全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 5期
2006年 10月
Vol. 18, No. 5
Oct., 2006
炎症Caspase与相关疾病
马学琴1，张亚辉2，周忠良1,李　佳2*
（1华东师范大学生命科学学院，上海 200062；2中国科学院上海生命科学研究院药物研究所
国家新药筛选中心，上海 201203）
摘　要：C a s p a s e 家族是一类与细胞凋亡和炎症反应重要相关的蛋白酶，其中与炎症相关的主要有
Caspase-1、-4、-5、-11、-12，总称为炎症 Caspase，主要与促炎症细胞因子 IL-1的产生有关。IL-1
处于免疫反应的上游，能刺激多种炎症细胞因子和多种效应分子的产生，引起神经细胞凋亡和毒性、
关节疼痛和损伤、肝细胞凋亡、急性胰腺炎等与炎症相关疾病。因此，抑制炎症 C a s p a s e 对治疗炎
症相关疾病有重要意义。
关键词：炎症 Caspase；IL-1β；IL-18；炎症相关疾病；Caspase-1抑制剂
中图分类号：Q556.9; R741　　文献标识码：A
Inflammatory Caspase and diseases
MA Xue-Qin1, ZHANG Ya-Hui2, ZHOU Zhong-Liang1, LI Jia2*
(1 School of Life Sciences, East China Normal University, Shanghai 200062, China;
2 National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Medical Material, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)
Abstract: Caspase is a family related to apoptosis and inflammatory response. In this family, Caspase-1, -4, -5,
-11, -12 are nominated inflammatory caspases which are mainly related to inflammatory response. Inflammatory
Caspases are responsible for the processing of pro-inflammatory cytokine IL-1. IL-1, as a upstream of immune
response, can stimulate many inflammatory cytokines and effects, and then induce inflammatory diseases, such
as neuron apoptosis and cytotoxicity, joint destruction and pain, apoptosis of liver cell, acute pancreatitis, etc.
Therefore, it is very important for the treatment of inflammatory diseases to inhibit the inflammatory Caspases
activities.
Key words: inflammatory Caspase; IL-1β; IL-18; inflammatory diseases; Caspase-1 inhibitors
收稿日期：2006-01-06；修回日期：2006-02-22
基金项目：中国科学院知识创新工程战略行动计划重大项目(Grant KSCX1-SW-11-2)
作者简介：马学琴( 1 9 8 0 —)，女，硕士研究生；张亚辉( 1 9 7 6 —)，女，硕士，助理研究员；周忠良( 1 9 5 7 —)，
男，博士，副教授；李　佳 ( 1 9 7 1 — )，男，博士，研究员，博士生导师，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2006)05-0452-05
Caspase家族是一类与细胞凋亡和炎症反应重要
相关的蛋白酶，该家族 14个成员之间同源性很高，
结构相似。根据结构和功能的不同，可把 Caspase
家族分为三类：凋亡启动组(apoptotic initiators)、
凋亡执行组(apoptotic executioners)和炎症反应组
(inflammatory mediators)。凋亡启动组由 Caspase-
2、- 8、- 9、- 1 0 组成，位于凋亡过程上游；凋
亡执行组由 Caspase-3、-6、-7组成，这类蛋白酶
直接切割细胞内有重要作用的底物蛋白，引起细胞
凋亡发生；炎症反应组由人源 Caspase-1、-4、-5
及鼠源 Caspase-11、-12组成，称为炎症 Caspase。
目前只有在脊椎动物体内发现炎症 Caspase，
453第 5期 马学琴，等：炎症 Caspase与相关疾病
其在体内最主要的底物是无活性的白介素 - 1 β
(interlukin-1β，IL-1β)和白介素 -18 (interlukin-18，
IL-18)前体，使其成为成熟有活性的细胞因子。在
Caspase家族中只有炎症Caspase才可以切割这两种
细胞因子前体，其中的 Caspase-1是哺乳动物体内
剪切促炎症细胞因子 IL-1β和 IL-18的特异有效的蛋
白酶[1]。IL-1β和 IL-18都属于 IL-1家族，具有相
似的结构，剪切后的成熟形式释放到胞外后具有广
泛的生物活性，如在机体对感染、损伤、免疫原
的系统或局部的应答中起重要作用，也是慢性或急
性炎症反应的主要介导因子。因此，将切割 IL-1β
和 IL-18的 Caspase称为炎症 Caspase。过量的 IL-1
打破正常机体的促炎症细胞因子和抑炎症细胞因子
之间的平衡，介导病原微生物入侵、炎症发生、机
体发热、组织损伤的发生。很多研究也证明 IL-1能
诱导和激活很多分子，如磷酸酯酶 A2、花生四烯
酸环氧合酶(COX)、一氧化氮(NO)、β-淀粉样前
体蛋白(βAPP)、促肾上腺皮质激素等[2]，因此，IL-1
含量增加会引起关节组织破坏、神经系统炎症、胰
腺炎等疾病。IL-18则能刺激脾细胞产生 IFN-γ，诱
导其他促炎症细胞因子的产生、上调黏附分子、激
活自然杀伤细胞的活性。因此，在机体炎症反应过
度的情况下，抑制炎症 Caspase蛋白酶已成为治疗
炎症相关疾病的新方向。以下主要介绍炎症
Caspase家族各组成成员的特点、功能以及与其相
关的各种疾病。
1 　炎症 Caspase家族
Caspase-1是炎症Caspase家族中研究最为透彻
的蛋白酶，存在于哺乳动物体内，主要由单核细胞
合成，可以将 31kDa的 IL-1β前体在位点 Tyr-Val-
His-Asp116/Ala117处剪切，形成 17kDa的成熟的
IL-1β，还能在人源 IL-18前体Asp36处剪切，使其
成为成熟的细胞因子。在 Caspase-1缺陷型小鼠
中，不能检测到成熟有活性的 IL-1β和 IL-18的产
生，而且这种小鼠对内毒素耐受[3]。经脂多糖(LPS)
诱导的 Caspase-1缺陷型小鼠同样不能产生 IL-6、
TNFα和 IFN-γ。这可能是由于 IL-1的信号转导途
经最终引起NF-κB的激活，NF-κB启动多种与炎症
相关的黏附分子和下游细胞因子的转录[ 4]。尽管
Caspase-1主要与炎症的发生有关，但也有实验证
明其与细胞凋亡有关：过表达 Caspase-1的 COS细
胞有明显的膜内陷、核固缩、DNA片断化等凋亡
现象，而共表达 Caspase-1和 CrmA (牛痘病毒产生
的抑制 Caspase-1的蛋白)则能阻止 COS细胞的凋
亡；Caspase-1还能剪切多聚“ADP”-核糖聚合
酶(poly“ADP-ribose” polymerase, PARP)，这是
一种稳定和修复DNA的酶[5]。这些证据表明了其在
促进细胞凋亡中的作用。除此以外，Caspase-1还
与骨骼肌的分化以及细胞的迁移有关[6]。
Caspase-4和Caspase-5是Caspase家族中同源性
最高的两个蛋白酶(达 75%)，与Caspase-1的同源性
也都高达 50%，这三者都能剪切 IL-1β前体，但切
割能力并不一致：Caspase-1能特异高效的切割；
caspase-4相对较弱；而 Caspase-5识别剪切位点能
力最差[7]。然而，在其他蛋白的参与下 Caspase-5
能够与 Caspase-1形成称为炎症体的复合体，在此
平台上两者都被激活，并且共表达 Caspase-1与
Caspase-5后切割 IL-1β前体的能力增强[8]。Caspase-4
和 Caspase-5除了与细胞因子的产生有关外，还与
细胞凋亡有关，如在COS细胞中过量表达Caspase-4
和 Caspase-5，都能引起细胞的凋亡，在 Fas诱导
的Hela细胞凋亡中，Caspase-4被激活，而过表达
突变的 Caspase-4或者注射抗 Caspase-4的抗体能延
迟 Fas诱导的凋亡过程。这说明 Caspase-4可能在
Fas引起的细胞凋亡通路中起着一定的作用[9]。
鼠源的Caspase-11是除Caspase-1之外另一个研
究比较清楚的炎症 Caspase蛋白酶。与Caspase-1一
样，敲除 Caspase-11基因的小鼠不能产生成熟的
IL-1β和 IL-18细胞因子，同时，Caspase-1也不能
被激活，表明 Caspase-11可能处于 Caspase-1的上
游[10]。Kang等[11]报道，在小鼠的脓血症动物模型
中，Caspase-11既能剪切 Caspase-1，也能剪切
Caspase-3，说明Caspase-11在凋亡和炎症的发生上
起着双重作用。人源 C a s p a s e - 5 可能是与鼠源
Caspase-11的相对应的同源物：与其他 Caspase家
族蛋白相比两者氨基酸序列同源性高达 54%，而且
两者在很多正常的组织中表达量都很低，LPS能上
调两者基因和蛋白的表达水平，这表明 Caspase-5
与 Caspase-11都是在转录或者翻译过程中在刺激物
的作用下被调节的[7]。
Caspase-12的研究主要集中于鼠源 Caspase-12
与内质网应激的关系，普遍认为其在内质网应激引
起的细胞凋亡中起着重要作用。有文献报道在小鼠
体内Caspase-12诱导了内质网应激引起的Aβ含量升
高，因而可能参与了阿尔茨海默症(Alzheimer ’ s
Disease)的病理进程。大部分人种体内的Caspase-12
454 生命科学 第 18卷
并不具备任何活性，只有在非洲后裔体内发现有活
性的全长 Caspase-12。全长 Caspase-12能减弱内毒
素 LPS诱导的细胞因子，如 IL-1β和 INFβ的产生，
负调节 IL-1和NF-κB的信号通路。因此，Caspase-12
可能是炎症和先天性免疫反应的负调节因子[12]，但
具体的证据还需要进一步确证。
2　炎症Caspase与相关疾病
2.1　神经系统疾病
在多种神经系统疾病患者的脑组织和脑脊液
中，都发现 IL-1表达水平增加，这些疾病包括中
风、脑损伤、帕金森氏症、老年痴呆、亨廷顿症、
中枢系统感染等 [ 2 ]。由于炎症 C a s p a s e 尤其是
Caspase-1能剪切产生IL-1家族中两个重要的促炎症
细胞因子 IL-1β和 IL-18形成成熟细胞因子，因此，
Caspase-1已成为治疗神经系统性疾病的重要靶点，
以下以肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿症、缺氧
缺血性神经损伤为例说明。
2.1.1　肌萎缩性脊髓侧索硬化症　肌萎缩性脊髓侧
索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种
运动神经系统的退化性疾病。在这种疾病中, 由于
各种原因导致中枢神经系统包括脑、脑干、脊髓中
运动神经元丢失、发生肌肉萎缩，最终因呼吸衰竭
而死亡。小鼠超氧化物歧化酶( S O D 1 )基因突变
(SOD1G93A)的ALS动物模型中，脊髓液中的 IL-1β
水平比正常小鼠高 2.4倍，表明 Caspase-1被激活，
用 Caspase抑制剂 z-VAD-fmk能抑制脊髓液中 37%
的 Caspase-1酶活。同样，ALS患者的脊髓液中
Caspase-1活性比正常人高 81.5%[13]。除了增加 IL-1β
水平，Caspase-1还能增加与凋亡相关的Bid蛋白的
表达，抑制 Caspase-1能抑制 Bid的切割，细胞色
素 C的释放，Caspase-3、-9的激活[14]。在突变 SOD
(G93R)的转基因小鼠中，抑制 Caspase-1活性能显
著减慢ALS的病理过程[15]，因而开发 Caspase-1抑
制剂对人类治疗 ALS有帮助。
2.1.2 　亨廷顿舞蹈症　亨廷顿舞蹈症(Huntington’s
disease, HD)是一种常染色体显性遗传病，特征为舞
蹈病和精神衰退，最终导致痴呆。H D 动物模型
中，发病 7周就可检测出 Caspase-1被激活[16]，突
变 Caspase-1或外源加入Caspase-1 抑制剂均能改善
Huntington动物的症状。Ona等[17]用转基因鼠 R6/2
(具有舞蹈症状及纹状体内特异神经元的丢失) 和
Caspase-1突变鼠 NSE M17Z (Caspase-1蛋白的
cystein突变为 glycine)杂交，发现子一代同时表达
Huntington基因以及突变Caspase-1的小鼠R6/2-NSE
M17 Z发育基本正常，舞蹈症状被显著推迟或抑
制。当给R6/2模型小鼠脑室内4周连续注射Caspase
抑制剂 z-VAD-fmk时，发现此患病小鼠运动功能大
大改善，且寿命延长。Qna 等[17]研究证明，R6/2
小鼠和Huntington患者的IL-1β分别比正常对照组高
268%和 213%，而R6/2-NSE M17Z子代小鼠的 IL-1β
被明显抑制, 因此，将 Caspase-1基因突变和加入
Caspase-1 抑制剂均能改善HD症状与抑制了 IL-1β
有关。
2.1.3　缺氧缺血性(Hypoxic/ischemic, H/I)神经损伤
　越来越多的证据表明，神经炎症是继缺氧缺血之
后的对脑部组织的又一大损伤，能引起脑血管内皮
细胞、胶质细胞、巨噬细胞的激活，并被招募到
损伤部位产生细胞因子，加剧了炎症反应，其中促
炎症细胞因子 IL-1是脑损伤和缺血之后神经炎症反
应的主要介导因子，注射 IL-1能明显加剧缺血性脑
损伤，而抑制 IL- 1 的活性，如注射 IL-1 Ra，或
Caspase-1的抑制剂能显著减轻缺血性脑损伤[18]。
Hayashi 等[19]研究鼠缺血损伤后 7天海马 CA1 区神
经元细胞的生存率，同时应用特异性 Caspase-1 抑
制剂或Caspase-3 抑制剂治疗， 结果表明，Caspase-1
活性和 IL-1β水平都明显减少，而且 Caspase-1 抑
制剂比Caspase-3抑制剂更能显著减少CA1区神经元
细胞死亡数。这些证据都表明，通过抑制 Caspase-1
来降低IL-1β水平是治疗脑缺血性损伤的一种有效手
段。
2.2　风湿性关节炎与骨关节炎
无论是风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)
或是骨关节炎(osteoarthritis, OA)，最明显的特征是
关节软骨的损伤。在RA和OA中促炎症因子 IL-1β
和 IL-18是引起关节损伤和疼痛的重要原因。关节
软骨细胞、滑膜细胞、炎性细胞和骨细胞被刺激产
生并释放 IL-1β和 IL-18。这些细胞因子都是在胞内
被Caspase-1剪切形成成熟的细胞因子后再释放到胞
外的。IL-1β与其受体结合后启动病理性的级联反
应，包括基质中的金属蛋白酶(MMPs)的表达和激
活。这些酶降解关节基质中的胶原和蛋白多糖，最
终导致了严重的关节损伤[20]。IL-1β不仅促使基质
的降解，而且抑制了基质中Ⅱ型胶原和蛋白多糖的
合成，而这是引起疼痛的关键原因。IL-1β还能引
起介导炎症发生的COX-2和引起疼痛的 PGE2的表
达水平升高，Samad 等[21]研究表明，用 Caspase-1
455第 5期 马学琴，等：炎症 Caspase与相关疾病
特异性四肽抑制剂YVAD能抑制大鼠胸腔注射IL-1β
而引起的 COX-2和 PGE2的表达。目前正在Ⅱ期临
床的化合物 Pralnacasan，是一种 Caspase-1、-4的
特异性非肽类抑制剂，在两种鼠关节损伤的动物模
型中，能明显减轻关节损伤[22],而且在关节炎的Ⅰ期
和Ⅱ a期临床中也没有显示出明显的副作用，说明
Casase-1的抑制剂作为一种治疗关节炎和骨关节炎的
药物具有一定的作用。
2.3　肝炎
近年来研究表明，肝细胞的异常凋亡(增强或
减弱) 同许多疾病的形成密切相关，包括肿瘤、自
身免疫性疾病和病毒感染等。在各种急慢性肝损伤
中也可观察到异常的细胞凋亡现象，如嗜酸性小体
即是肝细胞凋亡小体。目前已证明移植排斥、病毒
感染、毒性物质、酒精等均可诱发过量肝细胞凋
亡，各种肝脏疾病患者体内的细胞因子包括 IL-1、
TNFα、IFN-γβ 都有增加[23]，因此，针对肝细胞
异常凋亡以及过量促炎症细胞因子的产生的治疗措
施可为各种肝病治疗提供新对策。在 Fas介导的原
代鼠肝细胞凋亡模型中，50 µM Caspase-1特异抑
制剂YVAD-cmk能抑制50%肝细胞凋亡，而300 µM
YVAD-cmk能完全抑制肝细胞凋亡[24]。在伴刀豆球
蛋白诱导的暴发性肝炎的小鼠模型中，用 Caspase
家族的泛抑制剂Xyz 033能显著降低包括Caspase-1
在内的 Caspase的活性以及细胞因子 IL-1β的水平，
TUNNEL法显示，该抑制剂能明显降低肝细胞的凋
亡[25]。可见抑制 Caspase-1活性对治疗肝炎类疾病
具有开发潜力。
2.4　急性胰腺炎
急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一种潜在
的致死性疾病，临床上大多为自限性轻型胰腺炎，
但仍有10%~20%患者发展为重症急性胰腺炎(severe
acute pancreatitis，SAP)，并发全身炎症反应综合
征和多器官衰竭，死亡率为 10%以上。研究显示,
IL-1β和TNF-α在AP时局部器官破坏和远处器官衰
竭(如肺、肾和循环功能不全等)过程中发挥重要的
作用[26]。Norman等[27]研究发现，AP时胰腺内 IL-1β
的mRNA增加 120倍，这种增加并不受 Caspase-1
抑制剂或 C a s p a s e - 1 基因敲除的影响，而抑制
Caspase-1活性或敲除 Caspase-1基因后动物血清中
成熟 IL-1β和 TNF-α水平降低，存活率显著增加。
另外，Rau等[28]研究发现，IL-18与AP也有显著关
联，68例 AP患者局部或全身性 IL-18水平显著升
高，血清 IL-18水平与胰腺坏死和远处器官衰竭密
切相关。因而，研制 Caspase-1抑制剂抑制这两种
细胞因子的水平将为急性胰腺炎的治疗提供新手段。
2.5　其他
除了以上列举的多种疾病外，还有，如多发
性硬化症(multiple sclerosis，MS)[28]、克罗恩病
(Crohn’s disease，CD)[30]、寒冷型自身炎症综合征
(familial cold autoinflammatory syndrome ，FCAS)、
新生儿期起病的多系统疾病(neonatal-onset multisys-
tem inflammatory disease , NOMID)[31]都与炎症
Caspase及其切割形成的促炎症细胞因子密切相关。
可见，研究炎症 Caspase对多种炎症相关疾病的解
决都有重要意义。
3　展望
由于促炎症细胞因子IL-1β和IL-18在各种炎症
反应中的重要作用，抑制炎症 Caspase的活性，尤
其是Caspase-1已经成为治疗炎症性相关疾病的重要
靶点。目前炎症 Caspase的抑制剂的发展还都在临
床和临床前水平，炎症 Caspase抑制剂应用于炎症
反应过度的情况下对疾病的控制，然而炎症
Caspase亦具有其他的生理功能，如抑制 Caspase-1
的活性，是否会影响骨骼肌的分化和细胞的迁移过
程还未被证明。有文献报道 Caspase-1-/- 小鼠对 Fas
抗体诱导的凋亡以及内毒素耐受，然而其表型正
常，在生长和发育方面都没有明显的缺陷[32~33]，但
人体的相关实验还需被进一步证实。未来的药物发
展中，优化药物设计、给药时间、用药剂量等药
理学问题，开发特异的、毒副作用小的抑制剂都是
将要解决的重要问题。
近年来，由于非肽类小分子抑制剂具有免疫反
应小，分子量低，易于穿透血脑屏障，并具有较
好的药代动力学的性质，因而受到广泛的关注和开
发。如Vertex医药公司开发的小分子非肽类抑制剂
VX-740 (Pralnacasan)在风湿性关节炎和骨关节炎的
Ⅱ期临床和VX-765在寒冷型自身炎征综合征的细胞
水平上，以及在牛皮癣疾病的Ⅰ期临床上都显示出
一定的效果[34~35]。总之，研究炎症 Caspase家族的
作用方式、分子机理及小分子抑制剂对于炎症相关
疾病的治疗具有重要的现实意义。
[参　考　文　献]
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