全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 3期
2006年 6月
Vol. 18, No. 3
Jun., 2006
端粒结合蛋白 TRF2的研究进展
张永炜1,2，缪泽鸿1，丁　健1*
（1中国科学院上海生命科学研究院药物研究所新药研究国家重点实验室，上海 201203；
2中国科学院研究生院，北京 100049）
摘　要：端粒DNA结合蛋白 TRF2 (TTAGGG repeat binding factor-2)以二聚体形式通过Myb结构域与端
粒重复序列 TTAGGG结合，并与 TRF1、TIN2、Rap1、TINT1及 POT1蛋白组成 Shelterin蛋白复合
物，协同在端粒动态平衡维持过程中起关键作用，进而影响整个基因组的稳定性。此外，TRF2 在细
胞 DNA 损伤应答过程中可能发挥重要作用。本文将对 TRF2 结构和功能研究的最新进展进行综述。
关键词：端粒结合蛋白 TR F2；端粒；D N A 损伤响应系统
中图分类号：Q 51 3　　文献标识码：A
Telomere binding protein TRF2
ZHANG Yong-Wei1,2, MIAO Ze-Hong1, DING Jian1*
(1 State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China; 2 Graduate School of CAS, Beijing 100049, China)
Abstract: TRF2 (TTAGGG repeat binding factor-2) is a telomere-related protein. Dimerized TRF2 proteins bind
to the telomere repeat squence TTAGGG via their Myb motif. TRF2, TRF1, Rap1, TIN2, TINT1 as well as POT1
assemble a protein complex called shelterin and cooperate to play key roles in maintaining the homeostasis of
telomeres. TRF2 not only functions on modeling telomere morphology, controlling telomere length and protect-
ing 3 G-rich overhang, but also regulates the stability of genome. Beyond telomere, TRF2 could be involved in
DNA damage response system when telomeric or non-telomeric DNA damage occurrs in cells.
Key words: TRF2; telomere; DNA damage response system
收稿日期：2005-11-25；修回日期：2006-01-09
基金项目：国家自然科学基金(30271513和 30500618)
作者简介：张永炜( 1 9 7 6 —)，女，博士研究生，助理研究员；缪泽鸿( 1 9 6 6 —)，男，博士，副研究员；丁　健
( 1 9 5 3 —)，男，博士，研究员，博士生导师，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2006)03-0239-05
端粒(telomere)是细胞染色体末端的一种特化的
DNA- 蛋白复合体。哺乳动物的端粒由重复序列
TTAGGG和一系列蛋白组成，TTAGGG片段沿染
色体的 5→ 3方向重复，双链部分形成 T-环，3
末端单链区反转探入端粒的双链区再形成D-环。这
一高度有序的DNA-蛋白结构不仅使染色体末端得
到保护，并且确保了基因组的稳定。
端粒结合蛋白包括端粒酶、保卫蛋白复合体
( s h e l t e r i n )及非保卫蛋白。保卫蛋白复合体由
TRF1、TRF2、POT1、TIN2、TINT1和 Rap1六
个蛋白组成[1]，主要分布在染色体末端，而不累积
在细胞的其他位置，目前已知的功能都局限在端粒
上。非保卫蛋白，如 D N A 修复蛋白 R A D 5 0、
NBS1、MRE11、Ku86、DNAPKcs等，分布和功
能都不局限在端粒上。这三类端粒结合蛋白协同参
与端粒动态平衡维持。
240 生命科学 第18卷
Shelerin复合体中，TRF1(TTAGGG repeat bind-
ing factor-1)主要负责调节端粒的长度，是端粒酶的
顺式作用负调节因子，控制端粒的延伸。TRF2蛋
白则主要负责保护染色体的末端，招募 RAP1蛋白
和Mre11修复蛋白复合物到端粒处，TRF2丢失将
会导致染色体末端失去保护，造成端粒 3末端丢失
和染色体末端－末端融合。研究者认为端粒失去
TRF2的保护会被当作DNA损伤位点而引发细胞内
的DNA损伤响应系统。最新报道称TRF2应激出现
在非端粒DNA损伤处，参与DNA损伤响应系统。
因此，基于 TRF2蛋白在保护端粒和基因组稳定性
方面的重要作用，本文将系统综述 TRF2的研究进
展。
1　TRF2的结构
TRF2在 1997年作为 TRF1的类似物被发现并
克隆，由 500个氨基酸组成，约 67kDa。TRF2蛋
白主要包括四个结构域(图 1) ：碱性区(Basic)、二
聚化区(Dimerization)、核定向序列(NLS)和DNA结
合区(Myb)[2~3]。碱性结构域是 TRF2蛋白的基本组
成部分，与 TRF2的DNA损伤应答功能相关[4]。二
聚化结构域又称为 TR F 同源( TR F homol ogy，
TRFH)结构域[5]，为 α螺旋结构，位于蛋白的氨基
末端，蛋白之间通过该结构域结合形成同源二聚
体。TRF2蛋白的羧基末端含有Myb相关的结构域，
主要负责识别并结合到端粒DNA重复序列TTAGGG
上[6]。与 TRF 1 相比，TRF 2 在序列上更为保守，
目前已在人、小鼠、酵母、锥虫、果蝇、麂和
拟南芥等生物中发现 TRF2的同源蛋白。
Shelterin复合体中 TRF1、TRF2和 POT1直接
识别并结合在TTAGGG序列上，它们之间通过另外
三个蛋白：TIN2、TINT1和 RAP1相互联系，从
而形成一个复合体(图 2)。TRF2和 TRF1具有相似
的结构，都含有二聚化结构域，但不能直接结合，
而是通过 TIN2蛋白相互作用。以往的研究发现，
TIN2是与 TRF1结合的蛋白，介导 TRF1的功能；
但是后有研究报道 TIN2可以和 TRF2在无细胞体
系、酵母、哺乳动物细胞中结合，并且相互作用[7~8]。
TRF2 还与 RAP1 直接结合形成 TRF2 复合物[9]。
Shelterin蛋白复合物共同参与端粒动态平衡的维持，
同时其他蛋白对 TRF2有一定的调控作用。先前的
报道“敲除”鼠的 TRF1，可以降低 TRF2水平；
最新用 RNA干扰的方法抑制 TRF1表达，TRF2也
随着丢失[8]。细胞用靶向TIN2的短干扰RNA (small
interfering RNA, siRNA )处理，导致 TRF2-RAP1复
合物的减少[10] ；TIN2突变后，引发了DNA损伤响
应，使得 TRF2无法和端粒结合[7~8,10]。表达 Basic
和Myb缺失的突变TRF2蛋白可以阻止POT1结合端
粒，而过表达 POT1蛋白保护细胞免受因 TRF2突
变而导致的染色体不稳定，说明 POT1在某种程度
上可以协同 TRF2的作用[11]。
2　TRF2的定位
TRF2蛋白最初被发现是定位在端粒上[2~3]。免
疫荧光方法检测人宫颈癌HeLa细胞、人成纤维细胞
和鼠成纤维 3T3细胞有丝分裂中期的 TRF2蛋白信
号，与用端粒肽核酸(peptide nucleic acids, PNA)探
针杂交得到的端粒信号重合[12]。后续研究发现在细
胞周期的不同时相，TRF2蛋白的水平有所不同。
角质细胞 HaCaT中，有丝分裂发生初期，额外有
TRF2聚集在染色体上，用免疫荧光和免疫印记的
技术同时发现 S/G2期细胞的 TRF2蛋白水平上调，
伴随着mRNA水平的变化，提示 TRF2在有丝分裂
过程中发挥作用[13]。我们在研究中发现，处于间期
的非小细胞肺癌A549细胞，TRF2结合在染色体的
末端，免疫荧光可以检测到较高的荧光信号；而有
丝分裂中期的细胞，TRF2蛋白从染色体上脱离下
来，分散在染色体周围，荧光信号大幅度减弱；
图1　TRF2结构域示意图
TRF2蛋白主要包括四个结构域：碱性区(Basic，1~45氨基
酸)、二聚化区(Dimerization，46~245氨基酸)、核定向序
列(NLS，330~337氨基酸)和DNA结合区(Myb，447~500
氨基酸)
图2　TRF2及其他Shelterin蛋白示意图(改编自[1])
TRF2、TRF1、TIN2、TINT1、POT1和 Rap1 蛋白组成
保卫蛋白复合体(Shelterin)，结合于端粒DNA，共同参与
维持端粒的动态平衡。
241第3期 张永炜，等：端粒结合蛋白 T RF2 的研究进展
当细胞进入有丝分裂后期，TRF2蛋白荧光信号增
强，分裂的末期，TR F 2 蛋白逐渐恢复到间期水
平，并且重新结合到染色体上(张永炜等，未发表
数据)。Zhang等[12]在人乳腺癌MCF-7细胞的研究中
有类似的现象发生，同时发现在 G0和 S期，一部
分 TRF2集中在核仁里，G2期开始向核仁外核质分
散，直到有丝分裂末期，TRF2重新回到核仁中。
Nijjar等[14]在一些永生化或者乳腺癌衍生细胞中发现
TRF2呈分散分布，而且不是所有的TRF2信号都和
端粒信号重合。 激光诱导的非端粒 D NA 损伤，
TRF2应激富集在DNA断裂处[4]。从最新研究进展
来看，认为 TRF2只结合在染色体末端的传统观点
已经受到了质疑。TRF2蛋白的非端粒定位是否受
到细胞类型、细胞周期时相的影响，还是 TRF2在
维持端粒动态平衡之外，在有丝分裂，或者 rRNA
加工合成核糖体组装的过程中也发挥重要的作用，
这些问题值得进一步探讨。
3　TRF2的功能
3.1　参与维持端粒结构，保护染色体末端
TRF2参与塑造端粒的 T-Loop环结构，并且可
以保护端粒的 3单链末端。无细胞体系实验发现，
TRF2可以重塑端粒DNA T-Loop环，TRF2蛋白以
二聚体的方式按不同间隔结合到端粒DNA上，并且
通过四聚化使 D N A 环化 [ 1 5 ~ 1 6 ]。另有研究发现，
TRF2较易结合在 Loop环的汇合处，尤其是端粒双
链DNA和 3单链末端的连接处[17] ；端粒 3末端在
复制完成后的“加帽” (capping)需要 TRF2和DNA-
PKcs的参与[18]。T-Loop环结构将端粒末端与细胞
内切酶和连接酶的活动分割开，保护染色体的末
端。
TRF2参与维持端粒的形态和结构完整，从而
保护端粒的正常功能，进而防止染色体末端－末端
融合。早期研究发现 TRF2是端粒长度的负调节因
子，并且不依赖于端粒酶的活性。不论在端粒酶阴
性的 W I 3 8 细胞中，还是端粒酶阳性的直肠癌
HTC75细胞中外源表达全长 TRF2蛋白，端粒都发
生缩短，并且速率加快[19~20]。后续研究发现，即
使 TRF2活性被抑制，也会使端粒发生异常，发生
染色体末端融合。在小鼠活体内表达碱性结构域和
Myb结构域缺失的TRF2∆B∆M蛋白，随着蛋白表达的
增加，肝脏细胞端粒功能异常加剧，伴随端粒信号
丢失，出现染色体融合，有丝分裂异常呈非整倍
性[21]。从人成纤维细胞的端粒上去除 TRF2，或是
表达 TRF2∆B∆M，都会导致染色体末端失去保护，在
中期和间期发生末端融合，细胞生长停滞并伴随衰
亡特征[22~23]。当表达 TRF2∆B突变蛋白时，产生了
大规模的端粒DNA丢失[24]。TRF2蛋白水平或高或
低都会影响到作为染色体末端的端粒结构的完整
性，甚而影响整个基因组的稳定性，惟有其保持正
常水平，才能和其他结合蛋白一起维持端粒的动态
平衡，可以推断出 TRF2在维持端粒结构和保护染
色体末端上起到了重要的作用。
3.2　与DNA损伤响应的关系
3.2.1　抑制 DNA损伤响应系统(DNA damage re-
sponse system)　ATM是DNA损伤响应系统中重要
的感应蛋白，可以在DNA损伤响应的早期活化，引
起下游靶蛋白的磷酸化，传导DNA损伤的信号使细
胞发生一系列响应事件。位于染色体末端的端粒含
有 3单链末端，但是端粒可以规避细胞内DNA 损
伤响应系统的作用，不会被当作断裂或损伤的DNA
引发ATM活化，其中的原因何在？研究发现TRF2
可以抑制ATM激酶活性。ATM的免疫沉淀结合物
中存在 TRF2蛋白，包括 1981位点丝氨酸(Ser1981)
在内的区域和 TR F 2 直接结合，TR F 2 可以抑制
Ser1981的磷酸化，阻止 ATM 激酶活化[25]。过表达
TRF2可以消除离子辐射引起的细胞周期阻滞以及一
些DNA损伤响应事件，包括ATM激酶下游的 P53
蛋白磷酸化[4]。TRF2失活或者活性被抑制所产生的
端粒异常或功能障碍，会在端粒上引起 DNA损伤
灶，称为端粒异常诱发的损伤灶(Telomere dysfunc-
tion-induced focus, TIF)，并且有DNA损伤响应的
相关因子聚集，如 53BP1、ATM、Mre11、RAD17
和γ-H2AX等，同时发现53BP1的聚集是依赖于ATM
的[26] ；抑制成纤维细胞 TRF2与端粒结合的活力，
最终激活ATM，但是端粒长度不变，只是端粒“脱
帽”(uncapping)，说明端粒染色体的断裂不是激活
ATM的主要原因，而很可能TRF2的失活直接激活
了ATM激酶[27]。减弱细胞内 TRF2的DNA结合功
能，将导致ATM-或 p53-依赖型的细胞死亡或者导
致永久的细胞周期阻滞[28]。由于 TRF2定位于染色
体末端，因此研究者认为 TR F2 可以抑制端粒处
ATM的活化，这个控制机制可以特异性防止端粒处
的DNA损伤响应，而不影响染色体内部损伤的监视
机制。
3.2.2　参与DNA损伤响应系统　TRF2富集于DNA
双链断裂处是DNA损伤的早期响应事件。人成纤维
242 生命科学 第18卷
细胞中，激光束诱导局部 DN A 双链断裂，2s 内
TRF2便可聚集在损伤处，200s后消失，同时TRF2
被磷酸化。TRF2瞬间响应DNA双链断裂的事件在
没有ATM、DNA-PK、MRE11-RAD50-NBS1复合
物、Ku70、WRN和 BLM等蛋白的情况下，同样
可以发生。人 HT1080细胞经过离子辐射 0.5h后，
TRF2蛋白的 188位点的 thr被磷酸化，并且在 2h后
消失，并且由 ATM激酶信号转导通路介导，与非
磷酸化的 TRF2不同，磷酸化的 TRF2 不与端粒结
合[4,29]。在面临端粒危机的成纤维细胞和非端粒酶
依赖性端粒维持途径(alternative lengthening of
telomeres， ALT)的细胞中，磷酸化 TRF2 只与有障
碍且已引发DNA损伤响应事件的端粒结合，TRF2
被磷酸化可能是端粒损伤所引发的事件之一[29]。由
此可见，TRF2参与了端粒与非端粒DNA损伤的响
应系统，很可能是在 DNA断裂识别加工的起始阶
段，并且是在 ATM系统活化之前发挥作用。
4　临床意义
TRF2蛋白虽然在正常细胞和肿瘤细胞中广泛存
在，但目前对肿瘤细胞系和临床肿瘤样本的检测发
现，肿瘤与正常细胞的 TRF2蛋白水平不一致。比
较人乳腺表皮HMEC细胞及临床乳腺癌衍生细胞系
的 TRF2蛋白水平，15株乳腺癌细胞株中，11株
比对照组正常细胞高 2倍；HMEC经一系列的试剂
(例如化学致癌物，癌基因 C-MYC等)作用永生化
后，与只有有限代数生命的细胞相比，TRF2水平
显著上调 10~15倍，表明 TRF2上调在体内乳腺癌
癌性转化过程中是个高发事件[14]。但膀胱癌细胞与
正常对照组织的细胞相比，TRF2蛋白水平较低，
研究者认为基因组维持机制减弱，癌症发生的风险
较大[30]。肿瘤细胞与正常细胞中 TRF2蛋白水平的
不一致，是否能说明 TRF2参与肿瘤的发生和发展
过程，是否会对临床抗肿瘤药物的开发具有指导意
义，有待进一步研究。
5　展望
TRF2作为重要的端粒结合蛋白越来越受到关
注，近十年的研究，对于 TR F2 蛋白的结构、定
位和功能等方面有了一定的了解，但是仍有很多问
题需要进一步探讨和研究。例如：(1)TRF2蛋白的
调节机制研究；(2)TRF2是否参与细胞迁移的分子
机制？(3 )TRF2可以存在于核仁中，是否与转录
rRNA和组装核糖体单位有关；(4)在有丝分裂过程
中的作用；(5)在端粒或非端粒DNA损伤的响应系
统中，TRF2的具体位置和角色；(6)TRF2在肿瘤
发生和发展过程中的作用。随着 TRF2相关研究的
不断深入，这些问题终会陆续解决，将为 TRF2是
否可以作为肿瘤治疗的生物靶点并在临床上应用奠
定理论基础。
[参　考　文　献]
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“第二届全国高内涵药物筛选技术研讨会”在沪举行
2006年，4月 19日由国家新药筛选中心和美国 Cellomics公司等单位联合举办的“第二届全国高内涵
药物筛选技术(HCS)研讨会”在沪开幕。来自全国 10个省、直辖市和自治区的 50余名从事新药研究开发
的学者和研究生会聚张江与美英两国相关领域的专家开展多种形式的交流，共同推进HCS在我国的推广和
应用。
依托于中国科学院上海药物研究所的国家新药筛选中心是国内最早进行HCS研究的机构，去年曾成功
地举办了首届全国HCS研讨会，目前全国已有近 10家大学或科研院所相继开展了相关课题的研究，标志
着我国在这一新兴技术领域已经处于国际前沿地位。
美国 Cellomics公司这次委派了 4名专家和工程师与会，传授专业知识，提供现场指导。国际制药工
业巨头辉瑞公司的代表也应邀前来介绍他们应用HCS开展新药研究的实际经验。在国内的与会人员中，除
了那些来自已经开展高内涵筛选研究的单位外，绝大多数是由计划进入这一技术领域的研发机构所派遣的。
中国科学院上海药物研究所所长丁健到会致辞，认为此次会议的召开是我国创新药物研究开发事业蓬勃发
展的重要体现。
据悉，国内的多家HCS使用单位将利用这次机会形成促进合作与交流的机制，而每年一度的HCS研
讨会所涵盖的地域也将在明年扩大至亚太地区。
摘自 http: //www.sibs.ac.cn
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