全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 1期
2008年 2月
Vol. 20, No.1
Feb, 2008
酒精诱导突触发生期神经元凋亡的分子机理
刘 莹，骆 嘉，柯尊记*
(中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海 200031)
摘 要: 在突触发生时期，酒精诱导的神经元凋亡可能是胎儿酒精综合征产生的原因之一。酒精可能通
过增加自由基的产生，影响神经递质受体的功能、干扰神经营养因子信号通路、激活内源性的细胞凋
亡信号途径等分子机制，促进发育过程中的神经元凋亡。酒精影响发育的另一个重要机制是抑制蛋白
质合成。新近的研究显示，双链 R N A 激活的蛋白激酶介导酒精引起的蛋白翻译受阻和神经元死亡。
关键词：胎儿酒精综合征；酒精；神经元；凋亡
中图分类号：R714.5; R442.8; O623.411　　文献标识码：A
The molecular mechanism of ethanol-induced neuronal apoptosis
during synaptogenesis
LIU Ying, LUO Jia, KE Zun-ji*
(Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese
Academy of Sciences , Shanghai 200031, China)
Abstract: Ethanol-induced neuronal apoptosis during the synaptogenesis of the brain plays a key role in the
mental and behavioral deficits observed in fetal alcohol syndrome. Increasing evidences suggest that ethanol
may cause neurodegeneration by increasing free radical production, interfering with the action of some neu-
rotransmitter functions or neurotrophic actions, and activating intrinsic apoptotic signaling pathway. Another
important mechanism involves inhibiting protein synthesis, a recent study shows that the double-stranded
RNA activated protein kinase (PKR) mediates ethanol-induced protein synthesis inhibition and neuronal death.
Key words: fetal alcohol syndrome; ethanol; neuron; apoptosis
文章编号 ：1004-0374(2008)01-0111-05
妊娠期酒精滥用是非遗传性出生缺陷的最主要
原因。临床资料和动物试验研究均显示，在胚胎发
育的关键时期遭受宫内的酒精暴露，哪怕只是一
次，也会对胚胎的发育造成严重损害。妊娠不同时
期接触不同量的酒精会产生不同的临床表现，通常
可分为：胎儿酒精效应(fetal alcohol effects)；胎儿
酒精综合征(fetal alcohol syndrome，FAS)；酒精相
关的神经发育障碍(alcohol-related neurodevelopmental
disorder, ARND)；酒精相关的出生缺陷(alcohol-re-
lated birth defects, ARBD)。Jones 和 Smith[1] 于 1973
年首次用胎儿酒精综合征(fetal alcohol syndrome，
FAS)来描述因围产期接触酒精所引起的发育障碍，
其主要特征：小头和面部畸形、生长发育迟缓、
智力低下和中枢神经系统功能障碍等[1-2]。据美国的
统计，正常出生儿童中，胎儿酒精综合征的发病率
为 0.5‰－ 3‰，是最常见的非遗传性出生缺陷性疾
病。中国人群中尚缺乏可用的资料。智力发育迟滞
的直接原因是神经元发育异常。在中枢神经系统发
育的不同阶段，酒精诱导胎儿酒精综合征发生的机
制不同。在胚胎发育早期，酒精可能通过影响神经
元的分化、迁移而引起脑形态结构发育障碍；在胚
胎发育后期，即突触发生阶段，酒精可诱导神经元
凋亡而导致脑功能发育异常[3]。人类胚胎从第七个
收稿日期：2007-03-30；修回日期：2007-09-18
基金项目：国家自然科学基金(30471452, 30470544,
30570580); 中国科学院“百人计划”; 上海市“浦江
人才计划”; 上海市科委创新行动计划(04DZ14007)
*通讯作者：E-mail: zjke@sibs.ac.cn
112 生命科学 第20卷
月开始到出生后的几年之内，是突触发生的时期，
也是对酒精最敏感的时期之一。若在这一阶段受到
酒精暴露，可引起大量的神经元发生程序性死亡。
酒精诱导的神经元凋亡是导致胎儿酒精综合征的原
因之一，而其具体分子机制目前还不清楚。本文就
该领域的一些主要观点作简要综述。
1　氧化损伤与酒精引起的神经元凋亡
氧化应激长期被认为是酒精诱导发育中神经元
凋亡的机理之一。摄入体内的酒精经乙醇脱氢酶作
用生成乙醛，大部分乙醛需要由乙醛脱氢酶代谢使
之变成乙酸。乙醛脱氢酶在氧化过程中可生成大量
的超氧阴离子自由基，损伤神经元。酒精还可通过
细胞色素P450增加超氧阴离子自由基和过氧化氢的
生成，使线粒体受损，特别是对呼吸链的部分抑
制，导致氧化还原载体，如辅酶 Q 的自氧化，增
加氧自由基的产生。大脑是机体线粒体最活跃的部
位，在酒精的代谢中必然会产生大量的自由基。此
外，酒精能使细胞内NADH/NAD的比率增加，从
而将三价铁离子催化还原为二价铁离子，生成大量
羟自由基，造成脂质过氧化[4]。为了清除这些过量
的自由基和过氧化脂质，就不得不动用体内大量抗
氧化剂和抗氧化酶，又会导致这些指标的显著降
低。
在酒精诱导的神经元凋亡模型中，酒精引起 7
日龄小鼠大脑中反映体内氧化应激程度的硫代巴比
妥酸反应物(thiobarbituric-acid reactive substances，
TBARS)增多，而清除氧自由基的谷胱甘肽过氧化
物酶(glutathione peroxides，GPx)含量下降。促红
细胞生成素(erythropoietin，EPO)能有效抑制酒精引
起的神经元死亡，同时也降低了脑组织的TBARS水
平[4]。体外培养的大鼠原代皮层神经元中，酒精能
够显著增加活性氧(reactive oxygen species，ROS)
的产生，提高线粒体内脂质过氧化产物 4-羟基壬烯
醛( 4 - h y d r o x y - 2 - n o n e n a l , H N E )和丙二醛
(malondialdehyde, MDA)的含量，降低谷胱甘肽
(glutathione, GSH)的含量，引起半胱氨酸天冬氨酸
蛋白酶 -3(cysteine aspartate-specific protease-3,
caspase-3)的激活，以及细胞色素 C的释放和神经
元凋亡。使用 N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，
NAC)增加细胞内还原性谷胱甘肽的含量，对正常
细胞活性没有影响，却能有效抑制酒精诱导的神经元
凋亡[5 ]。
2　酒精影响神经递质受体的功能
γ-氨基丁酸(γ-butylamino acid , GABA)是中枢
神经系统中很重要的一种抑制性神经递质，GABAA
受体的突触后激活已被认为是大多数脑区中抑制性
突触后电位的基础，具有重要的生理功能。N- 甲
基 -D-门冬氨酸(N-methyl-D- aspartate, NMDA)受体
是谷氨酸受体的一种，可介导大多数脑区的兴奋性
突触传递。在突触发生过程中，对 NMDA受体的
阻断和对 GABA受体过度激活可造成大量的神经元
凋亡。近年来的研究发现，酒精通过阻断 NMDA
受体和过度激活 GABA受体的双重作用引起神经元
的凋亡[6]。给 7日龄的小鼠皮下注射酒精，维持血
液酒精在 200mg/dl之上 4h，即可引起脑区大面积的
神经元凋亡。注射GABA受体的激活剂和NMDA受
体的拮抗剂，可以诱导产生同样的凋亡现象[7]。诸
多研究表明，酒精影响发育过程中神经元的GABA
受体和NMDA受体的表达水平[8,9]。
3　酒精干扰神经营养因子信号通路
神经营养因子(neurotrophins，NTFs)是神经元
的存活、增殖、分化等所必需的一大类生长因子。
在中枢神经系统的发育过程中，仅仅那些接收到足
够营养因子信号的细胞才能存活，而缺乏营养支持
将导致细胞凋亡。大量研究表明，酒精通过干扰神
经营养因子的信号通路引起神经元的死亡。酒精可
能通过多种途径干扰神经营养因子的作用，如影响
营养因子的表达，影响营养因子受体的水平或影响
这些因子激活的下游信号通路[10]。不同类型的细
胞，对酒精的敏感程度与它们对生长因子的响应程
度相关。
脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic
factor, BDNF)是近年来研究较多的一种营养因子，
在神经元的存活、突触形成中起着重要的作用。
BDNF的生物学效应通过与受体结合实现，配体与
受体结合后，可以激活细胞内不同的信号通路，包
括磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，
PI3K)通路和细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular
regulated protein kinase，ERK)信号通路，这些通路
的激活能引起细胞增殖相关的一些转录因子的表
达。酒精能降低新生大鼠大脑皮层 BDNF表达水平
并影响其受体的功能。同时，酒精抑制了 BDNF激
活的 PI3K和 ERK通路[11]。
胰岛素样生长因子 -1(insulin-like growth factor-
1，IGF-1)是一类促进细胞生长、具有胰岛素样代
谢效应的神经营养因子。IGF-1及其受体广泛分布
于中枢神经系统，通过下游的促分裂原活化蛋白激
酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和 PI3K
113第1期 刘 莹，等：酒精诱导突触发生期神经元凋亡的分子机理
等信号通路，抑制细胞凋亡，调节离子通道活性。
IGF-1与细胞膜上的受体结合，激活其胞内段，然
后磷酸化并激活胰岛素受体底物 1(insulin receptor
substrate-1，IRS-1)，IRS-1可以招募并活化 PI3K，
从而激活 PI3K信号通路，抑制细胞凋亡。酒精能
够抑制 IGF-1 对原代小脑颗粒细胞的神经保护作
用，诱导细胞凋亡，其途径是抑制 IRS-1 的磷酸
化，阻碍 PI3K 的结合[12]。大鼠在孕期摄入酒精，
出生后代神经元的胰岛素信号通路受到抑制 [ 13 ]。
Rubin等[14]通过详细的结构研究发现，酒精能结合
在胰岛素受体和 IGF-1受体激酶活性区域的疏水部
位，并与极性氨基酸残基通过亲水结合稳定下来，
从而抑制受体激酶的活性，阻断胰岛素信号通路。
此外，众多研究表明，酒精还可能通过以上
一种或多种途径干扰神经营养因子 -3(neurotrophin-
3，NT-3)、神经生长因子(nerve growth factor，
NGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，
EGF)等神经营养因子的作用[11，15-18]。
4　酒精激活内源性的细胞凋亡信号通路
细胞凋亡主要包括内源性和外源性两条通路。
在外源性凋亡途径中，配体与细胞膜上的死亡受体
结合，激活 caspase-8，继而激活下游的 caspase-3
等，引起细胞凋亡。在内源性凋亡途径中，线粒
体膜上的促凋亡因子和抗凋亡因子比例发生变化，
使线粒体膜的通透性发生变化，引起细胞色素 C的
释放，细胞色素 C 与细胞凋亡蛋白酶激活因子 -1
(apoptotic protease activating factor-1，APAF-1)和
caspase-9结合，从而激活 caspase-3及下游因子。
B细胞淋巴瘤 /白血病 -2基因 (B-cell lymphoma
／ leukemia-2，Bcl-2)家族蛋白在内源性细胞凋亡途
径中起着重要的调节作用：Bcl-2、Bcl-xL等是抑
制细胞凋亡的因子；而 Bax、Bad等则起促进细胞
凋亡的作用。这些蛋白通过形成同源或异源二聚体
发挥作用。当 Bax形成同源二聚体时，诱导凋亡，
随着Bcl-2表达量的上升，越来越多的Bax二聚体分
开，与 Bcl-2形成更稳定的异源二聚体，从而抑制
Bax同源二聚体诱导的凋亡作用。细胞内Bcl-2家族
促凋亡因子和抗凋亡因子间比例的变化调节着细胞
凋亡的发生。
Young等[19]以新生 7日龄的小鼠为模型，证明
酒精诱导的神经元凋亡主要是通过线粒体介导的内
源性细胞凋亡途径。在 Bax基因敲除小鼠中，酒精
不能诱导神经元的凋亡，但 caspase-3基因敲除并不
能抑制酒精引起的神经元死亡[20]，提示 Bax可能是
决定细胞命运的关键因素。后续的研究发现，在
Bax基因敲除小鼠中，酒精不能诱导小脑浦肯野细
胞的凋亡，但小脑颗粒细胞对酒精的敏感性并没有
发生改变[21]。出生 4d的大鼠小脑中，酒精能诱导
胞浆和线粒体膜上 Bad的表达，同时引起了线粒体
膜上 Bad和Bcl-xL复合物的增加[22]。大鼠孕期摄入
酒精，能降低后代大脑皮层中 Bcl-2蛋白的表达水
平 [ 2 3 ]。
5　环 -磷酸腺苷信号通路与酒精引起的神经元凋亡
环 - 磷酸腺苷( cyclic adenosine- 3 , 5 -mono-
phosphate，cAMP)信号通路在成年动物嗜酒及酒精
依赖中起着重要作用，近年来得到了广泛的关注，
关于其在胎儿酒精综合征中的作用一直少有研究。
Maas等[24]发现，该通路在酒精诱导的新生鼠神经元
凋亡中也具有重要的调节作用。腺苷酸环化酶 1
(adenyla te cyclase 1，AC1)和腺苷酸环化酶 8
(adenylate cyclase 8，AC8)在胞浆钙离子浓度升高的
情况下被激活，催化产生 cAMP，激活下游信号通
路，调节细胞功能。在AC1和AC8基因双敲除的
新生鼠中，酒精引起的 caspase-3激活和神经元死亡
与野生型相比更加明显，提示在神经突触形成时
期，cAMP信号通路可能也是酒精直接或间接作用
的靶点之一。
6　酒精引起PKR介导的蛋白合成受阻
蛋白合成停止是细胞凋亡的重要机制之一，真
核细胞翻译起始因子 -2α (eukaryotic initiation factor-
2α，eIF2α) 在该过程中起着关键作用。蛋白翻译
起始时，e I F 2α 由结合二磷酸鸟苷( g u a n o s i n e
diphosphate, GDP)的形式转换为结合三磷酸鸟苷
(guanosine triphosphate，GTP)的形式，使带氨基酰
的转运核苷酸(transfer ribonucleic acid，tRNA)与小亚
基结合，并为起始复合物的形成提供能量。细胞受
到外界刺激时，eIF2α被磷酸化，减少了 eIF2-GDP
向 eIF2-GTP的转换，从而抑制蛋白质的合成。
PKR是双链核苷酸激活的蛋白激酶(double-
stranded RNA-activated protein kinase，PKR)，在哺
乳动物中广泛表达，能通过磷酸化其底物 eIF2α，使
蛋白翻译受到抑制，在细胞的抗病毒反应中起到重
要的调控作用。近年来，关于 PKR在神经元凋亡和
神经退行性疾病中的作用，受到了越来越多的关
注。研究表明，在诱导的小鼠癫痫持续状态中，
PKR在皮层和海马组织中被激活，并引起蛋白翻译
受到抑制[25]。磷酸化的 PKR表达水平在帕金森氏症
(Parkinson’s disease, PD)和亨廷顿舞蹈病(Huntington’s
114 生命科学 第20卷
disease, HD)患者脑组织内明显升高，提示 PKR在这
些疾病的发生中可能具有重要的作用[26]。
除双链核苷酸外，P K R 也可以被其激活物
(PKR activator X，RAX)激活。新近的研究显示，
在体外培养的原代小脑颗粒细胞中，酒精能够引起
RAX和 PKR的相互作用，并通过磷酸化其下游的
eIF2α导致蛋白翻译受阻和神经元死亡。过量表达
RAX的细胞对酒精的敏感性提高，并增强了酒精引
起的蛋白翻译受阻和神经元的死亡[27]。该研究首次
揭示了酒精通过抑制蛋白合成引起细胞凋亡的分子
机理。
7　结语
神经元凋亡是儿童智力发育迟滞的主要原因。
大脑发育过程中，一次暴露于酒精即可引起大量的
神经元死亡，从而造成患者脑容量减少和神经发育
迟缓。酒精可能通过增加自由基产生、影响神经递
质受体的功能、干扰神经营养因子信号通路、激活
内源性的细胞凋亡信号途径等分子机制促进细胞凋
亡。抑制蛋白质合成是酒精影响发育的另一个重要
机制。新近的研究显示，双链 RNA激活的蛋白激
酶介导酒精引起的蛋白翻译受阻和神经元死亡。可
见，酗酒引起神经元死亡可能是通过多作用位点和
作用方式来实现的。对酒精诱导神经元凋亡的分子
机制进一步的研究，有利于揭示胎儿酒精综合征的
发病机理，为临床诊断和预防该病提供理论依据。
[参　考　文　献]
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115第1期 刘 莹，等：酒精诱导突触发生期神经元凋亡的分子机理
2007年度国家科学技术奖颁奖 上海生科院荣获4项国家大奖
2008年 1月 8日，2007年度国家科学技术奖励大会在北京隆重举行，胡锦涛、温家宝等党和国家领
导人出席大会并为获奖代表颁奖。上海生科院作为第一完成单位，获得了自然科学奖、国际科学技术合
作奖等两个大类，共计 4个项目(包括 1项个人)的科技奖励，为历史最高。
由裴钢院士领衔的“G蛋白偶联受体信号与其他细胞信号通路间的对话机制”荣获 2007年国家自然
科学奖二等奖。该项目研究发现了GPCR与 p53、NF-κB、p38 MAPK、PKA以及 PKC信号通路间的对
话(cross-talk)及分子机制，并阐述了上述 cross-talk在肿瘤抑制、转移、神经 -免疫调节、炎症、动脉
粥样硬化形成、神经突触可塑性及学习记忆中的重要作用和意义。这项研究共发表 SCI论文 21篇，总影
响因子达 149。论文被 Nature、Cell、Science等 SCI杂志他引 520多次。
由韩斌研究员领衔的“水稻第四号染色体测序及功能分析”荣获 2007年国家自然科学奖二等奖。该
项研究于 2002年率先完成了水稻四号染色体的精确测序和分析，在基因组序列的精确性和完整性、基因
的组成分析和染色体的序列结构特征等方面取得了重要的原创性成果，为基因的克隆和功能鉴定提供了经
典序列图。同时，在国际上首次完整地测定了水稻 4号染色体的着丝粒序列并鉴定了其结构特征，对研
究着丝粒的结构功能有重要意义。这项研究在Nature等杂志上发表 10篇论文，已被 600多篇 SCI论文引
用。美国 Science 杂志评出的 2002年世界十大科技突破的第 3项包括了该项研究。同时，该研究成果还
被两院院士评选为 2002年中国十大科技进展新闻榜首之一。
由蒋华良研究员领衔的“重要药理作用的靶标动力学行为与功能关系研究及其药物设计”荣获 2007
年国家自然科学奖二等奖。该项目研究团队自 1997年起，与国际同步开展基于高性能计算的重要药理作
用生物大分子模拟和药物设计研究。在国产超级计算机上，发展了分子动力学模拟并行算法和多种药物设
计新方法，利用团队理论计算和实验研究多学科交叉的优势，开展药物靶标蛋白构象变化与功能关系研
究，并在此基础上进行药物设计，取得了比较系统和有创新性的成果。该项目研究了 β-淀粉样肽等多种
重要生物大分子的动力学行为与功能的关系，并进行药物设计。发现了Aβ从 α螺旋到随机结构的变化过
程及其关键中间态，发现了引起Aβ聚集的 4个关键氨基酸残基；获得了合理的钾通道 /蝎毒复合物的三
维结构模型，发现活性比工具药四乙基铵高 1 000倍的钾离子通道天然产物抑制剂；研究了 SARS病毒蛋
白质的动力学行为，发现 N- 端缺失的蛋白质水解酶依然能形成二聚体，发现肉桂硫胺等具有较强的抗
SARS作用；针对 30余个重要靶标进行药物设计，发现活性化合物 1 000余个。用药物设计方法获得活性
强于微摩尔级化合物的成功率最高达 31.25%(文献报道的最好水平为 5.6%) ；发展了新的药物设计和靶标发
现理论预测方法。该项研究结果在 PNAS、JACS、JBC、JMB等发表 SCI论文 104篇，总影响因子达 288，
被他人引用 844次。研究结果促进了计算生物学和药物设计方法在药物作用机理和药物发现中的应用。
由 生 科 院 申 报 的 德 国 马 克 斯 — 普 朗 克 科 学 促 进 学 会 主 席 彼 得 •格鲁斯教授荣获中华人民共和国国际科学
技术合作奖。
摘自 http: //www.sibs.ac.cn
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·简　讯 ·