全 文 ：第27卷 第11期
2015年11月
Vol. 27, No. 11
Nov., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)11-1427-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015197
收稿日期：2015-07-15
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2012CB947600)；国家自然科学基金青年项目(81302463)
*通信作者：E-mail: tongjian@suda.edu.cn；Tel: 0512-65880069
时间毒理学研究进展
秦粉菊1,2，陈丽莉1，童　建1*
(1 苏州大学公共卫生学院，苏州 215123；2 苏州科技学院生物科学技术教研室，苏州 215009)
摘　要：作为时间生物学的一个主要分支，时间毒理学主要探讨外源性有害因素与内源性生物节律之间的
相互作用及其机制，主要的研究内容包括毒物的时间毒性、机体的时间感受性、毒物时间动力学、时间 -
剂量和时间 -效应关系，以及毒物对生物节律的各种影响。时间毒理学研究的成果，不仅可以阐明化学物
或药物时间毒性的发生机制和变化规律，而且可为化学物中毒的诊断、治疗和预防提供新的科学方法和实
践途径。
关键词：时间毒性；化学物；药物；生物节律
中图分类号：Q41；R99 文献标志码：A
Progress of the study on chronotoxicology
QIN Fen-Ju1,2, CHEN Li- Li1, TONG Jian1*
(1 School of Public Health, Soochow University, Suzhou 215123, China; 2 Department of Biological Science
and Technology, Suzhou University of Science and Technology, Suzhou 215009, China)
Abstract: As a major branch of chronobiology, chronotoxicology is to explore interactions between environmental
xenobiotics and biological rhythms of the organisms. Chronotoxicology mainly deals with chronotoxicity of
chemicals, chronotolerance of the organisms, toxicokinetics, time-dose and time-effect relationship, as well as toxic
effects of chemicals on biological rhythms. The study of toxicology is aimed to elucidate mechanisms underlying
chronotoxicity induced by chemicals or drugs in order to provide new ways in treatment and prevention of
intoxication.
Key words: chronotoxicity; chemicals; drug; biological rhythm
童建，苏州大学医学部教授、博士生导师，从事生物节律分子机制和辐射
生物效应方面的研究。研究从中枢核团、细胞信使和基因表达等不同水平上，
对生物钟的结构和功能进行了深入的解析。机体的生理功能、生化代谢、行为
改变等均表现昼夜节律现象，而节律的紊乱可导致多种疾病。研究成果揭示了
机体生化代谢、免疫调节和精神行为的节律现象，以及因昼夜节律紊乱而引发
疾病的机制，在时间生物学、时间病理学和时间治疗学等领域具有一定的应用
价值。上述研究成果已获省部级科技进步奖二等奖 1项、三等奖 4项。在国内
外专业期刊发表学术论文 200余篇，主编和参编专著 8部。
生命科学：生物钟专刊 第27卷1428
时间毒理学 (chronotoxicology) [1]是时间生物学
的一个主要分支，它是探讨外源性有害因素与内源
性生物节律相互作用及其机制的科学。时间毒理学
应用时间生物学的基本理论和方法，对毒理学中的
一些基本问题，从节律性和动态变化的角度，探讨各
种毒性损害的时间特征和作用机制。时间毒理学研
究内容主要包括两方面：一是阐明生物体的内在生
物节律对毒物作用或体内过程的影响；二是探讨毒物
对机体生物节律的损害作用，特别是毒物的时间毒
性以及毒作用的各种时间 -剂量和时间 -效应关系。
外源性物质对机体的时间效应主要引起 3方面
的变化：由致病因子，如微生物等引起的随时间而
发展的病理过程，属时间病理学研究的范畴。探讨
药物或治疗措施对疾病或损伤的依时效应，包括药
物对机体的作用 (时间药效和时间毒性 )和机体对
药物的作用 (时间药物动力学 )，是时间药理学的
任务。而各种环境因子对生物结构和功能的时间损
害作用，则是时间毒理学研究的内容，其目的是在
了解时间毒性变化规律的基础上，提供诊断、治疗
和预防中毒的新途径。
1　毒物时间毒性研究
1.1　化学物时间毒性
对毒物的时间性毒性研究起源于对药物的毒性
研究。时间药理学的研究结果表明，许多药物，包
括作用于中枢神经系统、心血管系统的药物，激素
类药物，细菌毒素以及抗癌药等，对机体的毒性作
用都具有昼夜节律性。一般认为 LD50 (LC50)是一
个相对稳定的毒性指标，但通过动物实验表明，许
多药物和毒物的 LD50 (LC50)也存在着昼夜规律
性 [2]。Ben-Cherif等 [3]研究了丙戊酸在一天中不同
时间毒性变化，发现在其他条件相同的情况下，一
个 LD50的剂量所引起的小鼠死亡率在 9 HALO
(hours after light onset, HALO光照后时间 )仅 40%，
而在 17 HALO却高达 93.33% 。在一天中不同时
间给小鼠注射 LD50剂量的氟苯尼考，结果在 16
HALO时死亡率为最高，是死亡率最低点 4 HALO
时的 2.5倍，余弦分析表明，其 LD50剂量引起的
死亡率具有明显的昼夜差异 [4]。到目前为止，已对
许多化学物的时间性毒性作了初步的研究。这些化
学物包括药物、有机溶剂、杀虫剂和除草剂、细菌
毒素以及一些致癌物等 [5-10]。
1.2　节律异常与肿瘤发生
倒班作业、时差反应和钟基因突变所引起的
昼夜节律异常与癌症的高发生率有明显的相关
性 [11-12]。夜间睡眠时相中光暴露导致的去同步化、
激素活性的增加和褪黑素分泌的抑制都是可能的影
响因素 [13-14]。肿瘤细胞一旦启动，其生长的昼夜节
律模式发生改变 [15]。实验发现，哺乳动物的 SCN
受到损坏后，昼夜节律模式出现去同步化，造成骨
肉瘤或乳腺癌生长的加速。
细胞的分裂增殖和 DNA修复需要与细胞周期
过程同步化。控制昼夜节律振荡转录反馈环的许多
基因，如 Per1-3、Cry1,2 (酪蛋白激酶维持稳定性 )，
Rev-erbα、Rev-erbβ、Rorα、Rorβ等蛋白，又如 CREB
和 CLOCK/BMAL1异二聚体等，都参与细胞分裂
或 DNA损伤的调控 [16-18]，如 Wee1、c-Myc基因和
细胞周期蛋白可调节细胞周期蛋白 B1-Cdc2激酶的
表达，并作为有丝分裂的调控因子 [19-20]。
除了正常细胞的细胞周期外，钟基因还参与
肿瘤细胞的增殖控制。在 12/12 h光 /暗周期条件
下，观察环己酮 202在不同给药时点 (ZT3、ZT11、
ZT19)对小鼠骨肉瘤生长的影响。已知环己酮 202
可下调酪蛋白激酶、ERK2和细胞周期蛋白依赖
性激酶的活性。结果表明，在清晨位相 (ZT3)时给药，
对肿瘤生长的抑制作用最大。该效应与钟基因
(Per2、Rev-erbα、BMAL1)和钟控基因 (c-Myc、Wee1、
CyclinB1和 Cdk1)mRNA的变化相一致 [21]。
关于钟基因和细胞周期基因之间的联系，大多
数研究表明，钟基因控制细胞生长的 Per1、2蛋白。
高水平的 Per1、2是有效的肿瘤抑制剂，它调节共
济失调性毛细血管扩张症突变 (ATM)和 Rad3相关
(ATR)蛋白激酶对 Chk1/ Chk2的磷酸化作用，使
细胞周期停滞在 G1-S/G2-M期以修复 DNA损伤。
CKI-ε对 Per2有磷酸化和稳定作用，Per1、2促进
各种肿瘤抑制蛋白，如 Cyclin D1、Cyclin A、Mdm-2
和 Gadd45α的表达。Per1、2的过度表达可抑制抗
凋亡基因 c-Myc、Bcl-X和 Bcl-2表达和促进凋亡基
因 p53和 Bax的表达，从而导致肿瘤细胞凋亡的易
感性 [22]。相反，Per1、2的缺乏或抑制会产生肿瘤
细胞的增殖、更强的细胞存活反应、对凋亡的抵抗
和肿瘤抑制蛋白包括细胞周期蛋白的降低 [18-23]。在
非小细胞肺癌、原发性乳腺癌和结直肠肿瘤患者
的标本中，均发现了低水平的 Per1、2 [24-25]。
除 Per1外，Cry、Clock和其他一些钟基因也
已报道与肿瘤生长的调控相关 [26-27, 18]。Per和 Cry
的编码基因突变会增加肿瘤发生的危险。编码
CKI-ε的 CSNK1E基因突变可以反向影响钟基因产
秦粉菊，等：时间毒理学研究进展第11期 1429
物和 P53肿瘤抑制蛋白的磷酸化，改变肿瘤生长的
昼夜节律模式。作为时间生物学激素，褪黑素通过
节律同步化作用，可以抑制肿瘤细胞的增殖和代谢
以及组织血管的形成，从而发挥抑癌功能 [28-30]。
1.3　生物钟与DNA修复
生物钟在昼夜节律进化过程中起着重要的作
用。为了修复白天紫外线对皮肤细胞的 DNA损伤，
需要对 DNA修复酶的昼夜节律进行精细控制。由
于 SCN钟基因与外周钟基因的时相并不完全一致，
因此，不同组织中Cyr/Per运转规律也可不同。例如，
在 12 h光 /暗周期条件下，小鼠脑组织中 DNA修
复酶的活性和 DNA切除修复率的峰值发生在 CT/
ZT10-14，而此时脑组织中 Clock、Bmal1、Per和
Cry的表达则处于谷值时相 [31-32]。
1.4　钟基因控制血管生成
Per2/Cry1同时还控制着血管内皮细胞生长因
子 (VEGF)促进子活性的昼夜振荡。当 VEGF产物
增加时给予抗血管生成药物，可以产生最好的治疗
效果。采用 26NL-17结肠荷瘤小鼠，评价一种脂质
体多肽抗血管生成药对 VEGF/肿瘤生长昼夜节律
的影响。在 12:12 h光 /暗周期下，肿瘤抑制的峰值
出现在 ZT14，而此时血浆中 VEGF的浓度最低。
在另一项实验中，移植到小鼠体内肿瘤细胞的
VEGF基因转录水平在 ZT10和 ZT14之间下降，与
此同时 Per1、2或 Cry2的表达上升，并与 BMAL1
和 CLOCK水平呈反相关系。结果提示 VEGF蛋白
水平的昼夜波动与钟基因 Per1、2的节律存在相关
联系 [33-34]。
2　时间毒性机制研究
2.1　直接作用于时间结构
目前对毒物时间节律机制的研究主要包括以下
几个方面。首先，毒物直接作用于时间结构 (temporal
organizations)。高等动物的时间结构由脑下垂体、
松果体、视交叉上核及肾上腺组成。起搏点从这些
结构发出振荡信号，控制体内各种节律的同步性。
毒物可直接作用于时间结构本身，也可作用于其调
控途径上的某些环节。如氨基甲酰胆碱可直接作用
于视交叉上核，改变神经功能的时相变化 [35]，而苯
丙胺则通过影响中枢神经递质代谢而呈现出较强的
夜间毒性 [36]。其次，化学物在体内吸收排泄和代谢
的昼夜节律，这些节律对毒物毒性大小的影响有时
十分明显。一般来说，吸收快的毒物，吸收速率易
受染毒时间的影响。排泄对时间性毒性的影响被认
为与尿液 pH的昼夜变化有关。白天尿液的碱性比
夜间要强，故碱性毒物在白天的血浆半减期比夜间
要长。昼夜节律也是催化生化反应的酶的特性。已
证明肝脏的解毒能力存在着时间性差异，对多氯联
苯、甲基胆蒽等致癌物的研究表明，由于肝中 P-450
酶系统的活性随时间而变化，使得这些毒物的毒性
受到染毒时间的影响 [37]。
2.2　机体的时间敏感性
生物机体对外界刺激的敏感度有周期性变
化。一个生物系统对一种有害物质在一天中的某一
时刻可完全不反应，而在其他时间则可高度敏感，
如受试者对组胺的反应以 23:00时最强烈，而在
07:00~11:00时反应最弱。对青霉素、家尘和其他一
些致敏原的试验也发现了相似的节律现象 [38]。在一
天中的某些特定时刻暴露于相同浓度的有害化学
物，有可能表现出比其他时间更大的耐受性。因此，
机体对毒物敏感性的时间差异，有时也以“时间耐
受性”(chronotolerance)来表示 [39]。
机体对毒物的时间敏感性，还取决于靶器官或
靶组织的感受性的昼夜节律。研究表明，许多毒物
并不直接作用于时间结构，其表现出的时间性毒性
是由于受体敏感性的时间差异。乙醇对小鼠毒性的
昼夜节律就是这个机制 [40]。心血管系统的 β1、β2
受体敏感性在时间上不一致，可解释某些毒物或药
物的不同作用节律 [41]。此外，脑中多巴胺受体也存
在昼夜节律的感受性波动 [42]。
2.3　环境同步因子
除了时间结构的内源性控制之外，还有一些外
界同步因子对毒性节律也有一定作用。对大多数动
物，光 -暗交替是决定性的同步因子，可影响许多
生理和生化代谢节律，从而影响毒物的解毒和代谢
过程。另外，动物的喂食时间、气候温度以及环境
磁场等也都可能是同步因子 [43-44]。对人类来说，作
息制度和社会因素更为重要 [45]，而光 -暗周期一般
只起次要的作用。已知轮班作业以及跨洲际飞行可
引起生理功能昼夜节律的紊乱，从而使患病和对毒
物的易感性都大为增加。
3　时间治疗学研究
时间毒理学常常与时间病理学和时间治疗学相
互联系。大多数情况下，疾病的发生或症状的出现
都会表现出昼夜性或季节性的节律模式，如对肿瘤
的时间毒理学研究通常从几个方面独立进行，包括
机制研究，即钟基因如何调控各种致癌基因和抑癌
生命科学：生物钟专刊 第27卷1430
基因的昼夜节律表达，怎样控制细胞增殖、DNA
损伤和血管形成，以及是否可增加肿瘤的危险因素
等。对化学药物的时间毒理学评价，可以了解药物
释放的时间规律和药物作用的最佳剂量，通过采用
时间治疗学方案来优化药物疗效和减少毒副反应 [46]。
3.1　时间动力学研究
在确定药物的治疗效果时，需要了解药物代谢、
靶器官和机体解毒系统的昼夜节律。应用时间毒
理学原则可以减少药物的毒副作用和获得理想的
疗效。通过研究，已经确定了一些化疗药物的最佳
给药时间，如在清晨 4:00输注 5-氟尿嘧啶和叶酸，
6:00输注阿霉素，在下午 16:00输注草酸铂，傍晚
16:00~20:00输注顺铂等 [47-48]。这些临床给药方案
可使患者得到较大的毒副作用耐受性和较高的治疗
反应率。
在应用化疗药物杀灭肿瘤细胞方面，时间治疗
学与时间毒理学是同义的，都是研究在昼夜节律模
式下药物的毒效应。这涉及到药物在人体内的新陈
代谢和排泄过程，即时间动力学。时间动力学研究
药物的时间依赖性改变和生物利用度的昼夜节律。
从药物的分布、吸收、代谢、组织蓄积到肝肾排泄
的昼夜波动。肝脏是药物代谢、生物转化和解毒的
主要器官，其代谢和解毒功能具有明显的昼夜节律
性。药物代谢包括Ⅰ相和Ⅱ相反应。Ⅰ相反应由
NAPDH-细胞色素 P450还原酶 /细胞色素 P450系
统介导，Ⅱ相反应由尿苷 -5-二磷酸 -葡萄糖醛酸
转移酶等催化结合反应。已知人类的细胞色素
P450s超过 2 500个，包括 18个家族和 43个子家族，
控制着多种激素、药物和化学物的代谢。其中
CYP(1~3)家族发挥着关键性作用，如 CYP2D6参
与处理众多药物，包括抗心律不齐药、抗抑郁药、
抗精神病药、β-阻断剂和镇痛药等的代谢，而
CYP2E和 CYP1A2则参与酒精和咖啡因的代谢 [49-51]。
另一方面，一些药物 /化学物通过作用于肝
CYP系统而改变自身的解毒速率：如葡萄柚汁可抑
制 CYP3A4、CYP2D6和 CYP2C9，CYP增强剂可
活化 CYP2C8和 CYP3A4，而某些疾病，如先天性
青光眼患者中可发生 CYP1B1基因的变异 [52]。
3.2　解毒酶的钟基因调控
肝脏解毒酶的昼夜节律受到钟基因的控制。钟
孤核受体 ROR-α和 ROR-γ在小鼠肝组织中高度表
达，其功能是控制编码Ⅰ /Ⅱ相代谢酶的基因转录，
浓度峰值出现在 16~24 HALO。在 ROR-α和 ROR-γ
双敲除小鼠 (DKO)中，大多数细胞色素 P450酶
(Cyp2b9、Cyp2b13、Cyp4a、Cyp2b、Cyp39a1、
C y p 4 a 1 0、C y p 3 a 2 5、C y p 3 a 4 1、C y p 2 c 3 8、
Cyp3a25、Cyp3a41、Cyp2c38 Cyp2a4、Cyp3a16、
Cyp4a1、Cyp3a11、Cyp2c37、Cyp2e1)、磺基转移
酶 (Sult1d1、Sult1a1、Sult1c1、Sult5a1、Sult3a1)
和谷胱甘肽 S-转移酶 (Mgst3、Gstm4、Gsta1)的基
因受到抑制 [53]。
钟基因还控制其他一些与视黄酸相关的核受
体，如过氧化物增殖因子活化受体 α (PPARα)。
PPARα在肝组织高度表达并调节Ⅰ /Ⅱ相蛋白，如
Cyp4a-UGT的节律输出。PPARs和视黄酸 X受体
(RXR)先发生异质二聚体化反应，然后与 DNA序
列 (过氧化物酶增殖因子激素反应元件 )结合，开
启或关闭基因转录。然而，与 ROR/Rev-erb类似，
PPARα/RXRα也可调节 CLOCK/BMAL1介导的 Per
和 Cyr转录，因此，PPARα激动剂可以引导肝脏和
其他组织的昼夜节律。这些发现提示，代谢酶解毒
作用昼夜节律的表达受到配体 -依赖转录因子核受
体的调节，从而导致药物代谢和化学物毒性昼夜变
化的现象 [54-56]。
3.3　药物依时毒性
许多研究表明，给药时间对于药物的毒性或致
死效应有巨大的影响。对小鼠给予同样剂量的抗恶
心药枢复宁，当在 19 HALO给药时，死亡率为
50%，而在 1 HALO给药时，没有小鼠死亡。给予
小鼠另一种药物氟苯尼考，与 4 HALO给药相比，
16 HALO给药后的毒性增加到 2.5倍。与此相反，
如果在 17 HALO时给予西替利嗪 (一种组胺 H1受
体拮抗剂 )，动物的生存率与 5 HALO给药相比大
大升高 [57-58]。
4　结语
时间毒理学研究的意义主要有三个方面。第一，
规范毒物毒性的测定和评价。如前所述，一种毒物
的 LD50值在一天中的不同时间可相差数倍之多，
而机体对各种毒物又没有共同的高敏或低敏时间。
因此，在毒性实验中，应当规定染毒的时间标准，
在一个实验周期里，每天应在同一时间染毒，并注
意处理的时间顺序对结果的影响。第二，通过时间
毒理学的研究，进一步阐明毒作用机制，为毒物的
安全评价提供可靠依据。药物或毒物的毒性效应高
度依赖于暴露的时间和体内动力学过程，这些过程
影响化学物的组织分布和吸收、代谢解毒和受体的
敏感性。可将人类对某些毒物的时间敏感性差异，
秦粉菊，等：时间毒理学研究进展第11期 1431
以及中毒发生时间和季节性倾向的资料，应用于中
毒或危害的诊断、调查和防治。例如，对于一种毒
物慢性中毒的调查，就可根据其毒性节律，决定一
天或一年中最适采样分析的时间，从而获得较为真
实的反映指标。第三，根据人体生理节律和毒物的
时间毒性，合理安排作息制度和暴露毒物的时间间
隔，在预防医学上具有重大意义。此外，时间毒理
学对于研究生命的时间过程和时空控制模式也有积
极的促进作用。
[参　考　文　献]
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