全 文 ：第26卷 第8期
2014年8月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 8
Aug., 2014
文章编号：1004-0374(2014)08-0840-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014120
收稿日期：2014-01-25； 修回日期：2014-03-28
基金项目：国家自然科学青年科学基金(31200890)
*通信作者：E-mail：wt _hz@zjut.edu.cn；Tel：0571-
88320242
酒精与肝脏脂质代谢
朱雅丽，季晨阳，乐佳清，吴俊俊，王 楠，富浩轩，吴 涛*
(浙江工业大学生物与环境工程学院，杭州 310032)
摘　要：酒精滥用是一个重大的公共健康问题。酒精通过刺激脂肪酸合成，抑制脂肪酸的氧化导致肝脏脂
质积累，进而诱发肝细胞病变，导致脂肪肝的病发。从转录调控脂质代谢的改变，异常甲硫氨酸代谢对内
质网应激反应的作用等方面概述酒精与脂质代谢的相互调控机制，并阐述了这些调控机制之间的内在联系
以及酒精如何影响肝脏脂质代谢，从而导致脂肪肝形成的最新相关研究进展。
关键词：酒精；脂肪酸氧化；脂肪酸合成；内质网应激
中图分类号：R595.6；R575.5；TS262.2　 文献标志码：a
Alcohol and hepatic lipid metabolism
ZHU Ya-Li, JI Chen-Yang, LE Jia-Qing, WU Jun-Jun, Wang nan, FU Hao-Xuan, WU Tao*
(College of Biological and Environmental Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310032, China)
Abstract: alcohol abuse is a major public health problem. alcohol induces lipid accumulation in hepatocyte by
stimulating lipid synthesis and inhibiting lipid oxidation, further induces hepatocytes lesions and finally leads to the
development of steatosis. This review summarized mechanisms of effects of alcohol on lipid metabolism, including
alterations of transcriptional regulation of lipid metabolism, effects of abnormal methionine metabolism on the
endoplasmic reticulum stress. Then we elaborated intrinsic link among these mechanisms, and how alcohol deranges
hepatic lipid metabolism and then leads to the development of fatty liver.
Key words: alcohol; fatty acid oxidation; fatty acid synthesis; endoplasmic reticulum stress
酒精是全球疾病负担的第三大风险因素，滥用
酒精已成为一个损害个人和社会发展的全球性问
题，每年造成 250万人死亡。酒精具显著成瘾性，
长期、大量地摄入酒精对机体健康产生多方面的影
响和危害。酒精已被癌症国际研究机构列为人类致
癌物，酒精可能诱发多种癌症，包括上呼吸道癌症、
结肠 /直肠癌、女性乳房癌、肺癌和肝癌等 [1-2]。酒
精进入人体后很快经口腔食道胃肠等器官直接通过
生物膜进入血液循环，有 90%~95%的酒精经血液
循环进入肝脏进行代谢。在肝脏中，酒精被乙醇脱
氢酶 (aDH)、微粒体乙醇氧化系统 (MEOS)、过氧
化氢氧化酶系统等氧化，形成乙醛。在线粒体内乙
醛经过乙醛脱氢酶 (aLDH)转化为乙酸。乙酸以乙
酰 Coa的形式进入三羧酸循环，氧化成 H2O和
CO2
[3]。
长期大量饮酒导致的酒精性肝病 (aLD)的发
展进程包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝
纤维化和酒精性肝硬化 [4]。饮酒引起肝脏疾病的第
一个也是最常见的变化就是形成脂肪肝。酒精引起
的脂肪堆积是一个快速而可逆的过程，它存在于其
他肝脏疾病中。由于这些原因，脂肪肝最初被视为
是 aLD的惰性病变。但是，酒精性脂肪肝的形成可
能导致后续的酒精性肝炎和肝纤维化等的发展 [5]。
以往的研究表明，酒精性脂肪肝的形成与酒精代谢
过程中产生的 naD+/naDH比值的变化、乙醛的产
朱雅丽，等：酒精与肝脏脂质代谢第8期 841
生、氧化应激和线粒体功能有关 [6]。然而，这些机
制不足以解释清楚酒精性脂肪肝的发生和发展过
程。最近，研究发现了许多新的调控脂质合成、转
运和氧化的途径，以及酒精与这些基本的调控途径
间的相互作用机制。本文就酒精对肝脏和机体其他
部分的刺激作用，及其如何导致酒精性脂肪肝的发
病等方面作一阐述。
1　酒精对脂肪酸氧化系统的作用
脂肪酸氧化功能的失常，如过氧化物酶体缺陷
以及酰基 Coa氧化相关的酶的遗传不正常都导致
脂肪肝的发病。酒精性脂肪肝的发生机制是
naD(P)H积累导致 β-氧化受到抑制和线粒体脂肪
酸氧化脱氢酶的产物抑制 [7-8]。最近的研究报道了
另一条可能的调控途径：酒精通过抑制过氧化物酶
体增殖物激活受体 (PPARα)和 aMP-激活的蛋白激
酶 (aMPK)进而抑制脂肪酸的氧化 [9]。PPARα和
aMPK分别是短链脂肪酸和长链脂肪酸氧化的关键
调控因子。
1.1　PPARα
PPaRα是一种参与调节脂肪酸氧化和运输的
核激素受体。当 PPARα被激活时，它与维甲酸 X
受体 (RXR)结合形成异源二聚体后，绑定到过氧化
物酶体增殖物应答元件上，激活酰基辅酶 a氧化酶、
肉碱棕榈酰基转移酶 -1 (CPT1)和脂肪酸结合蛋白
(FaBP)等的转录，调控脂肪酸转运和氧化途径。
在禁食 24 h后，PPaRα敲除小鼠脂肪酸氧化受损
并出现低血糖、低酮血症、高血清游离脂肪酸 (FFa)
和脂肪肝等现象 [10-11]。这些结果揭示了 PPARα在
脂质代谢中的重要作用。肝脏中 FFa的增加会激活
PPARα，继而诱导线粒体和过氧化物酶体内 Faa
的 β-氧化途径相关的基因的表达。在体内实验中，
酒精喂养的 C57BL/6J小鼠体内 PPARα mRna水平
和蛋白浓度都下降，而且一些 PPARα的靶标基因，
如酰基辅酶 a氧化酶、CPT1、中链酰基辅酶 a脱
氢酶、FaBP等表达也下调 [12-13]，这一结果在体外
实验中也得到验证 [14]，而且 PPaRα敲除小鼠与野
生型小鼠相比，对乙醇诱导的肝损伤更为敏感 [15]。
同时，PPARα也参与调控脂肪酸的转运途径。
在脂肪酸转运前组装极低密度脂蛋白 (VLDL)必须
有微粒体甘油三酯转运蛋白 (MTP)参与。然而，在
酒精喂养的动物肝脏中MTP水平下降，用 PPARα
激动剂处理会上调MTP水平并增加 VLDL的转运
效率 [16-17]。因此，酒精可能通过抑制 PPARα途径，
进而抑制脂肪酸氧化、转运途径并抑制甘油三酯的
合成，对脂质代谢产生干扰。
1.2　AMPK
aMPK是一个新陈代谢主要的调节因子，它对
细胞应激状态 (如氧化应激、能量消耗的减少 )产
生反应，增加能量生成途径 (糖酵解和脂肪酸氧化 )
的活动，并下调对能量的需求 (脂肪酸、胆固醇和
蛋白质的合成 )。激活 aMPK可以增加脂肪酸的氧
化并抑制其合成；而抑制 aMPK可以抑制脂肪酸
氧化，促进脂肪酸合成 [18]。此调控的关键是丙二酰
辅酶 a(脂肪酸合成的前体，CPT1的有效抑制剂 )。
aMPK不仅可以通过抑制丙二酰辅酶 a羧化酶
(aCC)导致丙二酰辅酶 a的合成减少，而且还可以
通过激活丙二酰辅酶 a脱羧酶 (MCD)导致丙二酰
辅酶 a的降解增加，继而增加脂肪酸氧化 [19--20]。
酒精刺激会引起机体 aMPK磷酸化程度降低以及
活性的降低，继而引起 aCC活性增加、CPT1活性
降低以及丙二酰辅酶 a浓度升高等现象 [21-23]。除此
之外，aMPK可能介导酒精对甾醇调控元件结合蛋
白 -1 (SREBP-1)和 PPARα的作用。aMPK的激活
可以通过加速蛋白酶体的降解而降低肝细胞内成熟
的 SREBP-1蛋白的稳定性，抑制 PPARα的活性 [24-25]。
You等 [26]指出，酒精对 SREBP-1的激活作用部分
是由于aMPK受到抑制所引起的。Hu等 [27]也指出，
酒精通过 aMPK/SREBP-1信号途径调控甘油三酯
的合成。研究发现两种 aMPK激活剂，二甲双胍
或 5-氨基咪唑 -4-甲酰 -1-D-呋喃核糖苷 (aICaR)
可以部分阻断酒精介导的肝肿瘤细胞内 SREBP依
赖的启动子活性 [26,28]。
因此，酒精通过直接抑制 aMPK，然后直接或
间接 (通过抑制 PPARα或 SREBP-1)调控脂质代谢，
引起肝脏损伤。
2　酒精对脂肪酸合成的作用
在某些实验条件下，酒精会增加肝脏中脂肪酸
的合成作用。这与酒精诱导许多脂肪酸合成的限速
酶的合成有关。随着 SREBP-1的发现，酒精可能
通过转录因子加重脂肪肝的病变 [29]。
2.1　SREBP-1
SREBP是调控脂肪酸、甘油三酯和胆固醇合
成的转录因子。在细胞核内，SREBP绑定到甾醇应
答元件上激活靶标基因的转录。SREBP-1在转基因
小鼠体内的超表达导致大量脂肪肝的形成 [30]。慢性
酒精刺激小鼠会导致其肝脏中成熟的活性 SREBP-1c
生命科学 第26卷842
浓度增加而 SREBP-2表达水平不变，这一结果在
乙醛介导的体外实验中得到验证 [29]。小鼠急性酒
精暴露导致 SREBP-1 mRna及其靶标基因表达上
调 [31]。SREBP-1c下游靶标包括：脂肪酸合成酶
(FaS)、硬脂酰辅酶a脱氢酶 (SCD)、苹果酸酶 (ME)、
aTP柠檬酸裂解酶 (aCL)以及 aCC等。所有这些
酶都参与脂肪酸的合成步骤，因此，酒精通过激活
SREBP-1影响脂肪酸的合成。
SREBP-1的活性受几条途径的控制，其中与
aMPK相关的途径已经基本阐明。脂多糖 (LPS)和
肿瘤坏死因子 (TNFα)能诱导肝脏中 SREBP-1的表
达也有报道 [32-33]。2006年，Kaplowitz 和 Ji [34]的研
究表明，诱导内质网 (ER)应激反应也是激活 SREBP
的主要途径之一。
2.2　同型半胱氨酸(Hcy)和内质网应激
内质网是细胞内负责合成、折叠、转运和熟化
蛋白质的细胞器 [35-36]。在正常情况下，内质网内未
折叠肽的涌入和折叠之间处于均衡的稳态。生理条
件的改变会影响蛋白质的合成速率，进而导致内质
网和细胞内其他细胞器之间的信号转导途径发生变
化，以适应对新折叠的需求和环境变化。这些生理
适应性应答对富含 ER并负责蛋白质合成的细胞，
如淋巴细胞、胰腺细胞以及肝细胞十分重要。
基因表达有两种重要的表观遗传学规则：Cpg
(胞嘧啶 (C)、鸟嘌呤 (g)，以及使两者相连的磷酸
酯键 (p))二核苷酸内胞嘧啶核苷酸甲基化和组蛋白
修饰。表观遗传变化与越来越多的疾病相关。这是
因为 Dna甲基化普遍依赖甲基供体 S-腺苷甲硫氨
酸 (SaM)，而 SaM会被 S-腺苷高半胱氨酸 (SaH)
抑制。SaM和 SaH都与甲硫氨酸代谢有关。细胞
内甲硫氨酸通过甲硫氨酸腺苷转移酶 (MaT)转化为
SaM。SaM通过提供一个甲酰基到受体分子而转
化为 SaH。然后 SaH转化为 Hcy。Hcy反过来可
以利用 n-5-甲基 -THF (5 -甲基四氢叶酸 )或甜菜
碱作为甲基供体，分别通过甲硫氨酸合成酶 (MS)
或甜菜碱高半胱氨酸甲基转移酶 (BHMT)转化为甲
硫氨酸 (图 1)。
酒精可以改变肝脏中甲硫氨酸的代谢 [37]。酒
精可以导致 Hcy、SaH浓度的增加以及 SaM/SaH
比例的降低，并导致肝脏表观遗传学的改变，继而
诱导 ER应激反应 [38-40]。Hcy是甲硫氨酸代谢的中
间产物，其大量合成对细胞具有毒性作用。慢性酒
精喂养的动物模型体内 Hcy浓度增加，一部分是因
为缺乏叶酸以及甲硫氨酸合成酶活性降低 [41-42]，其
结果是 Hcy转化成甲硫氨酸出现错误，导致同型
半胱氨酸硫代内酯 (homocysteine thiolactone, HTL)
的形成。同时，HTL可以被硫代内酯水解酶水解为
Hcy[43]。HTL导致 Hcy的毒性作用 [44]。HTL可以
和蛋白质加合物或者蛋白质的赖氨酸侧链或其他游
离的氨基反应，导致蛋白质的同型半胱氨酸化 [44]。
这些反应都会导致蛋白的异常折叠并触发 ER应激
反应 [45-46]。未折叠或错误折叠蛋白的积累会触发
“未折叠蛋白应答 (UPR)”，这导致促凋亡蛋白浓度
增加以及脂质合成增加等 [47]。研究表明，ER应激
诱导的脂质合成与 SREBP-1的激活有关。饮食中
缺乏叶酸且进行慢性酒精处理的乳猪，肝脏中
SREBP-1c浓度和 SaH、Hcy浓度呈正相关，与
SaM/SaH比例负相关 [41]。SaM的补给可以使
SREBP-1c的浓度达到正常水平，这可能是因为 ER
应激反应受到抑制 [48]。尽管 SaM可以通过增加脂
联素浓度来调节 SREBP-1c浓度 [48]，但甜菜碱也可
以调节 SREBP-1c的浓度 [45]。酒精灌胃的小鼠肝脏
SREBP-1c浓度增加，这与 aMPK活性的变化无关，
且被甜菜碱抑制 [49]。所有这些研究都指出 ER应激
在诱导酒精脂肪肝的发病机制中的突出作用 [46]。
3　酒精性肝病相关其他因子
3.1　脂联素
越来越多的证据表明，脂联素是一种细胞因子
样蛋白 ,完全由脂肪细胞分泌，严格调节脂质代谢，
酒精通过干扰甲硫氨酸代谢，导致SaM、SaM/SaH比例下
降，SaH和Hcy浓度上升，导致肝细胞表观遗传学的改变以
及蛋白质同型半胱氨酸化，进而引起细胞内未折叠和错误
折叠的蛋白质的积累，触发ER应激反应。
图1　酒精诱导的ER应激反应机理
朱雅丽，等：酒精与肝脏脂质代谢第8期 843
促进脂肪酸的氧化并抑制脂肪生成 [50-52]。细胞膜上
的两种主要的脂联素受体已经被鉴别出来，即脂联
素受体 1 (adipoR1)和脂联素受体 2 (adipoR2),其
中 adipoR2在肝脏中起主导作用。激活脂联素受体
介导的信号会激活 aMPK，然后通过抑制 SREBP-
1c而抑制脂肪酸合成 [52]。相反，肝脏中脂联素信
号通过激活 PPARα和过氧化物酶体增殖物受体 γ
共激活因子 1α (PGC-1α)刺激脂肪酸的 β-氧化 [51]。
因此，肝脏中脂联素信号转导的结果是脂质积累的
减少。酒精性脂肪肝动物模型中存在脂联素和脂联
素受体失调现象。酒精暴露减少脂肪组织中脂联素
mRna和蛋白质的表达，导致血清中脂联素浓度下
降 [53-55]。慢性酒精暴露也下调肝脏中脂联素受体
mRna和蛋白质表达的浓度 [48,53,55]。Xu等 [56]指出，
重组脂联素通过抑制 aCC、FaS以及 TNFα的分泌，
促进 CPT1的浓度升高而大大减轻酒精性脂肪肝、
炎症等症状并抑制血清谷丙转氨酶浓度的升高。因
此，脂联素通过调节多个代谢途径缓解酒精诱导的
脂肪肝。
3.2　纤溶酶原激活剂抑制因子1
纤溶酶原激活剂抑制因子 1 (PaI-1)主要抑制
纤维化，当细胞产生应激反应时，PaI-1的表达急
剧上升。最近指出 PaI-1与酒精性脂肪肝有关 [57-58]。
血浆 PaI-1浓度与肝脏 PaI-1的表达及肝脏脂肪变
性程度相关 [55]。急性和慢性酒精暴露使小鼠肝脏中
PaI-1的 mRna表达增加 [59]。aMPK的激活因子
二甲双胍可以抑制脂肪肝，使酒精对 PaI-1和肝脏
脂质积累的作用减弱。PaI-1敲除小鼠酒精处理后
脂质积累减少，而且二甲双胍对敲除小鼠的脂质积
累没有作用，表明二甲双胍通过降低 PaI-1的表达
发挥作用 [58]。这些研究发现是否与前面讨论的其他
病理途径相关还有待进一步证实。
4　总结
本文综述了酒精对脂质合成和氧化的影响以及
酒精诱导脂肪肝形成的途径。酒精对脂质代谢的作
用是通过上调 SREBP-1c的表达和下调 PPARα的表
达，诱导脂肪酸合成并抑制脂肪酸的 β-氧化，进
一步会导致酒精性脂肪肝的病发。酒精也通过抑制
aMPK引起 aCC活性的增加和 CPT1活性的下降，
继而导致脂肪酸合成增加和 β-氧化减少 (图 2)。上
述研究成果不仅有助于我们进一步阐明体内酒精影
响脂质代谢的调控机制，而且为我们更好地预防和
控制酒精性脂肪肝提供理论依据。
[参　考　文　献]
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调SREBP-1c的水平。而SREBP-1c通过上调脂质合成基因，
促进脂肪酸的合成。酒精通过下调aMPK和脂联素的水平，
间接抑制PPaRα的表达，进一步导致脂肪酸β-氧化受到抑
制。另外，酒精还可以通过直接抑制aMPK，致使aCC活性
下降而CPT1活性增加，这两者分别参与脂肪酸合成和脂肪
酸氧化。这三条途径的作用结果是脂肪酸合成增加而脂肪
酸氧化受阻，并进一步诱导酒精性脂肪肝的病发。
图2　酒精性脂肪肝的发病机制
生命科学 第26卷844
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