全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 4期
2006年 8月
Vol. 18, No. 4
Aug., 2006
神经变性病的机制和防治的基础研究
王晓民
（首都医科大学，北京 10 0 0 69）
收稿日期：2006-06-18
基金项目：“9 7 3”项目
作者简介：王晓民( 1 9 5 6 —)，男，博士，教授，博士生导师。
文章编号 ：1004-0374(2006)04-0307-02
神经变性病是一大类严重危害人类健康的脑疑
难疾病，其中以老年性痴呆(Alzheimer’s disease,
AD)和帕金森病(Parkinson’s disease, PD)最为常见，
具有高发病率、高患病率和高致残率的特点。我国
现有 1 000万AD和 PD病人，随着人口老龄化，50
年后将会到 2 000万人以上。这给家庭和整个社会
带来沉重的负担，势必影响中国社会的和谐和经济
的可持续发展，已经并将进一步成为人口与健康领
域中的重大问题。
尽管目前已经知道AD和PD的主要病理表现是
进行性和选择性的神经元变性死亡，伴有特征性蛋
白质的异常聚积和包涵体形成，但对其发病原因仍
王晓民，医学博士，神经生物学教授，博士生导师。现任教育部“神
经变性病学”重点实验室主任、中国神经科学学会副理事长、中国生理学
会秘书长及神经科学专业委员会主任委员、北京神经科学学会理事长等
职；任《首都医科大学学报》主编，Neuroscience Bulletin、《中华神经医
学杂志》和《基础医学与临床》副主编，《生物化学与生物物理进展》、《中
国生物学文摘》、《生理学报》和《应用生理学杂志》等常务编委或编委。
自 1985年以来，他主要从事针刺镇痛、阿片肽和抗阿片肽基因调控
的机制、帕金森病和阿尔茨海默病防治等研究。1993年以来，他先后主持
部委级以上科研项目 16项；在国内外发表论文 80余篇(SCI收录 34篇) ；
主编专著 3部，参编专著 6部；研究成果获部级奖 5项(二等奖 3项、三等奖 2项) ；获国际专利申请号 1项，
国内专利 1项和专利申请号 1项。他曾任国家“九五”攻关、“973”、“863”和北京市自然科学基金委重点
项目等有关“帕金森病的发病机制和防治基础”研究的负责人，现任“973”项目——“神经变性病的机制和
防治的基础研究”首席科学家。
不清楚，发展机制不甚明了，尚无可靠的早期诊断
方法，更无有效的治愈和干预措施。现有研究发
现，某些特定蛋白质的异常修饰和错误折叠可导致
神经细胞的功能紊乱；某些相关基因则与发病机制
有关。这些工作为进一步揭示以AD和PD为代表的
神经变性病的复杂发病机制奠定了相当的基础。
为进一步深化对这类常见、多发、危害严重
疾病的认识，提出有效的早期诊断和干预、治疗措
施，国家科技部批准“神经变性病的机制和防治的
基础研究”为国家重大基础发展规划“973”资助
项目(2006~2010)。该项目拟紧密围绕研究由于神
经变性病相关基因改变而导致特定蛋白质异常表
·“9 7 3”项目 ·
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达、修饰和折叠的机制以及这一过程与神经细胞氧
化应激、能量代谢障碍、炎症免疫反应等功能紊乱
之间的相互关系在神经元变性死亡过程中的作用，
来阐明特定蛋白质的异常修饰、错误折叠与神经细
胞功能紊乱及它们之间的相互作用是神经细胞变性
死亡的核心机制这一关键科学问题。
围绕这一核心问题，该项目将具体研究和回答
下列问题：(1)寻找和识别中国人与 AD、PD发病
相关的新基因、已知基因的新突变和(或)易感基
因，研究这些基因改变如何单独或与环境因素相互
作用引起蛋白质的异常表达、聚积，从而导致神经
细胞变性死亡过程的机制；(2)研究 AD、PD发病
过程中特定相关蛋白发生异常修饰、错误折叠、聚
积的分子机理及其所导致的细胞功能紊乱(如氧化应
激、能量代谢障碍、兴奋性氨基酸毒性、神经营
养因子缺乏和胶质细胞增生等)以及蛋白质异常和细
胞功能紊乱之间的相互作用，从而导致选择性神经
细胞死亡的机制；(3)寻求以特定基因改变、蛋白
结构和功能异常以及细胞功能紊乱为靶位的神经细
胞变性死亡的标记物和干预及治疗新方法。
该项目的主要研究内容：
(1)收集中国人AD、PD病例(家系和散发)及特
殊人群，建立 DNA库和脑组织库，进行已知疾病
基因突变和基因多态性相关分析，并建立相关基因
突变库；定位和克隆新的疾病基因和功能相关基
因；针对所发现新突变或相关基因，利用基因工程
技术(包括过表达和基因沉默技术)建立细胞、果蝇
和猴模型，研究这些基因改变单独或与环境因素相
互作用引起蛋白质的异常表达、聚积而导致神经细
胞变性死亡的机制。
(2)利用收集的AD与 PD病人脑组织标本(特定
核团和神经细胞、斑块沉积物和包涵体)，系统分
析蛋白质差异表达，鉴定差异表达蛋白，发现和鉴
定AD、PD发病过程中特定的相关蛋白，建立并比
较异常修饰蛋白质表达谱，研究这些蛋白质改变单
独或与其他蛋白质相互作用，导致神经细胞功能紊
乱和神经细胞变性死亡的机制。
(3)针对已知和(或)新发现的与神经变性病相关
的蛋白质，分析蛋白质异常修饰和错误折叠形成和
降解的分子机制及影响因素，并研究这些蛋白质的
异常修饰和错误折叠导致神经细胞功能紊乱和神经
细胞变性死亡的机制。
(4)根据上述研究结果而建立的各种疾病模型的
基础上，研究细胞功能紊乱发生和导致神经细胞变
性死亡的机制，尤其是蛋白质异常与氧化应激、膜
结构改变、慢性炎症反应等细胞功能异常等关系；
同时研究细胞功能异常如何反过来进一步影响蛋白
质异常表达、修饰和折叠以及环境毒素、金属离子
对这一相互作用过程的影响；探讨它们在导致选择
性和渐进性神经细胞变性死亡中的作用。
(5)结合上述几个方面的研究成果，以特定基
因改变、蛋白质结构和功能异常和细胞功能紊乱为
靶点，筛选能反映AD和PD特征病理学的基因、蛋
白质和生物化学改变的分子标记物，评估它们在疾
病风险预测和早期诊断中的敏感性及特异性；探讨
这些分子标记物以及心理物理学特征与脑功能影像
改变的关系；建立临床上能预测神经变性病发病风
险、反映神经细胞渐进性变性过程的客观和准确的
早期诊断方法。
(6)根据已知和上述针对蛋白质异常修饰、错
误折叠和神经细胞功能紊乱机理的研究，从神经元
保护、替代和修复入手，为研究某些有可能发展为
新药的作用靶点，探讨可能为最终阻断神经变性死
亡过程，达到临床治愈的治疗方法提供丰富的理论
和实验基础。
上述主要研究内容紧紧围绕关键科学问题，重
点进行神经变性病中两个最具代表性的疾病AD和
P D 中神经细胞变性死亡的发生、发展的机理探
讨，从病因学、发病机制和疾病诊治三个方面深入
开展较系统性的基础和临床基础研究工作，以临床
诊断和治疗 AD、PD 为最终目的。
我们期望该项目的实施会促进我国在神经变性
病研究领域的工作从总体上取得一定的突破，在揭
示我国AD、PD发病特征、机制和防治措施等方面
达到国际领先水平。