全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 2期
2007年 4月
Vol. 19, No. 2
Apr., 2007
封闭蛋白的结构、功能及其与人类疾病
颜　昊，霍正浩*
(宁夏医学院医学遗传学与细胞生物学教研室, 银川 750004)
摘　要：紧密连接(tight junction, TJ)是脊椎动物细胞间连接的一种主要形式，对介导上皮细胞间的黏
合、维持上皮细胞的功能具有重要作用。TJ是由一系列跨膜蛋白和外周蛋白相互作用而形成的一个复
杂的蛋白质体系，封闭蛋白(occludin)是构成 TJ 的主要成分之一。目前，已发现封闭蛋白与许多人类
疾病有关。本文仅就封闭蛋白的结构、功能及其与人类疾病的关系做一综述。
关键词：封闭蛋白：紧密连接；疾病
中图分类号：Q 5 1；R 3 6 6　　文献标识码：A
Occludin: structure, function and its role in human diseases
YAN Hao, HUO Zhenghao*
(Department of Medical Genetics and Cell Biology, Ningxia Medical College, Yinchuan 750004, China)
Abstract: The tight junction(TJ)is the most apical component of the junctional complexes of the adjacent cells
in vertebrate. It acts as a multifunctional complex that is involved in regulating numerous and diverse cell
functions. A group of integral membrane proteins and an array of plaque proteins have been identified. Occludin
was characterized as the first integral membrane protein localized at tight junctions. Disruption of occludin
expression, integrity and localization is a vital aspect of a number of diseases. Here, we present a review of the
relatively newer understanding of the structure and function of occludin, as well as its role in some diseases.
Key words: occludin; tight junction; disease
收稿日期：2006-10-18；修回日期：2007-02-02
作者简介：颜　昊(1 97 8 —)，男，硕士；霍正浩(1 95 8 —)，男，教授，硕士生导师，* 通讯作者，T e l: 0 9 5 1 -
4083561，E-mail: huozhh@163.com
文章编号 ：1004-0374(2007)02-0184-05
紧密连接(tight junction，TJ)是脊椎动物细胞间
连接的一种主要形式，对介导上皮细胞间的黏合、
维持上皮细胞的功能具有重要作用。TJ是由一系列
跨膜蛋白和外周蛋白相互作用而形成的一个复杂的
蛋白质体系。其中跨膜蛋白包括：封闭蛋白
(occludin)、claudin、连接黏和分子(junctional adhe-
sion molecules，JAMs)　；外周膜蛋白包括：zonula
oc c l u den s ( ZO s )、膜相关鸟苷酸激酶转化蛋白
(membrane-associated guanylate inverted )、cingulin、
ZO-1相关的核酸结合蛋白(ZO-1 associated nucleic
acid-binding protein)[1]。本文仅就封闭蛋白的结构、
功能及其与人类疾病的关系做一综述。
1　封闭蛋白的结构和功能
人类封闭蛋白基因定位于 5q13.1，主要表达于
人皮肤、睾丸、肾脏、肝脏、肺脏和脑组织上皮
细胞中[2-3]。封闭蛋白的 cDNA和氨基酸序列分析表
明，狗与人以及狗与小鼠之间有较高的同源性，分
别为 90.6％和 85.8％；人与鸡、人与袋鼠以及鸡与
袋鼠之间的同源性分别为 39.8％、38.2％和 54.1％[4]。
对封闭蛋白结构的研究发现，封闭蛋白有四个
跨膜结构域，将蛋白分成了五个独立的区域，较短
的氨基端和较长的羧基端均定位于胞质内；两个大
小基本相同的胞外环，富含丝氨酸、苏氨酸和酪氨
185第 2期 颜　昊，等：封闭蛋白的结构、功能及其与人类疾病
图 1　预测的人封闭蛋白拓扑学结构［4］
酸残基；一个由10个氨基酸残基构成的短弯的胞内
环(图 1 )。
1.1　羧基端　Balda等[5]构建了能稳定表达全长型
( H A o c c l u d i n )或羧基端截短的鸡封闭蛋白
(HAoccludinCT3)的MDCK(小猎犬肾上皮细胞) II型
细胞系，突变型HAoccludinCT3和全长型HAoccludin
都可以整合到紧密连接中，证实羧基末端的胞内域
对转染的封闭蛋白整合到紧密连接中并不是必需
的。然而，尽管截短的HAoccludinCT3可以整合到
紧密连接上，荧光免疫染色却显示HAoccludinCT3呈
现点状着色，而并不是如全长型HAoccludin所表现
的连续线状染色。虽然野生型和突变型封闭蛋白的
表达都可以诱导跨上皮电阻率的升高，但是突变型
HAoccludinCT3封闭蛋白的表达导致了胞间通透性的
增加，这种通透性的增加可以通过导入正常的封闭
蛋白mRNA而得到纠正，表明羧基端胞质域或许参
与了对胞间通透性的调节。免疫沉淀实验发现，在
紧密连接组装过程中，首先是封闭蛋白发生寡聚
化，表明封闭蛋白对紧密连接的正常组装及其功能
都是非常重要的[4]。 Bamforth等[6]和Matter等[7]发现
胞质羧基端结构域可以调节报告蛋白(reporter protein)
在基底外侧的运输，这意味着羧基端结构域中含有
结合基底外侧靶标信号的位点，介导细胞的内吞作
用，以控制封闭蛋白在细胞间的转运。
紧密连接是由多种蛋白质相互作用而形成的复
合体，在封闭蛋白的羧基端含有一个 coiled-coil结
构域，该结构域则是封闭蛋白与其他紧密连接蛋白
相互作用的纽带。coiled-coil结构域既是封闭蛋白
自身相互作用的位点，也是与 ZO 相互作用的位
点，然后，间接地与肌动蛋白和 J AM 相互作用，
构成完整的紧密连接[8]。光活化实验发现，封闭蛋
白 coiled-coil结构域也是 PI-3激酶的调节亚基 P85、
PKC- ζ 和Cx26等调控蛋白与封闭蛋白相互作用的位
点，这些特异性结合对TJ功能的调节具有重要作用[4]。
1.2　氨基端　Bamforth等[6]利用能够表达由 FLAG
标记的全长和氨基端及细胞外环截短封闭蛋白的鼠
上皮细胞系 CSG 120/7S中封闭蛋白的定位和功能，
发现全长的封闭蛋白和截短的封闭蛋白均能正确地
结合到紧密连接上并与 ZO-1结合，然而，由氨基
端截短的封闭蛋白形成的TJ不能维持较高的跨细胞
电阻(transcellular electrical resistance，TER)，同
时，增加了对示踪物的通透性；冰冻断裂电子显微
186 生命科学 第 19卷
镜分析证实，在 TJ胞质侧断面(P-face)的索条处出
现了缝隙。这些结果表明，封闭蛋白的氨基端对TJ
的组装以及维持其屏障功能具有重要作用。氨基端
截短的封闭蛋白可能通过干扰TJ索条的形成而影响
其功能 [ 6 ]。
1.3　胞外环和跨膜结构域　封闭蛋白包含有两个大
小相似的细胞外环和 4个跨膜结构域。细胞外环的
功能可能与其独特的化学性质有关。特别是第一个
环，含有 36％的甘氨酸和 22％的酪氨酸，易于形
成高度柔性的结构；在人类封闭蛋白中，该环只有
9个带电氨基酸残基，使相邻细胞间的环在含有许
多离子的细胞旁环境中更适合于疏水性接触。表明
相邻细胞间的环能像拉链样相互交错，形成细胞旁
的封闭区域[4]。Wong和Gumbiner[9]利用类似封闭蛋
白细胞外结构域的合成肽Occ-1和Occ-2对封闭蛋
白细胞外结构域的功能进行了研究，结果表明，与
第二个细胞外环相似的Occ-2能使定位于TJ的封闭
蛋白以及整个细胞内的封闭蛋白含量减少，但并不
影响其他的 TJ蛋白或 E-钙黏素(E-cadherin)等黏合
连接(adherens junction)蛋白。提示封闭蛋白第二个
细胞外环对TJ功能有特异性的调节功能。缺少第二
个或全部两个细胞外环状结构的封闭蛋白存在于基
底侧细胞表面，而在紧密连接中却不存在，这说明
第二个胞外环对封闭蛋白稳定地组装进紧密连接是
必不可少的[10]。在睾丸内作用于封闭蛋白第二个细
胞外环 209－ 230个残基的闭锁肽，可下调培养的
爪蟾卵母细胞和支持细胞的跨膜电阻，并可逆性地
阻断精子的发生，干扰血睾屏障的功能，并造成生
殖细胞从生精上皮的丢失[11]。在无封闭蛋白表达的
成纤维细胞中，利用诱导性启动子表达封闭蛋白，
可使非钙离子 -和非钙黏蛋白-依赖性细胞间相互黏
着，这种黏着性也可通过加入胞外第一个环状结构
域的特异性肽而去除，表明第一个环对细胞间的黏
合具有重要作用[12]。Balda等[10]的研究结果表明，封
闭蛋白的多个胞外和跨膜域参与了对紧密连接屏障
功能的调控，胞外结构域和至少两个跨膜结构域中
的一个对胞间选择性通透性的维持是至关重要的，
封闭蛋白可以与 claudin-4(或其他 claudin蛋白)协作
来调节胞间选择性通透性。推测存在一个允许跨紧
密连接的选择性扩散的转运系统，而封闭蛋白可能
是这个系统的一个亚基和(或)是其中的一个调节子
(regulator)。
2　封闭蛋白与人类疾病
目前，已发现封闭蛋白与多种人类疾病有关，
包括：腹泻、癌症、炎症反应、糖尿病等。
2.1　腹泻　肠道病原性大肠杆菌(enteropathogenic
Escherichia coli，EPEC)是婴儿腹泻的重要原因。
EPEC能够分泌 EspB、EspD、EspF、EspG、EspH
和Map等多种分泌蛋白。体外实验证实 EspF是破
坏小肠上皮细胞 TJ的主要蛋白质。McNamara等[13]
利用免疫荧光显微镜和共聚焦激光扫描显微镜证
实，EspF蛋白可以被转移进宿主细胞浆中，野生
型 EPEC可诱使细胞连接处的封闭蛋白发生重新分
布，导致TJ由从胞外均一条带变成不连续的点状分
布，而且细胞染色加深。受累的小肠上皮细胞其跨
上皮电阻率(TER)降低，胞间通透性升高。最近，
体内实验也得到了相同的结论。Shifflett等[14]成功
地复制了人 EPEC 感染的小鼠模型，发现野生型
EPEC在感染早期可使封闭蛋白在结肠和回肠粘膜细
胞中重新分布，导致结肠和回肠粘膜细胞屏障功能
的破坏。
假膜性结肠炎的病原体厌氧艰难梭菌产生的毒
素 TcdA和TcdB会引起胞间通透性的增加， Nusrat
等[15]研究认为这和封闭蛋白、ZO-1和 ZO-2从紧密
连接的侧面脱离，并伴随着丝状肌动蛋白的重构有
关。有些细菌也会破坏封闭蛋白与其他紧密连接蛋
白的相互作用。血浆凝集素蛋白酶(HA/P)由霍乱弧
菌产生，属于细菌金属蛋白酶家族成员，具有霍乱
毒素(CT)样作用。最近，通过Western blot发现相
对分子质量为 6.6×104－ 8.5 ×104的全长封闭蛋白能
被HA/P降解消化为相对分子质量分别为 5.0×104和
3.5×104的两条带，如同时加入特异性细菌金属蛋白
酶抑制剂则可大大减少这种降解作用；而且通过免
疫荧光和共聚焦显微镜研究发现，HA/P会导致细胞
外围的 ZO-1发生重排。由于ZO-1位于细胞膜的内
侧并直接与封闭蛋白相关联，因此，封闭蛋白的断
裂会影响 ZO-1和丝状肌动蛋白骨架的结构。他们
发现霍乱弧菌的含锌金属蛋白酶会特异性地降解封
闭蛋白，这说明细菌含锌金属蛋白酶对主要蛋白质
特异性的降解是细菌致病性的重要机理[16]。杜勇等[17]
应用Western免疫印迹方法，分析了先天性巨结肠
患儿手术切除的病变段、移行段、扩张段结肠壁粘
膜层及正常人结肠粘膜的封闭蛋白、ZO-1的分布特
点。结果表明，正常结肠黏膜层封闭蛋白及ZO-1沿
绒毛下方连续分布，先天性巨结肠狭窄段黏膜层封
187第 2期 颜　昊，等：封闭蛋白的结构、功能及其与人类疾病
闭蛋白及 ZO-1蛋白数量明显减少、散乱；移行段
封闭蛋白显色程度明显少于扩张段和正常对照组，
且分布异常。这提示先天性巨结肠病变段、移行段
封闭蛋白及 ZO-1分布异常及数量减少，影响肠黏
膜上皮屏障的完整性，可能是先天性巨结肠易并发
小肠结肠炎的原因之一。
2.2 　癌症　TJ结构与功能异常是人类上皮样癌的共
同特征。Tobioka等[18]发现在结肠腺癌的发病过程
中，癌胚抗原的异常表达与封闭蛋白的丧失有关。
他们还发现，在G2和G3级子宫内膜癌中封闭蛋白
的表达量显著低于在正常子宫内膜和子宫内膜增生
中的表达水平，并且随着癌症等级的增加，封闭蛋
白的表达也逐渐减少[19]。此外，封闭蛋白表达的
减少与子宫肌层的浸润和淋巴结的转移相关。
Kimura等[20]发现，在低分化胃肠道腺癌中，封闭
蛋白和 ZO-1的表达降低，并认为这两种蛋白的表
达与肿瘤的分化显著相关，这说明封闭蛋白及ZO-1
参与了腺体结构的形成。另外，封闭蛋白的表达也
可作为组织病理学上鉴别胃肠腺癌分化程度的生物
学标记。Marzioni等[21]用免疫组化和Western-blot技
术，对比了人正常胎盘和葡萄胎，发现在葡萄胎
中，封闭蛋白和 ZO-1的表达显著降低，故认为两
者是正常胎盘发育所必需的。两种分子表达的下调
和(或)失调与葡萄胎绒毛膜绒毛细胞转化的表型改变
有关[21]。Lan等[22]和Yu等[23]报道活化的癌基因Raf-1
能诱导上皮细胞转化为间充质表型(mesenchymal
phenotype，EMT)，导致上皮细胞表型改变，获
得侵袭能力，这种改变与封闭蛋白和 claudin-1的下
调以及 TJ功能丧失有关。Raf-1是癌基因 ras的下
游效应分子，是MAP激酶信号通路中的一个关键调
节因子，Raf-1的活化涉及到丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen-activated protein kinase，MEK)、细胞外
调节激酶(extracellular-regulated kinase，ERK)的活
化，与细胞增殖、分化、凋亡和转化密切相关。
Raf-1通过活化锌指转录因子slug来抑制封闭蛋白的
表达，继而导致上皮细胞的转化[24-25]。
2.3　炎症反应　Huber等[26]发现，封闭蛋白的胞质
内N末端虽对跨上皮电阻率和上皮的选择通透性并
不重要，但对中性粒细胞在炎症反应中的跨上皮迁
移是至关重要的。胶原性结肠炎是一种病因不明的
炎性疾病，结肠粘膜上皮细胞中封闭蛋白和
claudin-4表达的降低与该病密切相关[26-27]。Yoshida
等[28]发现封闭蛋白及紧密连接的形成与角质细胞的
增殖和分化有关，封闭蛋白在表皮中表达模式的改
变会导致牛皮癣患者的角质细胞的分化受损。感染
了线虫的小鼠空肠上皮细胞的封闭蛋白从质膜转移
到了细胞质中，Western-blot检测发现封闭蛋白的
表达量也减少[29]。Kucharzik等[30]对患有溃疡性结肠
炎和克恩氏病(Crohn’s disease)患者的肠黏膜检查发
现在mRNA水平和蛋白水平封闭蛋白的表达均显著
下调。他们推测封闭蛋白表达的下调与炎性肠病患
者肠上皮胞间通透性和中性粒细胞的迁移增加有
关。Persidsky等[31]用体外血脑屏障系统和患有HIV-1
型脑炎(HIVE)患者的脑组织研究了大脑微血管上皮
细胞(BMVECs)紧密连接的完整性。Rho在BMVECs
紧密连接的组装中发挥着一定的作用。将单核细胞
和上皮细胞共培养，引起 Rho的活化和紧密连接蛋
白的磷酸化。在HIVE患者的脑组织中，claudin-5
和封闭蛋白的下调，伴随着单核细胞迁移进入脑组
织。Rho抑制剂可以保护血 -脑屏障的完整性，逆
转封闭蛋白 /claudin-5的磷酸化，而后者与单核细
胞的迁移相关，表明紧密连接完整性的丧失与单核
细胞向脑组织的迁移引起的 Rho的活化有关。
2.4　糖尿病　血 -视网膜屏障(blood-retinal barrier，
BRB)损坏是早期糖尿病视网膜病变的显著特征，但
其分子机制尚不清楚。TJ是维持BRB通透性的主要
结构基础，推测 TJ相关蛋白可能与 ERB通透性的
改变密切相关。Antonetti等[32]分析了 SD大鼠糖尿
病模型血管内皮生长因子(vascular endothelial growth
factor，VEGF)、封闭蛋白和 BRB通透性之间的关
系，结果表明，糖尿病模型大鼠与对照组相比，视
网膜封闭蛋白含量下降了大约 35％，同时，BRB的
通透性增加。用 0.12nmol/L和 12nmol/L处理体外培
养的牛视网膜上皮细胞，封闭蛋白的含量分别下降
46％和 54％，提示糖尿病视网膜病变可能是由于视
网膜上皮细胞 VEGF使封闭蛋白表达下调，导致
BRB结构损坏，通透性增加[32-33]。另外，在糖尿
病大鼠模型中还发现，其血脑屏障(b l ood- bra in
barrier，BBB)的通透性也明显增加，BBB的这种功
能性变化，同样是由于脑组织中封闭蛋白的含量显
著降低所致[34]。
[参　考　文　献]
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