全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 1期
2008年 2月
Vol. 20, No. 1
Feb., 2008
文章编号 ：1004-0374(2008)01-0076-05
环氧化酶 -2及其抑制剂，现在何处？又应走向何方？
罗　成1,2*，杨　叶3，赵勤实1*
(1中国科学院昆明植物研究所植物化学国家重点实验室，昆明 650204；2芬兰土尔库大学生物医学科学研究所；
3新加坡南洋理工大学生命科学院计算和结构生物学实验室)
摘　要：本文回顾环氧化酶 -2(COX-2)抑制剂的发展史和分析新的筛选方法：如平衡抑制剂对 COX-1/
COX-2的选择性，寻找双靶点或多靶点的抑制剂。在计算机辅助药物设计中结合更多的灵活的动力学
原理，在天然分子的基础上设计新的药物分子，辅以脂质体包裹剂型实现药物靶向投递，以图研究出
新一代更为安全的 COX-2 抑制剂来预防、控制癌症和其他疾病。
关键词：选择性环氧化酶 -2 抑制剂；非甾体抗炎药；细胞凋亡；毛细血管生成；分子对接；脂质体
中图分类号：Q554.6; R730.1; Q946　　文献标识码：A
COX-2 and COX-2 inhibitor, where are we? where do we go?
LUO Cheng 1,2*, YANG Ye 3, ZHAO Qin-shi 1*
(1Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Science, Kunming 650204, China; 2Institute of Biomedicine,
University of Turku, Finland; 3School of Biological Science, Nanyang Technological University, Singapore)
Abstract: This review is to discuss the COX-2 inhibitor screening from cell based bioassay and computer-based
molecular docking technique towards more balanced inhibition of COX-1/COX-2, multiple-target inhibitors, and
alternative choice of delivery, especially liposome encapsulated nanoparticles, in order to exploit new genera-
tion of safer COX-2 inhibitors for prevention and medication of cancer and other diseases.
Key words: selective COX-2 inhibitor; NSAID; apoptosis; angeogenesis; molecular docking; liposome
1　COX-2和COX-1的结构与调控差异使之成为新
药靶点
环氧化酶( C O X )又称前列腺素( P G )合成酶
(PGHS)，是前列腺素合成过程中一个主要的限速
酶。人体细胞内的花生四烯酸经过环氧化酶的作用
后产生数十种前列腺素。前列腺素E2 (PGE2)是其中
最为重要的通过受体(EP1-EP4)而行使功能的活跃终
端分子，基本上存在于人体的每一个部位。然而,
在1991年又一同工异构酶被发现，随后被命名为环
氧化酶 -2 (COX-2)，而且很快发现 COX-1在大多
数细胞中是构成型，承担基本的生理功能；而
COX-2 则是诱导型，参与病理条件下的应急反应[1]。
COX-1 和 COX-2 基因具有不同的结构，COX-1 基因
位于 9q32— q33.3, 而COX-2基因位于 1q25。COX-2
含有 10个外显子和 9个内含子，外显子约 8.3kb，
其 mRNA 转录产物为 4.5kb。上游 5端非翻译区
长约 0.8kb，含有若干转录调控序列。COX-2基因
的转录、表达和调控也十分不同，调控主要在转录
水平，与COX-2启动子转录激活密切相关的多个转
录因子结合部位有 C/EBP、AP-2、SP1、NF-κB、
CRE、Ets-１、PEA-3和GATA-1。COX-2是由于
炎症因子，如脂多糖、肿瘤坏死因子 -α、白细胞
介素 -1、血小板源生长因子，以及其他生长因素诱
发不同的信号经 p38MAPK 传导系统的瀑布传递而
产生[2]。例如在各种急性和慢性炎症条件下，巨噬
收稿日期：2007-09-19
*通讯作者：E-mail: Luo58@yahoo.com, Qinshizhaosp
@yahoo.com
7 7第 1期 罗　成，等：环氧化酶 - 2 及其抑制剂，现在何处？又应走向何方？
细胞、单核细胞、上皮细胞、滑膜细胞及癌细胞
都呈 COX-2阳性。COX-2主要靠近核膜周围，但
高表达时也延伸到内质网，而COX-1则只分布在内
质网上[3 ,4 ]。
非甾体类抗炎药，如阿司匹林、布洛芬等是
常用的抑制 COX-1的解热镇痛药。而 COX-1是保
正胃黏膜运动的生理酶，长期或过量使用这类非甾
体类抗炎药，在抑制炎症缓解疼痛的同时，不可避
免地损伤和刺激消化道，引起胃出血和溃疡等不良
反应。COX-2的发现为制成既能抗炎止痛, 又没有
胃肠不良反应的药物提供了可能，因此COX-2迅速
成为药物靶点。1991年，Needleman 提出研究开
发选择性COX-2抑制剂的设想[5,6]，随后许多大制药
公司都接受，并开始COX-2抑制剂的研究与商业化
生产。随着孟山都公司及瑞辉公司的先后投入，又
由于 COX-2是一个非膜蛋白, 因而在 1996年 COX-
2的高分辨率的大分子结构得以迅速完成，其结构
展示 C O X - 2 在酶活性中心有一个氨基酸不同于
COX-1, 在COX-2中的523位是一个分子较小的缬氨
酸，而 COX-1则是较大的异亮氨酸。这样 COX-2
在酶活性中心形成一个较COX-1大的口袋空穴，这
就是所有 COX-2选择性抑制药设计的基本依据[7]。
由于已知COX-2的高分辨率结构，利用分子对接等
计算机辅助设计技术方法能够设计出高选择性比率
的COX-2抑制剂。这也标志当时是正式进入药物设
计时代的开端，所以多数制药公司都有把选择性抑
制 COX-2的比率推高的趋势和能力。
1998年 12 月, 第一个根据蛋白质结构计算机辅
助设计的合成性 C O X - 2 选择性抑制剂药西乐葆
(Celecoxib) 在美国上市, 随后很快进入包括中国在内
的100多个国家。 当时西乐葆被看成为全球第一个突
破性COX-2抑制剂，用于缓解成人骨关节炎和类风
湿关节炎，以及家族性腺瘤息肉病 ( f a m i l i a l
adenomatous polyposis，FAP)的辅助治疗。在美国还
被批准可用于急性疼痛(如术后疼痛和原发性痛经)。
与传统非甾体类抗炎药(non steroid anti-inflammatory
drugs, NSAIDs)相比，西乐葆在胃肠道安全性方面的
确表现出更显著的优势, 被誉为“超级”阿斯匹林,
成为治疗中、重度关节炎疼痛和炎症的首选药。
1999年，西乐葆的年销售额已突破 20亿美元。随
后默克公司推出万络(Vioxx)和依托西布(Arcoxia), 诺
华公司推出 Prexige(lumiracoxib)。然而, 2004年默克
公司的腺瘤息肉预防APPROVe(adenomatous polyp
prevention on Vioxx) 临床试验，显示与万络服用有
关的心肌梗死和中风事件比对照组增加 2倍[8]。过
量的危险性，使该公司在 2004年 9月 30日不得不
撤回万络药物。针对与COX-2抑制剂相关的一系列
猝死事件，美国食品与药品局(F ood and Dr ug
Agency, FDA)的咨询小组重新评估了 COX-2抑制
剂，并得出一致结论，即整类 COX-2抑制剂都有
增加患心血管疾病的可能性, 不过也允许包括万络在
内的COX-2抑制剂保留在市场上，但必需有心血管
副作用警告的标签。这些事件都被电视传媒以重大
新闻在世界范围内播出。这样无疑使整个COX-2抑
制剂药的处方量大大下降。还值一提的是由于心血
管副作用的临床试验结果，2004年 12月 20日，美
国国立卫生研究院也不得不终止瑞辉公司西乐葆对
老年痴呆的临床试验。由此可见，被医药界寄予厚
望的COX-2抑制剂的确处于十分尴尬的境地，而且
COX-2抑制剂的争议远未因 2004的退市风波而终
止[9]。 2007年 4月 27日，默克公司收到 FDA 拒绝
允许依托考昔(etoricoxib)进入美国市场的书面批文。
然而，依托考昔目前在 63个国家获得出售许可证，
所以默克公司将继续在美国以外的市场销售。默克
公司还坚称依托考昔高度安全，将继续申请美国许
可证。不过多数同行认为该药与其第一“堂兄”罗
非昔布(Rofecoxib)没有什么不同，仍有心血管疾病
的风险。除了心血管副作用, 2007年，诺华公司的
COX-2抑制剂Lumiracoxib 在澳大利亚发生8例肝中
毒, 也使 Lumiracoxib不得不退出澳大利亚市场[10]。
2　合成COX-2选择性抑制剂的心血管副作用
在 1999— 2000间的VIGOR(Vioxx gastrointes-
tinal outcome research)[11] 和 CLASS (Celecoxib long-
term arthritis safety study)[12] 临床试验表明，选择性
COX-2抑制剂的确使胃肠道副作用明显下降，但实
际上与传统的 NSAID相比，心血管副作用已经显
露。随着更深入的 COX-2研究，发现 COX-2并不
仅仅只是一个简单的“肇事者”。实际上 COX-2
组成型表达于多种器官或上皮细胞中。在输精管中
COX-2在近端的表达是零，但逐步上升，到远端
为最高。COX-2在中端可被 PCR(polymerase chain
reacion) 检出，到远端 COX-2的含量已是中端的
COX-2含量的数百倍[13]，而且COX-2基本上可终身
保持如此的高表达。如果 COX-2有损伤时(比如婴
儿期受雌激素影响)COX-1 也可以补充，这就是为
什么男性生殖功能可以无限延长的主要原因之一。
7 8 生命科学 第 20卷
与男性对应的卵巢的卵泡COX-2也同样呈超高量的
组成型表达。当然更为重要的是 COX-2 在血管内
皮细胞的动脉、小动脉、肺和大脑皮质、胰脏 β -
细胞都有组成型中低量表达。通过研究COX-2基因
敲除小鼠，除导致生殖功能完全丧失外，还降低肾
素表达。这与COX-2抑制剂的动物试验降低血压的
结果一致[14]， 因肾素能使血管紧张素原转化为血管
紧张素，调节盐代谢及心血管活动。然而由于
COX-2在肾小球肾皮质是组成型表达，但COX-2在
一定程度上不仅仅影响肾素表达，也影响神经系
统，比如 COX-2表达在大脑皮质神经元、神经胶
质细胞。所以早在 19世纪 90 年代初英国 Vane爵
士等[15]就预测 COX-2抑制剂可能会导致 5%不良的
病理反应。
关于合成性COX-2抑制剂的心血管副作用，还
有一最简单的理解是在某些人群心血管内 PGI2 血管
舒张剂可能是由 COX-2产生的，而不是 COX-1。
COX-2一但被抑制掉，PGI2 减少，就将大大增加
心血管堵塞的可能性。当然这一假说目前尚无实验
证明。事实上，在 20世纪 70— 80年代阿司匹林
就已经证明具有保护心血管的功能，因为阿斯匹林
选择性地使血小板及血管内壁的COX-1活性中心的
丝氨酸乙酰化，导致环氧化酶不可逆的失活。阿司
匹林通过抑制 COX-1，减少血小板中血栓烷 A2
(TXA2) 的生成，从而抑制血小板聚集，抑制血栓
形成。当然在大剂量时，阿司匹林也能抑制血管壁
中由COX-1产生的扩血管素PGI2的合成，因而在大
剂量时反而促进血栓形成。COX-2抑制剂在上市之
前, 就被称为“超级”阿司匹林[16]。因为 COX-2
抑制剂都是竞争性可逆的, 可逆的抑制机理通常要较
之不可逆抑制剂更为安全[17]，所以很少人考虑过它
会有心血管副作用。
事实上心肌炎、冠状动脉粥样硬化中无论内皮
细胞、缺血心肌细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞都可
大量表达COX-2，一定量的COX-2抑制剂能降低炎
症反应。不过由肾水肿、衰竭心肌产生的COX-2往
往是一种保护作用。 由于前列腺素分子成对的相互
制约与调节，COX-2抑制剂的服用在特定人群中很
可能就是一把“双刃剑”[18]。阿司匹林对 COX-2
的抑制作用强度是对 COX-1抑制作用的 1/170，往
往大剂量才能抑制 90%以上的血栓烷A2，进而才能
抗血栓形成。所以从目前事实来看阿斯匹林实际上
比COX-2抑制剂更为安全。过去选择性COX-2抑制
剂的研究目标注重于pIC50(COX-1)/pIC50(COX-2)的
比值，以求得非常高的 COX-2选择性。COX-2的
过度抑制，以致影响了正常的生理调控。在COX-2
抑制剂的研究过程中，我们需要平衡抑制剂对于
COX-1/COX-2的选择性，以减少副作用的发生。
3　COX-2抑制剂的抗癌作用及天然COX-2抑制剂
的筛选
COX-2不仅仅表达于炎症，如幽门螺旋杆菌引
起的胃炎和不同的关节炎，而且也表达于几乎所有
的癌细胞中，但一般不见于非转移特性的良性肿
瘤，C O X - 2 表达只见于有转移特性的癌细胞。
COX-2还表达于近瘤的新生血管，促进新生血管生
成，但COX-2不是导致正常细胞转化为癌细胞的的
原因，C O X - 2 产物能使血管内皮细胞生长因子
(VEGF)表达上升，进而促进血管生成。COX-2抑
制剂除可下调前列腺素阻止肿瘤新生血管形成，从
而阻止毛细血管向癌细胞提供营养，使肿瘤萎缩。
COX-2 抑制剂也可下调基质金属蛋白酶(ma t r ix
metalloproteinases，MMP)，降低细胞扩散。更为
重要的是大多数 COX-2抑制剂都能诱导细胞凋亡。
事实上所有生产COX-2抑制剂的制药公司都进行了
抗癌的临床试验，希望COX-2抑制剂能迅速成为抗
癌药物，而由于心血管的副作用又不得不终止其临
床试验。但事实上世界各国都在不同程度上使用现
有的 COX-2抑制剂作为某些晚期癌症的辅助药物，
虽然疗效不是很肯定，但因PGE2受体可把化学信号
传递给疼痛受体, 所以止痛作用勿容置疑。
由于心血管副作用使得合成性COX-2抑制剂不
能进入临床癌症化疗。近年从植物中发现的植物病
原氧化酶与人体COX-2 有极高的同源性，植物在受
到病原体 (病毒、细菌、真菌)的攻击时, 其分子的
防御和应激方式与哺乳动物相似[19]。所以，寻找天
然衍生的COX-2抑制剂变得十分紧迫。实际上只经
初步纯化的天然COX-2抑制剂已经广泛用作癌症化
疗中的辅助药物。 如从车前草来的乌果酸初提取物
占据美国很大市场。在传统中药及民族民间药物
中，有大量的药物用于抗菌、消炎。因此，从天
然植物中寻找COX-2抑制剂及其他药物具有很大潜
力 [ 2 0 ]。
4　计算机辅助设计仍然是新型止痛抗癌COX-2抑
制剂的筛选方法之一
西乐葆和格乐威克(Gleevec，白血病药)是世界
上最先两种使用蛋白质X-射线衍射晶体结构，通过
7 9第 1期 罗　成，等：环氧化酶 - 2 及其抑制剂，现在何处？又应走向何方？
计算机辅助设计的药物。随着大量高分辨率的蛋白
质结构的完成，计算方法被广泛地运用在药物设
计，分子对接就是众多计算方法中一个较为成熟的
方法[21]。通过小分子与受体或酶的对接进行模拟仿
真，如果受体与配体在几何平面上是互补的，并涉
及有利的分子相互作用，将潜在地结合于蛋白质内
或表面。除了对接的低能量可显示其亲和力，当然
对接位置也很重要。虽然，这些方法都需加以论
证，不能替代传统的筛选方法，但分子对接在药物
研究中已广为运用，成为一种快速、经济的药物小
分子的初筛方法。COX-2的抑制机理是药物小分子
占据了花生四烯酸分子氧化的反应空穴(Cavity)，并
和空穴内部表面的蛋白质分子紧密地结合，造成真
正底物无法进入。COX-1和 COX-2在反应空腔的
构成上细微的不同之处使得我们可以获得具有很强
的选择性抑制剂。目前我们正筛选数百种已经从植
物分离检定了的小分子。通过对比实验结果，我们
希望能够找到不同的小分子与特定酶、受体所具有
的不同的结合(亲和)能力在结构上的特定依据，以
便进一步地为药物设计和筛选做准备。由于X-射线
得出的大分子结构一般偏紧密，我们也将结合分子
动力学方法来放松配体及受体的结构。配体分子也
在不停地做热运动中，分子动力学也可以用来在对
接中产生类似的效果，以期获得更好的结果[22,23]。
分子配体除了与COX-2对接外，我们还可考虑其他
具有类似调控机能的分子，如利用结构活性关系
(structural activity relation, SAR)，同时抑制 COX-2
及脂氧化酶(5-LOX)，即一个药物小分子可以同时与
两个酶或受体结合，比如 10155BM567就与 COX-1
和 5-LOX的反应空穴接合，有初步结果表明双功能
抑制剂能产生协同作用抑制细胞生长[24,25]。两个，
甚至多个单独抑制结合的分子可能作用于同一酶或
受体，比如拼接合成性的 COX-2抑制剂及天然的
COX-2抑制剂，这有可能使该分子的一个基团作用
在活性位点 -1，另一个基团作用在活性位点 -2，比
如 COX-1和 COX-2分别都有两个活性位点。一种
从葡萄中分离出的植物雌激素(resveratrol)就是只作
用于COX-1活性位点 -2，即过氧化物酶的位置[26,27],
而不像西乐葆等 COX-2抑制剂，抑制活性位点 -1，
即环氧化酶的位置。我们在分子对接中也发现天然
小分子对接活性位点 -2的结合能要比活性位点-1的
要低。我们在分子对接中还发现很多不是西乐葆等
现有药物的潜在抑制分子，在活性位点 -2上的结合
能量和在活性位点 -1的结合很相近。因此，一旦
候选分子的生物活性被证实，开发全新的COX-2抑
制剂是有可能的。
5　利用脂质体包埋技术实现COX-2抑制剂的癌细
胞靶向投递
脂质体(liposome)是一种磷脂和胆固醇组成的双
层膜球形囊泡。脂质体可以用天然的磷脂和磷脂乙
醇胺(phosphatidylethanolamine)或纯表面活性剂，如
DOPE(dioleolylphosphatidylethanolamine)经超声波、
推挤法(extrusion)而获得。但目前只有推挤法制成的
脂质体药物可供人类使用。脂质体通常含有一个核
心的水溶液，所以，能携带亲水分子于核中。而
疏水性化学物质可以溶解到脂质体膜内，所以，脂
质体也可携带疏水性分子。由于其独特的性能脂质
体可以用作载体而传递运输携带药物，而且溶质和
疏水性分子都不能轻易通过脂质双层膜，脂质体双
层可以与其他细胞膜双层融合, 一定大小范围内的脂
质体可被人体中巨噬细胞吞噬。脂质体药物在脂质
体被巨噬细胞的胞溶体溶解后缓慢地释放出内含物。
脂质体的另一好处是它的癌细胞靶向能力，所
有健康人的血管内皮都是由内皮细胞所包裹，严密
阻止任何大颗粒从血液中漏出。但肿瘤血管则不具
有相同水平的密封效果，小于 400nm的脂质体通常
可迅速从患者的血液进入肿瘤组织。抗癌药物，如
阿霉素(Doxorubicin, Doxil)[28] 和柔红霉素 (Daunorubicin,
Daunoxome)[29] 利用的就是脂质体给药系统。根据
同样原理，可以预见COX-2抑制剂的脂质体包埋的
纳米分子将很有可能大大降低其心血管副作用。为
了躲避人体的免疫系统，成为“隐形脂质体”，即
脂质体外挂上惰性聚乙二醇(PEG)，PEG脂质体延
长循环中的药物运送[30]。 目前的困难是PEG涂的厚
度，太厚则阻止脂质体与细胞的接合。为了特异性
接合脂质体还可挂上单克隆抗体，或特异性抗原，
这样脂质体药物就能够只送到病变组织。
COX-2抑制剂的研究正处于十字路口。能否找
到毒副作用很小的COX-2抑制剂是一极富有挑战性
的使命。天然产物结构多样化，许多天然药物在民
间常用于抗炎及止痛。因此，从天然化合物中寻找
COX-2抑制剂是一种机遇。从目前用固定化酶筛选
模型来看，如果是大量筛选有可能成本高，但专一
性高, 也能筛选双作用点和多作用点的功能性小分
子。如果在有 COX-2高表达的细胞水平筛选，靶
体会受到干扰，但成本低，也有观察多靶体的可能
8 0 生命科学 第 20卷
性。总之，根据不同的候选分子来源，以及历史、
文化等来建立其筛选体系十分重要，并以生物法筛
选为主，计算机虚拟筛选为辅，结合重要的信号传
递系统，如 COX-1、p38MAPK 和细胞生长、细
胞凋亡等诸多因子对其筛选结果进行关联的有序分
析，以及进行必要的化学修饰。
[参　考　文　献]
[1] Luo C, Strauss L, Streng T, et al. Constant expression of
cyclooxygenase -2 gene in the lower urinary tract and pros-
tate of the male rats treated with estrogen. Zeitschrift fur
Naturforschung, 2001, 56C: 455-63
[2] Maier JA, Hla T, Maciag T. Cyclooxygenase is an immedi-
ate-early gene induced by interleukin-1 in human endothelial
cells. J Biol Chem, 1990, 265: 10805-8
[3] Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, et al. Expression of a
mitogen-responsive gene encoding prostaglanding synthase
is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci USA,
1991, 88: 692-6
[4] Luo C, Kallajoki M, Makinen M, et al. Distribution and
contribution of cyclooxygenase (COX)-2 for diabetogenesis
in NOD mouse model. Cell & Tissue Res, 2002, 310: 169-75
[5] Needleman P, Isakson PC. The discovery and function of
COX-2. J Rheumatol, Suppl. 1997, 49: 6-8
[6] Fu JY, Masferr JL, Seibert K, et al. The induction and sup-
pression of prostaglandin h2 synthase (cyclooxygenase) in
human monocytes. J Biol Chem, 1990, 265: 16737-40
[7] Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, et al. Structural
basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-
inflammatory agents. Nature, 1996, 384: 644-8
[8] Graham DJ. COX-2 inhibitors, other NSAIDs, and cardio-
vascular risk, the seduction of common sense. JAMA, 2006,
296(13): 1653-6
[9] Luo C, He ML, Bohlin L. Is COX-2 a perpetrator or a
protector? Selective COX-2 inhibitors remain controversial.
Acta Pharmacol Sin, 2005, 26(8): 926-33
[10] http://www.aihw.gov.au/cdarf/diseases_pages/index.cfm
(Accessed: 10 August 2007)
[11] Masferrer JL, Needleman P. Anti-inflammatories for cardio-
vascular disease. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(23):
12400-1
[12] Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of up-
per gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in
patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2000, 343
(21): 1520-8
[13] Luo C, Peng Y, Santti R, et al. COX-1 and 2 expressions in
sex-related organs of neonatally estrogen treated rats and in
activated and non-activated macrophage RAW264.7 cells
with phytoestrogen. Endorine, 2006, 29 (1): 161-7
[14] Wang JL, Cheng HF, Harris RC. Cyclooxygenase-2 inhibi-
tion decreases renin content and lowers blood pressure in a
model of renovascular hypertension. Hypertension, 1999,
34(1): 96-101
[15] Vane JR, Botting RM. Anti-inflammatory drugs and their
mechanism of action. Inflamm Res, 1998, 47(2): S78-87
[16] DeWitt DL.Cox-2-selective inhibitors: the new super
aspirins. Mol Pharmacol, 1999, 55(4): 625-31
[17] Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R, et al. NSAID
use and the risk of hospitalization for first myocardial inf-
arction in the general population: a nationwide case-control
study from Finland. Eur Heart J, 2006, 27(14): 1657-63
[18] Wright JM.The double-edged sword of COX-2 selective
NSAIDs. Can Med Ass J, 2002, 167(10): 1131-7
[19] Bergey DR, Howe GA, Ryan CA. Polypeptide signaling for
plant defensive genes exhibits analogies to defense signaling
in animals. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93(22): 12053-8
[20] Xu G, Hou AJ, Zhao QS, et al. Przewalskin A: A new C23
terpenoid with a 6/6/7 carbon ring skeleton from Salvia
przewalskii maxim. Org Lett, 2006, 8(20): 4453-6
[21] Luo C, Laaja P. Inhibitors of JAKs/STATs and the kinases,
a possible new cluster of drugs. Drug Discovery Today,
2004, 9(6): 268-75
[22] Lin JH, Perryman AL, Schames JR, et al. Computational
drug design accommodating receptor flexibility: the relaxed
complex scheme. J Am Chem Soc, 2002, 124(20): 5632-3
[23] Zhang J, Li CJ, Chen KX, et al. Conformational transition
pathway in the allosteric process of human glucokinase. Proc
Natl Acad Sci USA, 2006, 103: 13368-73
[24] Julémont F, Dogné JM, Pirotte B, et al. Recent development
in the field of dual COX / 5-LOX inhibitors. Mini-Rev Med
Chem, 2004, 4(6): 633-8
[25] Szewczuk ML, Forti L, Stivala LA, et al. Resveratrol is a
peroxidase-mediated inactivator of COX-1 but not COX-2.
J Biol Chem, 279(21): 22727-37
[26] Charlier C and Michaux C. Dual inhibition of cyclooxygenase-
2 (COX-2) and (5-LOX) as a new strategy to provide safer
non-anti-inflammatory drugs. Eur J Med Chem, 2003, 38(7-
8): 645-59
[27] Kümmerle AE, Sperandio da Silva GM, Sant’Anna CM, et
al. A proposed molecular basis for the selective resveratrol
inhibition of the PGHS-1 peroxidase activity. Bioorg Med
Chem, 2005, 13(21): 5981-5
[28] Pulini S, Rupoli S, Goteri G. Pegylated liposomal doxorubi-
cin in the treatment of primary cutaneous T-cell lymphomas.
Haematologica, 2007, 92(5): 686-9
[29] Saucier JM, Yu J, Gaikwad A. Determination of the optimal
combination chemotherapy regimen for treatment of plati-
num-resistant ovarian cancer in nude mouse model. J Oncol
Pharm Pract, 2007, 13(1): 39-45
[30] Kajiwara E, Kawano K, Hattori Y, et al. Long-circulating
liposome-encapsulated ganciclovir enhances the efficacy of
HSV-TK suicide gene therapy. J Control Release, 2007, 120
(1-2): 104-10