全 文 ：第27卷 第11期
2015年11月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 11
Nov., 2015
文章编号：1004-0374(2015)11-1462-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2015202
收稿日期：2015-07-25
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2012CB947600)；国家自然科学基金项目(31070676，90919006，
31571381)
*通信作者：E-mail: mayongxin@263.net
生物钟与男性生殖研究进展
马用信
(四川大学华西医院医学遗传研究室暨生物治疗国家重点实验室，疾病基因组学研究室，成都 610041)
摘　要：生物钟现象存在于几乎所有生命体中，对多种生理活动和生物行为产生影响。除了中枢神经系统外，
生物钟基因还广泛表达于包括睾丸在内的多种外周组织当中，提示其在男性生殖中具有重要功能。生物钟
失调乃至于单个生物钟基因的缺失或突变，不仅会对生命体的行为活动产生影响，还可能对其生殖能力造
成损害。近年来，男性生殖健康的问题越来越受到社会的关注，深入研究生物钟与男性生殖之间的关系，
具有重要的研究意义和广泛的应用前景。
关键词：生物钟；男性生殖；褪黑素；5-羟色胺
中图分类号：R399.2+1；R69 文献标志码：A
Circadian rhythm and male reproduction
MA Yong-Xin
(Department of Medical Genetics and Division of Morbid Genomics, State Key Laboratory of Biotherapy, West China
Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)
Abstract: The circadian rhythm is involved in a variety of physiological and behavioral activities of almost all
organisms. Clock genes are widely expressed not only in the central nervous system but also in many peripheral
tissues including testis, suggesting that they may play important roles in male reproduction. Disorders of circadian
rhythm, as well as deficiencies or mutations in single clock genes, may impair male reproductive functions. Male
reproductive health has been paid great attention to in modern societies, it is certainly time to consider seriously the
relationship between circadian rhythm and male reproduction.
Key words: circadian rhythm; male reproduction; melatonin; serotonin
马用信，四川大学医学遗传学教授，博士生导师，四川省学术和技术带头人，
四川省卫生厅学术技术带头人。2005年起任四川大学华西临床医学院 (医院 )医
学遗传研究室 (教研室 )暨生物治疗国家重点实验室疾病基因组学研究室主任。
近 18年来，一直从事精子发生与疾病相关新基因的克隆、生物钟基因及相
关基因的表达和功能研究、遗传病的诊断与遗传咨询，以通讯作者或第一作者
在国际知名 SCI杂志 Oncotarget、MCB、JBC、 Reproduction、Molecular Human
Reproduction等发表 30余篇 SCI论文。
马用信：生物钟与男性生殖研究进展第11期 1463
1 生物钟及其分子基础
在自然界中，从原核生物到哺乳动物乃至人类，
几乎所有生命体均存在以大约 24 h为周期的生物钟
现象。生物钟现象使得生物体能够适应外界环境，
如光照和温度的昼夜变化，并对包括睡眠、体温、
血压、激素分泌、消化酶分泌和免疫应答在内的多
种生理生化活动和生物行为进行同步调节。生物钟
的失调会对人体健康造成严重损害，例如睡眠紊乱、
免疫力下降和肿瘤易感性增加等 [1]。
生物钟系统是由一系列基因的转录和转录后调
控所产生的分子振荡来形成和维持的。在哺乳动物
中，已鉴定克隆出许多生物钟基因，包括 Clock、
Bmal1、Per1、Per2、Per3、Cry1、Cry2、Rev-erbα
等。这些基因的蛋白质产物形成多个相互连锁的反
馈回路，其中最为重要的是围绕 CLOCK：BMAL1
蛋白质复合物形成的两条反馈回路。CLOCK和
BMAL1蛋白形成的异二聚体能够通过结合到 Per、
Cry和 Rev-erbα等基因启动子区域的特异增强子序
列 (E-BOX)激活其转录。其表达产物 PER和 CRY
蛋白能形成异二聚体入核，抑制 CLOCK：BMAL1
介导的转录活性；而 REV-ERBα蛋白则能结合到
Bmal1基因启动子上并抑制其转录。由于基因转录
和蛋白质入核需一定时间，使生物钟分子振荡的周
期维持在 24 h左右 [2-4]。
在哺乳动物中，生物节律中枢位于下丘脑视交
叉上核 (suprachiasmatic nucleus, SCN)，通过接受来
自视网膜的光刺激信号，重置生物钟周期，使之适
应外界环境的变化 [5]。SCN细胞不仅能够分泌多种
神经递质、激素和细胞因子，还可通过多突触通路
传递生物钟信号，从而影响和调节各种生理活动。
除 SCN外，现已证实多种外周组织如心、肝、肾、
骨骼肌，乃至于体外培养的细胞中均有生物钟基因
的表达 [6-12]。位于 SCN的主生物钟能通过分泌因子
和突触信号对外周生物钟进行调节。但有趣的是，
近年来一些研究显示，生物钟基因在部分外周组织
如肝脏中的表达也可受到进食规律等环境因素的直
接影响，产生与主生物钟不同的时相 (phase)[13-15]。
外周生物钟的存在对于维持外周组织的正常生理功
能可能具有十分重要的作用。由于许多转录因子和
功能基因的启动子上都具有 E-BOX基序，因而它
们的表达也受到 CLOCK：BMAL1异二聚体的周期
性调控。据估计，哺乳动物基因组中约有 5%~10%
的基因，包括葡萄糖代谢、脂代谢、异生物质代谢、
ATP合成等重要生理生化活动的相关基因，其表达
都受到生物钟的控制 [6,16]。
生殖和发育是生命的基本特征，成功繁育后代
是所有物种赖以生存的基础。因此，生物体发展出
一套行之有效的生理系统，能够将包括排卵、交配、
胚胎发育和分娩等多种生理活动与季节性、昼夜性
的环境变化协调一致，以利于后代的有效存活。借
助生物钟系统的作用，生物体能够感知昼夜长短的
变化，从而衡量一年当中的季节更替，这对于生命
周期较短的小型动物来说尤为重要 [17]。近来的研究
表明，从线虫到哺乳动物，很多物种的生殖活动都
受到生物钟的调控影响 [18]。而随着社会工业化程度
的提高和生活节奏的加快，加上环境污染和不良的
生活习惯的影响，男性精液质量日趋下降，男性不
育人数呈逐年上升趋势，男性生殖健康的问题越来
越受到社会的关注。在全世界范围内，大约有 15%
的夫妇受到不育症的影响，其中男性因素导致不孕
不育的占 50%[19]。因此，深入研究生物钟与男性生
殖之间的关系具有十分广泛的研究和应用前景。
2 生物钟与性成熟
早在 1980年，Reiter[20]便已报道了啮齿动物
青春期的开始受到昼夜节律的调节，长时间处于黑
暗环境可对性成熟产生抑制。这一现象在原产于季
节分明的高纬度地区的仓鼠中尤为明显。对于生命
周期较长的物种，如绵羊而言，青春期开始时间甚
至可能延迟到来年 [21]。这一机制限制生物体只在最
适合的季节受孕和分娩，能够有效提高后代的存活
率。有趣的是，实验用品系啮齿动物青春期开始时
间受光照条件影响程度较低 [22-23]，这可能是由于在
人为恒定条件下经过上百代饲养和选育的结果。而
在失去嗅觉或营养不良的情况下，大鼠对于短日照
条件的影响更加敏感 [24-25]，提示生存压力可能恢复
了它们对激素节律变化的敏感性。
在人类中亦有报道，青春期开始时间具有季节
性规律 [26]，但由于环境影响因素过多难以进行深入
研究。有报道显示处于青春期的少年男女均表现出
促性腺激素和类固醇的节律性分泌，激素水平常在
夜间达到高峰，但这一节律性在成年后消失 [27]。此
外，临床发现性早熟的儿童夜间下丘脑分泌的 N-
乙酰基 -5-甲氧基色胺，又名褪黑素 (melatonin)浓
度水平较低，而青春期延迟的儿童则表现出较高的
夜间褪黑素浓度 [28]，说明高水平的褪黑素能抑制青
生命科学：生物钟专刊 第27卷1464
春期的开始。
3 褪黑素与男性生殖
哺乳动物的生殖活动与光照周期有着密切的联
系，季节性繁殖动物的生殖功能明显受到光照持续
时间的影响 [29]。如繁殖期为夏季的黄金仓鼠在模拟
冬季的短光照条件下表现出生精减少和睾丸衰退
等 [30]。而在从光照信号到生理节律的导引过程中，
松果体分泌的褪黑素 (melatonin)起到了重要的作用。
褪黑素的合成受到光暗周期的控制，表现出明
显的昼夜节律性。由于昼夜长短随季节改变，褪黑
素的浓度变化也呈现出季节性规律，从而在调节哺
乳动物的季节性繁殖中起到关键作用 [31]。对仓鼠而
言，褪黑素的高含量对生殖活动具有抑制作用。而
秋冬季繁殖的动物如绵羊，其生殖功能受到高水平
褪黑素的促进作用。即便是非季节性繁殖动物如大
鼠和人类，其受孕率和出生率也受到褪黑素季节变
化的影响 [32]。
褪黑素能与靶细胞上的特异性受体结合，调控
下游信号转导途径。褪黑素受体分为膜受体和核受
体，其中膜受体属 G蛋白偶联受体超家族，可经由
第二信使 cAMP对细胞功能进行调节。褪黑素膜
受体在人类中有 MTNR1A和 MTNR1B两种亚型，
褪黑素对生殖功能的调节主要与MTNR1A相关 [33]。
在下丘脑和垂体，乃至生殖系统，如睾丸和精子
中均可检测到 MTNR1A，说明褪黑素对男性下丘
脑 -垂体 -性腺轴 (HPG轴 )的三个水平均存在调
节作用。
3.1 下丘脑水平
褪黑素对男性生殖的作用主要以下丘脑为靶器
官，通过影响促性腺激素 (GnRH)的释放调节机体
的生殖功能。在哺乳动物的下丘脑，褪黑素的结合
位点主要分布在 SCN、正中隆起和下丘脑前区等。
切除松果体的大鼠在补充外源性的褪黑素后下丘脑
内侧视前区 (MPOA)的GnRH mRNA表达得到恢复，
提示褪黑素对大鼠 GnRH的表达具有促进作用 [34]。
但在体外实验中，褪黑素通过 G蛋白偶联受体和孤
儿受体 ROR抑制下丘脑 GT1-7神经元细胞 GnRH
mRNA水平，这一调控可能涉及 PKC和 ERK1/2
途径 [35]。进一步研究表明，褪黑素可通过转录因子
结合在 GnRH基因启动子特定区域介导其表达 [36]。
3.2 垂体水平
哺乳动物的垂体结节部和远侧部均存在褪黑素
结合位点。研究表明，在大鼠和仓鼠中，垂体远侧
部而非结节部的褪黑素受体在出生后迅速减少 [37]。
因而褪黑素可能通过作用于垂体远侧部对成年大鼠
生殖活动进行调节。
褪黑素对垂体分泌的生殖相关激素有重要的
调节作用。接受长光照刺激的仓鼠 FSH分泌较多，
而 LH保持较低水平 [28]。Yoon等 [38]报道了清晨接
受光照可使青年男性尿液 LH浓度增加 69.5%。
Kumanov等 [39]发现性腺功能减退症的男性患者促
性腺激素与褪黑素夜间分泌存在明显的负相关。而
男性松果体细胞具有 FSH、LH和类固醇激素的受
体，提示人类垂体和性腺激素可能通过反馈机制抑
制褪黑素的过量分泌 [40]。
3.3 睾丸水平
Kus等 [41-43]报道了切除松果体可增强大鼠睾丸
Leydig细胞的活性，而切除睾丸的大鼠松果体细胞
活性增强，说明松果体与睾丸之间存在相互影响。
松果体切除的大鼠血清睾酮水平明显升高，而外源
性褪黑素能抑制这一效果。此外，仓鼠在短日照环
境下会出现睾丸重量下降及睾酮水平降低，但在 17
周后逐渐恢复。临床观察表明，长期口服褪黑素能
降低健康男性的精液质量，可能是在睾丸水平抑制
芳香化酶的活性 [44]。
4 5-羟色胺与男性生殖(图1)
5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)又名血
清素 (serotonin)，是一种涉及多种生理活动和生物
行为的神经递质，特别与进食、睡眠周期、情绪和
性行为有密切相关 [45]。5-HT的体内合成是以色氨
酸为原料，在色氨酸羟化酶 (TPH)作用下合成中间
产物 5-羟色氨酸 (5-HTP)，并进一步在 5-羟色氨酸
脱羧酶 (5-HTPDC)作用下合成 5-HT。在松果体中，
5-HT是合成褪黑素的代谢前体，因此对于维持松
果体的正常功能极其重要。5-HT在松果体内的合
成对光照环境非常敏感，在入夜后迅速达到高峰，
继而因合成褪黑素的大量消耗，浓度下降至比白天
更低的水平。如抑制褪黑素合成，则 5-HT可整夜
维持在较高浓度水平。5-HT在夜间的合成与分泌
增加受到肾上腺素能纤维的调节，通过 cAMP-PKA
途径介导 TPH蛋白磷酸化激活 [46-47]。
由于 5-HT不能透过血脑屏障，故而在中枢和
外周组织分别具有功能不同的独立系统。研究显示，
大鼠附睾中具有 5-HT合成、分泌及调控系统，提
示 5-HT可能直接影响精子的成熟过程 [48]。5-HT能
够影响性未成熟大鼠的促性腺激素分泌和精子发生
马用信：生物钟与男性生殖研究进展第11期 1465
过程，经对氯苯胺 (PCA)处理抑制 5-HT合成的大
鼠在性成熟后精子计数、存活率和活动能力方面均
有显著下降，并可观察到生精上皮缺损和生殖细胞
的大量死亡 [49]。
但也有报道表明，外周血液 5-HT水平过高与
男性不育密切相关 [50]。外周血中的 5-HT主要由
十二指肠嗜铬细胞分泌，并通过血小板的摄取 -储
存 -释放机制调节血浆中的 5-HT浓度 [51]。Ebert-
Zavos等 [52]报道了家鸡十二指肠组织存在外周生物
钟，而 5-HT合成相关基因 Tph1、Tph2等也呈现节
律性表达，同时在十二指肠组织和血浆中检测到
5-HT浓度发生周期性的改变。这一节律现象在持
续黑暗环境中消失，提示血浆 5-HT的浓度变化受
到十二指肠外周生物钟的调控。
临床研究显示，尿液中 5-HT代谢产物 5-羟吲
哚乙酸 (5-hydroxyindoleacetic acid, 5-HIAA)水平与
精液质量，包括精子浓度、活动能力和形态等参数
呈现负相关性 [53]。倒班工作对男性生殖的影响也可
能与 5-HT的作用相关。研究显示，倒班工作的男
性血小板内 5-HT和 5-HIAA水平均显著低于日间
工作者。进一步研究显示，编码血清素转运蛋白
(serotonin transporter, SERT)的 SLC6A4基因启动子
区位点多态性不仅与血小板内 5-HIAA水平相关，
也与人群对长期倒班工作的耐受能力具有相关
性 [54]。SERT属于 Na+/Cl-离子依赖的溶质转运蛋白
SLC6家族成员，对 5-HT具有高度亲和力，主要分
布于脑组织中的血清素能神经元 (serotoninergic
neuron)和血小板中。SERT能通过从神经突触间
隙 /血浆中摄取 5-HT进入神经元细胞 /血小板，调
节突触间隙或血浆中的 5-HT浓度 [51]。Safarinejad [55]
也报道了长期服用选择性 5-HT再摄取抑制剂
(SSRI)类抗抑郁药可显著减低精子计数和活动能
力，并损害其 DNA完整性。上述研究均提示 5-HT
的正常摄取与男性生殖健康存在密切联系。
5 生物钟基因与男性生殖
生物钟基因在哺乳动物睾丸中的表达已有较多
报道。值得注意的是，睾丸组织中的生物钟基因没
有表现出明显的节律性。在 Cry2敲除的小鼠中，
Cry1和 Per1在睾丸中的表达也未见改变。有趣的
是，生物钟基因在不同类型的睾丸细胞中的表达有
所不同。Miyamoto等 [56]报道了精原细胞中具有高
水平的 Cry1和低水平的 Cry2表达，而 Leydig细
胞和其他精细胞与之相反。而 Morse等 [57]报道
Per1主要定位于精细胞，Clock mRNA富集于精原
细胞和粗线期精母细胞，提示生物钟基因可能对不
同类型细胞的成长决定产生影响。此外，Clock突
变的小鼠中 Per1在睾丸仍有表达，提示生物钟基
因在睾丸中可能具有不同于其他外周组织的调控途
径 [56-57]。在叙利亚仓鼠中，睾丸内 Bmal1的表达无
明显节律，而 Per1在夜间表达最高。有趣的是，
长时间置于黑暗环境可致仓鼠性腺衰退，而此时睾
丸内 Bmal1表现出明显的节律性，而 Per1的表达
未见节律 [58]。这一结果提示睾丸内的生物节律可能
具有一种与其他外周组织不同的生成机制。
Alvarez 等 [59]报道 Bmal1 敲除的小鼠不能繁育
后代，且具有较小的睾丸体积和曲细精管直径，精
子水平也比正常小鼠低 70%。有趣的是，Bmal1敲
除的小鼠部分精子仍具有活力，能够通过体外方式
使卵子受精。与正常小鼠相比，Bmal1敲除的小鼠
LH和睾酮水平较正常水平分别降低 50%和 70%，
而 FSH水平增加约 3.5倍，类固醇合成酶和 Star基
因的表达也大为降低。
而Boden等 [60]报道显示Bmal1敲除的小鼠在1、
2、6、9月龄均未见睾丸重量的显著降低，但精囊
重量、血清睾酮水平以及精子数量都有显著下降。
与正常小鼠相比，Bmal1敲除的雄鼠令雌鼠受孕率
及后代存活率大大降低。
Dolatshad等 [61]报道了 Clock突变的雄性小鼠
虽然睾丸重量、精子计数及精子活力均显正常，但
注：TPH：色氨酸羟化酶；5-HTPDC：5-羟色氨酸脱羧酶；
NAT：N-乙酰基转移酶；HIOMT：羟基吲哚-氧-甲基转移酶
图1 光暗信号通过视网膜-松果体途径对
男性生殖的调控
生命科学：生物钟专刊 第27卷1466
每窝产仔数比正常小鼠降低 21%。国内也有报道通
过睾丸直接注射 Clock干扰质粒的方法得到类似的
结果 [62]，表明在不改变小鼠主生物钟的情况下，
Clock基因在睾丸中的表达下降可致精子体外受精
能力和顶体酶活性的显著降低。近来，Peruquetti
等 [63]报道了 CLOCK和 BMAL1定位于生殖细胞
的拟染色体 (chromatoid body)区域，Bmal1或 Clock
敲除的雄性小鼠其精细胞中拟染色体形态发生改
变，提示生物钟基因可能与生殖细胞中拟染色体结
构的形成及其生理功能存在关联。
有趣的是，一些报道显示哺乳动物的生物钟也
可能受到雄激素的反馈调节影响。雄性小鼠 SCN
区域的雄激素受体 (AR)表达显著高于雌鼠，在性
腺切除后，雄鼠 SCN的 AR表达降低。另外，性
腺切除的雄鼠表现出活动周期延长，活动规律性和
持续时间都显著下降，而外源雄激素可恢复上述行
为影响；与此相比，性腺切除的雌鼠上述行为模式
未见明显改变 [64]。进一步研究显示，这可能与 SCN
区域生物钟基因 Per1、Per2表达发生改变有关 [65]。
由此可见，越来越多的证据表明，生物钟系统
从多方面、多层次影响着生殖活动的正常进行，提
示生物钟失调与男性不育有着密切的联系。然而，
由于不同物种间生活习性和生命周期的差异，生物
钟对其生殖功能的作用机制也有所不同。当前研究
多集中于动物实验，而生物钟在人类男性生殖中的
具体作用及机制尚有待进一步研究。这对于阐明生
物钟对男性生殖健康的影响，对于了解男性生殖相关
疾病的发病机理和开发新的治疗方法将有重要贡献。
[参 考 文 献]
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