全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 3期
2006年 6月
Vol. 18, No. 3
Jun., 2006
Caspases抑制剂的研究进展
陈益华1,2，张华杰1,2，南发俊1*
（1中国科学院上海生命科学研究院药物研究所，上海 201203；2 中国科学院研究生院，北京 100049）
摘　要：目前证明 Caspases蛋白酶家族在细胞凋亡的过程中起关键作用，因此也就成为药物发现的潜
在靶点。Caspases抑制剂被认为是治疗细胞过度凋亡引起的相关疾病的有效手段。本文着重介绍了近
些年来发展的 Caspases 抑制剂，特别是那些处于临床或接近临床阶段的候选药物。
关键词：细胞凋亡；Caspases；抑制剂
中图分类号：R97; R329.25　　文献标识码：A
Progress in Caspases inhibitors research
CHEN Yi-Hua1,2, ZHANG Hua-Jie1,2, NAN Fa-Jun1*
(1 Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,
Shanghai 201203, China; 2 Graduate School of CAS, Beijing 100049, China)
Abstract: The Caspases protease family has been proved to play a pivotal role in the process of apoptosis，and
is consequently potential target for drug discovery. Inhibitors of these Caspases are believed to be a valuable
therapeutic method against disease involving abnormally upregulated apoptosis. Herein Caspase inhibitors
developed recently , candidate drugs in clinical or pre-clinical were reviewed.
Key words: apoptosis; Caspases; inhibitor
文章编号 ：1004-0374(2006)03-0247-08
细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡，是
正常机体细胞在受到生理和病理性刺激后出现的一
种自发的死亡过程，是机体为维持内环境稳定，由
基因控制的细胞自主有序的死亡[1]，它与细胞增殖
共同维持机体正常生长发育和内环境的稳定。细胞
的增殖和凋亡失控都会导致许多疾病的发生，凋亡
不足时，易发生癌变、病毒性疾病和自身免疫性疾
病等；而凋亡过量，则又可能产生获得性免疫缺陷
综合征、重症肝炎、骨关节炎和神经退行性疾病
等[2~ 3]。由于细胞凋亡的重要意义，它在生物进化
过程中不但得到了保留，而且还随着生物的进化得
到了发展和完善[4]。细胞凋亡是一个主动的、信号
依赖的过程，可以由许多因素诱导，如放射线照
射、毒素、药物、缺血缺氧、病毒感染等。这个
过程涉及到多个家族的蛋白质，包括TNF/TNFR超家
族、TRAF超家族、死亡结构域蛋白质等(图 1)[5~6]。
在凋亡程序的启动及执行过程中，有一大类半
胱氨酸特异性酶切天冬氨酸蛋白酶家族：Caspases
(cysteinyl aspartate-specific proteases)，有时被称为
凋亡的效应器，起着非常重要的作用。Caspases蛋
白酶家族是目前证明细胞凋亡过程中起主要作用
的生物大分子(图 1)。自从第一个 Caspases分子
(Caspase-1)被发现以来，在哺乳动物中已经发现了
14种同源分子，而在人体内发现了 11种。在正常
收稿日期：2005-11-04；修回日期：2005-12-16
基金项目：国家“863”项目(2001AA234011)
作者简介：陈益华(19 79 —)，男，博士研究生；张华杰(19 80 —)，男，博士研究生；南发俊(19 69 —)，男，研
究员，博士生导师，* 通讯作者。
248 生命科学 第18卷
的状态下，它们以无活性的原酶(proenzymes)形式
存在，当凋亡信号刺激时，其特异性Asp残基处被
剪切后激活，同时释放N-端结构域(Pro-domain)。
所有的 Caspases都在特异的 Asp残基被剪切，一
些上游的 C a s pa s e s 就能次序地激活其他下游的
Caspases，形成 Caspases级联反应，将凋亡信号一
级级传至凋亡底物。根据 Caspases结构同源性、功
能和底物特异性的不同，可将其分为三大类，第一
类为免疫反应组，包括 Caspase-1,-4,-5,-13等；第
二类为凋亡启动组，包括 Caspase-2,-8,-9,-10；第
三类为凋亡执行组，包括 Caspase-3,-6,-7等。
1　Caspases的激活途径
Caspases的激活机制相当复杂，到目前为止其
确切的激活机制仍不完全清楚。一旦对细胞重要成
分执行致命切割的 Caspases被激活，细胞凋亡就将
不可避免，因此，了解 Caspases蛋白酶激活机制
是解释细胞凋亡的关键的一步。Mehmet[7]的研究表
明，Caspases激活主要有以下三种途径。
1.1　线粒体依赖的途径
随着研究的深入，人们发现线粒体在细胞凋亡
中发挥着重要的作用，而细胞色素 C(cytochrome C,
cytC)的释放是线粒体参与细胞凋亡的主要途径。线
粒体内膜包含许多死亡促进因子(DPF)，其中就包
括细胞色素 C、凋亡诱导因子(AIF)、Caspases酶原
等 [ 8 ]。
1.2　死亡受体介导的途径
凋亡开始最具特征的路径之一就是细胞死亡信
号蛋白盘绕黏附到它的同源细胞表面的接受器上，
从而将细胞外死亡信号通过死亡受体转入胞内。死
亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子(TNF)受
体基因家族成员。目前发现至少有五种死亡受体在
细胞凋亡信号的传导过程中发挥作用，最具代表性
的死亡受体是 CD95(称 Fas或Apo-1)[9]。
1.3　内质网信号途径
内质网(endoplasmic reticulum, ER)信号途径是
近年来研究发现的又一条重要的 Caspases激活途
径。内质网是细胞内蛋白质合成和折叠的主要场
所，同时也是Ca2+的主要储存库。内质网主要通过
对 Ca2+的调控以及激活在它上面的凋亡相关酶来起
作用 [ 1 0 ]。
Caspases介导的细胞凋亡是一种错综复杂的生
理及病理现象，除上面所述的三种主要途径外，还
可能包含其他的激活方式，而且各种途径之间也并
非完全孤立地发挥作用。例如除了上游 Caspases可
激活下游 Caspases外，下游的 Caspases同样可以激
活上游的 Caspases，同时上游或下游的 Caspases之
间也可以相互激活，使级联反应放大。细胞的最终
命运就在于上述各种信号途径相互作用的结果[11]。
正是由于Caspases在细胞凋亡机制中的重要作
用及具有的上述特性，针对它们来进行凋亡保护以
图1　细胞凋亡相关的信号传导途径
249第3期 陈益华，等：Caspases抑制剂的研究进展
及凋亡调控机制的研究日益广泛，但对不同的
Caspases在细胞凋亡过程中所起作用的更深入研究
受限于对不同 Caspases具有高活性、高选择性的抑
制剂。因此，只有找到合适的 Caspases 抑制剂，
才能进一步从分子水平上阐明细胞凋亡的合理机
制，进而发现新药，达到治疗和控制这一类疾病的
目的。
2　Caspases抑制剂
2.1　天然 Caspases抑制剂[12~13]
2.1.1　细胞因子效应调节剂 A(cytokine response
modifier A, CrmA)　CrmA是第一个被证实的天然的
Caspases抑制剂，分子量是 38kDa，它通过抑制宿
主的炎症反应和凋亡，从而免于其自身的感染。它
能抑制Caspase-1和Caspase-8 (活性抑制常数分别为
Ki=10pM和Ki<300pM)，而对Caspase-3的活性较弱
(Ki>100nM)[14]。研究也发现在 PC12细胞中转染
CrmA能够有效抑制Caspase-8的活性，阻断TNF-α诱
导的细胞凋亡[15]。
2.1.2　p35蛋白　p35是一种杆状病毒蛋白，分子
量是 35 kDa。它能阻断昆虫细胞抗病毒感染的防御
性凋亡反应。除了能抑制几种昆虫的 Caspases外，
还能抑制 C.e legans 的 ced-3 和哺乳动物细胞的
Caspase-1,-3,-6,-7,-8和 -10的活性，Ki值均小于 10
nM[16]，其抑制 Caspases活性的作用机制与 P1位点
被 Caspases水解后导致亚单位与 Caspases形成稳定
的复合体有关。
2.1.3　凋亡抑制蛋白(IAPs)　IAPs是惟一内源性的
Caspases效应酶抑制剂。目前哺乳动物中有8种 IAP
已明确，它们能直接抑制 Caspase-3,-7和 -9的活化
形式以及 Caspase-9的前体[17]。
2.2　合成的小分子 Caspases抑制剂
近年来的很多研究都预示了Caspases作为靶点
治疗由于细胞过度凋亡引起的相关疾病的潜力，小
分子 Caspases抑制剂的研究一直是当今生命科学领
域的重要课题之一。所有 Caspases都存在一个由亲
核的半胱氨酸残基和组氨酸的咪唑环组成的催化区
域，都在天冬氨酸残基处断裂它们各自的多肽底
物。因此它们的底物在 P1位置对天冬氨酸近乎绝
对的需要就使得 Caspases在某种程度上被认为是目
前已知的最特异性的蛋白水解酶。这种特异性很大
一部分来源于底物的天冬氨酸和 Caspases活化区域
的三个氨基酸残基Arg64、Gln161和Arg207之间的
强烈的氢键作用[18]。因此，Caspases抑制剂的设计
要综合考虑这些信息。
2.2.1　肽类模拟物抑制剂　基于酶切位点特异性氨
基酸系列而设计的肽类抑制剂有很多报道，有些还
能选择性的抑制不同 Caspases亚型。这类肽类模拟
物抑制剂的共同特点是：(1)每个抑制剂都包含一个
在被认为容易切断的羰基部位上的功能部位(“弹
头”)，这个部位能和 Caspases上的半胱氨酸亲核部
位有共价相互作用；(2)在 S1口袋上(图 2)需要一个
天冬氨酸残基来保持和酶的亲合性，它在S1口袋中
主要以氢键和蛋白酶发生相互作用；(3)P2-P4肽类
模拟物。S4口袋的变化反映了 Caspases底物特异
性，也就是那些 Caspases亚型的选择性的来源。例
如，在这个位置上 Caspase-3就更倾向于选择一个
负电性的氨基酸，如天冬氨酸，而 Caspase-1则倾
向于选择大的疏水性的残基，如色氨酸[19]。很多合
成的此类抑制剂就是根据需要利用这些特点来设计
特异性或广谱性的抑制剂。
图 3　常见的可逆和不可逆的连接“弹头”
图 2　典型的Caspases肽类抑制剂的组成
“弹头”是由能和活性位点的半胱氨酸亲核部
分发生相互作用的亲电部分构成的。因此，当与其
他部分相连构成 Caspases 抑制剂时，“弹头”的
性质就决定了此类抑制剂是否可逆，一些常见的连
接“弹头”如图 3 所示 [ 2 0 ]：
250 生命科学 第18卷
最初发展的肽类抑制剂大多为肽链、天冬氨酸
和这些“弹头”组成。例如可逆性抑制剂的代表
有Ac-DEVD-CHO[21]，不可逆的代表有Z-VAD-FMK
等。这些抑制剂在体外都有中等，甚至较好的抑制
活性，FMK类抑制剂在脑损伤、脓血症等动物模
型也显示了一定的效果[22]，但总的来看，此类抑制
剂在细胞水平活性、细胞渗透性和体内的稳定性方
面较差，或者就是不可逆的广谱抑制剂，同时也会
抑制其他的半胱氨酸蛋白酶而造成不必要的副作
用 [23]。这都需要进行进一步的改造。
不过，近来Maxim制药公司推出了一个二肽广
谱Caspases抑制剂MX1013[24](图 4)，在脑缺血、Fas
介入的肝损伤和急性心肌梗塞的凋亡动物模型中都
显示了明显的效果，而且对非 Caspases的蛋白酶的
活性都比较差(IC50一般大于 10mM)，另外，其水
溶性和细胞水平的活性都明显优于大家熟知的三肽
Z-VAD-FMK，在很多细胞模型中，0.5µM剂量下
就能抑制凋亡。在动物 anti-Fas的肝细胞凋亡模型
中，在 1mg/kg的剂量下就能阻止肝损伤。而在脑
缺血和心肌梗塞动物模型中，在 20mg/kg(静脉注
射)的剂量下显示了效果。临床前研究表明此抑制
剂有进一步发展的潜力。
图4　 部分常见的肽类模拟物抑制剂
一般的肽类抑制剂都有在选择性、稳定性和细
胞通透性等方面的限制，人们为克服这些不足一直
在作不懈的努力。Idun制药公司(现已被辉瑞制药
公司兼并)在这方面做出了优异的成绩，IDN-1965[25]
和 IDN-6556[26]就是其中两个代表。IDN-6556是广
谱性的不可逆的 Caspases抑制剂，目前正在进行肝
功能紊乱和丙型肝炎的II期临床试验和乙型肝炎的I
期临床试验。它对 Caspase-1,-3,-6,-8的抑制活性都
在纳摩尔级。在临床前研究动物模型中，虽然试验
表明它的口服生物利用度很低(~4%)，但是却显示
了非常低的有效剂量，例如在 α-Fas诱导的肝损伤
动物模型上，其 ED50仅为 0.08mg/kg(ip)。
Vertex制药公司在 Caspases抑制剂的研究方面
也有不俗的成绩，其中VX-740是特异性的Caspase-1
的抑制剂，它是作为前药形式出现的，口服生物利
用度可达 50%左右，在体内则会被水解成活性的醛
“弹头”而发挥作用，后者的口服生物利用度仅为
4%，对 Caspase-1的 IC50为 1.3nM[27]。在胶原质诱
导的关节炎动物模型中，VX-740在 50mg/kg(b.i.d)
的口服剂量下是有效的，已经进行了治疗风湿性关
节炎的 II期临床试验。但由于长期动物学研究发现
的在高剂量下的肝毒性(肝纤维质的生成)，Vertex
公司宣布自动从临床 IIb期撤下，以等待进一步的
毒理学研究评价。2003年，VX-740还进行骨关节
炎的临床 II期试验，但初步结果显示十二周以后，
给药组和对照组之间的骨关节炎症状并没有统计学
意义的差别，而对于计划中的牛皮癣的 II期临床试
验，还未见相关的试验数据报道。VX-765是目前
Vertex制药公司报道的另一个关于炎症的临床II期的
Caspase-1的抑制剂。它跟VX-740一样也是以前药
形式出现的。它的活性体比VX-740的活性体在体
外的抑制活性稍好(IC50为 0.8nM)。在唑酮诱导的大
鼠耳炎症模型中，VX-765显示了对耳炎症的剂量
依赖关系(10~100mg/kg)，并且跟氢化波尼松的效
果相当[28]。这些临床试验结果阐明了在治疗风湿性
关节炎中抑制 Caspase-1活性的有效性，但也指明
了长期服用有高活性“弹头”的 Caspases抑制剂
潜在的不利之处。这也进一步要求开发新的非肽类
的抑制剂。
2.2.2　合成的非肽类抑制剂　Choong等[29]报道了一
种新方法来快速发现非肽类的 Caspases抑制剂，简
而言之，就是通过将一些已知的结构片断和靶点的
251第3期 陈益华，等：Caspases抑制剂的研究进展
活性位点共价连接来找寻新的药效基团，然后进行
进一步的改造，得到化合物 1 0。如图 5 所示。
随着高通量筛选技术和组合化学技术的发展，
再加上计算机辅助设计的不断改进，使得快速发现
非肽类小分子 Caspases抑制剂成为可能。化合物
11[30]、12[31]、13[32]、14[33]和 15[34]就是这方面的代
表。
化合物11是第一个被报道的选择性的非肽类小
分子 Caspases抑制剂。比较显著的是它尽管在 S1
口袋上缺乏与酶活性位点明显结合的“弹头”，但
却能在体外很好的选择性的抑制Caspase-3和-7的活
性。X-衍射晶体结构表明此类化合物上二酮的羰基
与酶活性位点的巯基形成了一个四员环中间体过渡
态。虽然在细胞水平的凋亡实验显示它的活性比酶
水平降低了大约 99.9%，也未见临床试验方面的报
道，但它的发现却进一步增强了人们发现新型小分
子非肽类抑制剂的信心。
化合物12是另一个被发展的小分子抑制剂，也
是经过高通量筛选后进行进一步改造而得到的。它
显著的优点就是能选择性地抑制 Caspase-3，而对
与它同源性最高的 C a s p a s e - 7 的抑制较差( K i >
10µM)，这将为分别研究两个亚型的 Caspases性质
提供很好的工具。细胞水平的抑制活性比酶水平的
低 90 % 左右。
化合物13是最近报道的一类新型的小分子抑制
剂，研究还表明它是一类非竞争性的可逆抑制剂[32]。
在以10µM蛋白激酶抑制剂staurosporin处理的Jurkat
T细胞的存活率上，化合物 13不仅显示了比阳性抑
制剂 Z-VAD-FMK有更高水平的保护作用，而且还
显示了更好的细胞通透性。它的后续发展值得期
待 。
M826(化合物14)也是目前发展的一类非肽类抑
制剂的代表，是由Merck Frosst公司发展的一个选
择性的可逆抑制剂，未见临床方面的报道。
化合物15是我们实验室通过高通量筛选发现并
经改造后获得的一类新型的 Caspase-3抑制剂，它
们不仅在分子水平上表现出优异的抑制活性，而且
在低剂量下(1mg/kg)还能显著减轻大鼠大脑中动脉暂
时性栓塞所致的神经损伤，说明该类化合物具有潜
在的抗脑缺血作用。相关后续研究正在进行之中。
图5　发现新型Caspases抑制剂的的一种方法
图6　部分非肽类小分子抑制剂
252 生命科学 第18卷
到目前为止所报道的有关临床中的Caspases抑
制剂见表 1。
3　Caspases抑制剂发展成药物过程中面临的挑战
虽然将Caspases抑制剂发展成为药物的努力已
表 1　临床试验中的Caspases抑制剂[35]
靶点 临床适应症 药物名称 公司名称 临床阶段
Caspase-1(ICE) 骨关节炎、牛皮癣 VX-740-Pralnacasan Vertex 临床 II期
炎症 VX-765 Vertex 临床 II期
Caspases 肝功能紊乱 IDN-6556 Idun 临床 IIb期
心肌梗塞、脑缺血 MX-1013 Maxim 临床前
经走过了十几个春秋，但是就如表 1所列的，只有
少数几个进入了临床阶段，可能原因探讨如下。
3.1　靶点的选择性
生命科学的不断进步使得细胞凋亡相关途径分
子水平机理更加清晰，越来越多的可控的靶点和特
异性的药理学工具在某些疾病中都可能被用来抑制
或活化细胞凋亡。就目前来看，对 Caspase-1的抑
制能产生抗炎症效果，这点是非常明显和清楚的，
但对人类的 Caspases其他亚型，特别是跟细胞凋亡
有关的，其功能的确证有赖于高特异性的抑制剂的
发现。不同亚型的高特异性的抑制剂的缺乏仍然是
研究细胞凋亡的一个比较大的挑战。另外，哪个或
哪几个 Caspases亚型可作为最有效的靶点目前仍然
存在争议。第一种方法是抑制上游的 Caspases，如
Caspase-8,-9等，这样就会导致下游 Caspases活化
的减少，但是，仅仅抑制起始 Caspases的细胞内
和细胞外途径也还是不够的，因为就像前面所讨论
的一样，在很多情况下细胞很少仅以一种途径凋
亡，例如当线粒体途径被激活的时候(Caspase-9)，
有证据表明至少有一条途径通过破坏心脏细胞来诱
导 Caspase-8激活[36]。另外还有证据表明在脑缺血
的时候，Caspase-8和 -9的途径都被激活[37~38]。因
此，对起始的 Caspases来说，选择性的抑制一个
亚型看来是不够的。第二种方法是抑制凋亡执行的
Caspases，因为细胞内外的途径都在这些 Caspases
上汇聚。在有些情况下这也是个有效的方法，例如
在败血症模型中特异性的Caspase-3抑制剂与广谱的
Caspases抑制剂一样有效[39]。第三种方法就是上面
两种的组合，对起始的和执行的 Caspases都抑制，
这是目前最常见的。
3.2　抑制剂的可逆性
一般来说，可逆性的Caspases抑制剂被认为更
有前途，因为它们可以减少因不可避免地跟非靶点
蛋白的活性位点结合而产生的不必要的副作用，例
如在细胞水平的活性和动物炎症模型上，可逆性的
Caspase-1有明显的效果[40]，但当抑制凋亡效应的
Caspases时，形势就不那么明显，有些选择性抑制
剂在体外非常有效(Ki<20nM)，但却显示了较弱的
细胞活性(Ki>200µM)[41~42]。改善抑制剂在细胞水平
的活性的一个策略就是将不可逆的“弹头”引进到
抑制剂中，这在体外将增加在细胞上的有效性[33]。
然而，相对于可逆性的抑制剂来说，不可逆的抑制
剂也将增加风险，因为它们有更宽的抑制范围和更
差的选择性，也可能有意想不到的副作用。虽然如
此，近年来也发展了一些不可逆的抑制剂，如 Idun
公司的 IDN-6556，已经用于在肝移植方面的 II期临
床试验[43]。因此，设计一个针对靶点 Caspases高
选择性的不可逆的抑制剂仍然是一个挑战。
3.3　Caspases抑制剂给药的时效性
目前还有一个困扰Caspases抑制剂方面的问题
就是时效性。当损伤症状发生时(例如心肌梗塞、
中风等)，大多数凋亡的 Caspases都集中工作，但
是这些征兆的生物学研究表明，凋亡是随着损伤发
生而较早出现的事件，为了产生所期望的结果，
Caspases抑制剂必须迅速地给予，以便执行它的功
能，因为凋亡一旦发生，就会被认为是不可逆的。
在许多动物学凋亡模型中，只有当 Caspases在损伤
发生的前后给药才能获得最大的效果[44~46]。在很多
情况下任何延长治疗的时间窗的研究并不乐观。然
而，令人欣喜的是已经在某些动物模型中有一些
Caspases抑制剂在损伤后给药仍然可以产生积极
的效果，例如在脑缺血损伤 6 ~ 9 小时后给药，
Z-DEVD-FMK仍然可以减少受损的面积[47]。
4　结语
来源于动物模型的证据表明，针对一系列的神
经退行性和炎症方面的疾病来说，抑制 Caspases的
活性是一个重要的治疗手段。虽然目前进入临床的
小分子抑制剂比较少，但是相信随着细胞凋亡生物
253第3期 陈益华，等：Caspases抑制剂的研究进展
途径的进一步清晰，药物设计手段的不断完善，对
有关疾病中 Caspases所扮演的角色的深入了解，新
型的 Caspases抑制剂类药物终将出现在那些需要的
患者面前。
[参　考　文　献]
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上海药物所召开全国“药物发现新理念高级研讨会”
由上海药物所主办、创腾科技有限公司协办的 2006年全国“药物发现新理念高级研讨会”，于 2006
年 4月 23日在上海药物所召开。
来自中国科学院、中国医学科学院、军事医学科学院、北京大学、复旦大学、浙江大学、上海交
通大学、沈阳药科大学、罗氏研发(中国)有限公司、成都地奥制药集团、上海恒瑞医药有限公司、药明
康德、海正药业等 50多家科研院所、高等院校以及国内外制药公司的 120多位从事药物分子设计与药物
研发的专家学者代表出席了会议。上海药物所药物发现与设计中心负责人蒋华良研究员，军事医学科学院
毒物药物所李松教授，北京大学化学系徐筱杰教授，中国医学科学院药物研究所郭宗儒教授，中国科学
院上海生命科学研究院陈凯先院士，以及罗氏研发(中国)有限公司首席科学官、科研总监陈力博士等 14位
在国内药物设计和药物化学领域颇具影响力的专家学者作为大会特邀嘉宾，围绕当前先导化合物的发现与
优化、基于药效团的分子设计、基于结构的分子设计、构效关系研究、组合化学、药物代谢、药物作
用机理研究、药物作用新靶标的发现等多个专题作了精彩的学术报告，受到与会代表的热烈欢迎。在专
题讨论中，代表们积极响应，开展了多种形式的交流，深入探讨了药物发现前沿领域的研究内容与相关
技术的发展应用情况。
本届研讨会议题新颖，内容精彩，信息量大，对全面推进我国医药或农药分子设计中的新理念、新
理论、新方法和新技术在药物研发中的应用将起到积极地促进作用。为进一步加强国内该领域的学术交流
与合作，会议确定下一届研讨会将于 2007年 4月在杭州举行。
摘自 http://www.sibs.ac.cn
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