降低 1- 甲基 -4- 苯基 -1,2,3,6- 四氢吡啶
(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，
MPTP)所导致的 α-共核蛋白增加。由此可见，
miRNAs通过调节 α-共核蛋白表达水平影响多巴胺
能神经元存活，与 PD发生过程密切相关，因此，
可作为 PD治疗的潜在靶点。然而，miRNAs调节 α-
共核蛋白的研究较少，它们在 PD发病中的分子机
理还有待进一步研究。
2.2　MiRNAs和ROS
活性氧簇 (reactive oxygen species, ROS)及 Ca2+
信号通路与多种神经系统疾病的发生有关 [11]。在阿
尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病中，ROS增加引
起细胞外 Ca2+内流，从而激活谷氨酸受体导致神经
兴奋性毒性作用和细胞凋亡 [12]。ROS增加和线粒
体复合物 I 活性下降在 PD 发病机制中起着重要
作用，在 PD小鼠模型中注射超氧化物歧化酶
(superoxide dismutase, SOD)类似物可以减轻 PD小
鼠的病理变化 [13]。在 PD病理表现中，杏仁核、黑质、
小脑、前额叶中 miR-133b、miR-34b和 miR-34c表
达下降。此外，在分化的 SHSY-5Y细胞中敲除
miR-34b、miR-34c，伴随着线粒体功能改变、氧化
应激产生和细胞死亡 [14]。所以，miRNAs与神经细
胞的氧化应激及 PD的发生密切相关。
2.3　MiRNAs在神经系统中的表达
在 Sanger中心数据库中，已有来自不同物种
的 1.8万多种 miRNAs，其中 2 109种为人源，且大
部分在脑组织中表达。在脑组织中，大约有
20%~40% miRNAs与脑发育相关；某些家族miRNAs
伴随大脑皮层发育过程中，表达量发生显著变化，
进而时序性调控大脑发育。在小鼠脑发育过程中，
miRNAs的表达也有一定时序性；在神经细胞分化
过程中，前体细胞中的 miRNAs家族能有顺序的表
达 [15]。对果蝇体内 miRNAs靶基因的预测表明，神
经系统中的 miRNAs可能与神经细胞的分化、神经
的连接、细胞形态和黏附以及突触的可塑性有关。
并且，在哺乳动物神经元中，一些 miRNAs存在于
翻译调控中介的多聚核糖体中。由此可见，miRNAs
的调控功能成为基因精确表达的翻译后调控机
制 [16]。
2.4　MiRNAs在帕金森氏病中的表达
对 PD病变组织和正常组织的总 miRNAs进行
反转录 PCR，然后分析 miRNAs表达情况。其中
224 个 miRNAs 前体中，pre-miR7-2、-99a、-130、
-133b、-136、-224、-143以及 pre-let7a-1在脑部富集。
与正常组织相比，pre-miR-133b在 PD病变组织中
的表达下降了 83.3%以上。其他几种在中脑表达
水平较高的前体miRNAs，在PD组织中亦呈低表达，
如 pre-miR-218-2、-15b、-101-1、-107、-335、-345[17]。
相反，pre-miR-132在 PD病变脑组织表达上调了
70多倍 [18]；同样，miR-196a2[19]和 miR-433[20]也与
PD密切相关。然而，miRNAs下调可能是由于中
脑多巴胺能神经元进行性减少造成的，这些
miRNAs 如何参与 PD 发病过程还有待于进一步
研究。
2.5　帕金森氏病中转录后调节的作用
在 PD病理生理过程中，转录后调控起着重要
作用，DJ-1基因的转录后调控与散发性 PD有关 [21]。
转录抑制因子 Thor，即果蝇同源哺乳动物真核起始
因子 4E-结合蛋白 (4E binding protein, 4E-BP)，亦
与PD有关。在果蝇的实验中，如果 4E-BP表达增加，
则能抑制 Parkin和 PINK1基因突变所致 PD表现
及多巴胺能神经元退行性改变，而且 4E-BP 的活性
可以被富亮氨酸激酶 2(leucine rich repeat kinase-2,
LRRK2)的显性突变所抑制 [22]。另有研究表明，
LRRK2具有磷酸化 4E-BP的 T37/T46 位点的作用，
这一作用与多巴胺能神经元功能的维持密切相
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关 [23]。此外，LRRK还具有调节 miRNAs表达的作
用 [24]。这些研究表明转录后调控与 PD密切相关。
2.6　MiRNAs和多巴胺能神经元发育
多巴胺能神经元减少是 PD发生的关键，这为
细胞代替治疗提供了理论基础 [25]。许多研究表明：
miRNAs有助于神经元和未成熟神经元的生存和分
化，但不适合神经前体细胞的早期阶段 [26]。在神经
元分化过程中，miR-124调节细胞骨架重建进而调
节神经突触生长。miR-124的表达影响了 RhoGTP
酶家族成员细胞分裂周期蛋白 42 (cell division cycle
protein 42, Cdc42)和 Racl，有组成活性的 Cdc42和
Racl可以抵消 miRNAs的促神经突触生长作用，
其中 miRNAs是通过多聚嘧啶核苷酸结合蛋白 1
(polypyrimidine tract-binding protein 1, PTBP1)影响
Cdc42的选择性剪切活性 [27]。同样，miR-9能改变
体外培养的胚胎干细胞分化为神经元和胶质细胞的
比例，Zhao等 [28]发现电穿孔向胚脑内导入 miR-9
引发了神经元提前分化。
Dicer酶在 miRNAs生物合成中具有重要的作
用。Kim等 [18]在体外培养的胚胎干细胞 (embryonic
stem cell, ES细胞 )分化成多巴胺能神经元这一过
程中，抑制 Dicer酶合成可使 miRNAs完全缺失，
ES细胞分化成多巴胺能神经元或神经元受损。
Dicer酶缺失导致小鼠胚胎干细胞死亡，并且抑制
了细胞分化，导致大量多巴胺能神经元缺失。此外，
小鼠源 miRNAs能够促进 Dicer酶缺失的多巴胺能
神经元分化 [18]。在小鼠体内，敲除 Dicer导致中脑、
小脑和下颚畸形。Dicer缺失导致中脑中酪氨酸羟
化酶阳性细胞几乎消失，并且通过标记部分成熟的
多巴胺能神经元实验证明，多巴胺能神经元分化受
到抑制 [29]。由此可见，miRNAs在中脑多巴胺能神
经元分化中起着重要作用。
Cuellar等 [30]成功制作了多巴胺能神经元 Dicer
基因敲除小鼠的模型，虽然该系小鼠可发育至成年，
但具有典型的 PD样表现，通过 DNA杂交印迹技
术 (southern blot)实验发现，在 10~12周的该系小
鼠新纹状体神经元中，miR-124a、miR-132和 miR-
134表达明显减少，特别是 miR-124a在新纹状体中
的表达近 90%被抑制。由于新纹状体中 Dicer酶的
缺失，导致了特定 miRNAs表达减少，从而促进了
PD的发展。在哺乳动物神经元中，miR-124抑制
非神经元基因表达，从而诱导神经再生 [31]。miR-
124除了对脑的形成发生有重要调节作用外，还是
脑中含量最丰富的 miRNAs之一，也是识别 3′UTR
端 miRNAs中的最普遍元件之一 [32]。
已知 miR-133b在中脑多巴胺能神经元特异表
达，在 PD中脑黑质区 miR-133b的表达缺失，如果
miR-133b的表达被抑制，则导致 Pitx3缺失状态下
酪氨酸羟化酶和多巴胺转运体的活性不能诱导 [18]，
这一研究证明了 miR-133b在中脑多巴胺能神经元
的重要作用。Wang等 [33]对 729个帕金森家庭中的
1 089位帕金森患者和 1 165位非帕金森个体的研
究发现，成纤维细胞生长因子 20 (fibroblast growth
factor, FGF20) mRNA 3UTR 端 miR-433结合位点缺
失可导致 FGF20表达增加，并且表现有 α-synuclein
表达增加，表明miR-433可以负性调节 FGF20表达，
从而抑制 PD的发生和发展。
3　总结
综上所述，miRNAs在多巴胺能神经元的分化、
增殖、凋亡过程中起着重要作用，与帕金森病的发
生、发展密切相关。由此可见，miRNAs在 PD中
的作用会越来越明显。由于 PD的发病机制的复杂
性，以及 miRNAs的表达亦受多种因子的调节，
miRNAs如何对 PD发病的相关分子进行调节应需
进一步深入研究。总之，miRNAs其片段小，结构
简单，容易合成，因此，通过其调节 PD发病相关
分子的表达很可能成为治疗 PD的新策略。
[参　考　文　献]
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