全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第5期
2010年5月
Vol. 22, No. 5
May, 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)05-0466-05
收稿日期：2009-12-06；修回日期：2010-01-19
*通讯作者：yaoqt@medmail.com.cn
蛋白激酶在微血管通透性中的作用
黄文场，汤耀卿*，李　磊
(上海交通大学附属瑞金医院外科ICU，上海 200025)
摘 要：微血管内皮细胞层是一层半选择通透性屏障，可以调节血液中的液体、溶质和血浆蛋白进入组
织间隙。在炎症刺激作用下，可通过旁细胞途径和跨细胞途径引起内皮通透性上升。旁细胞通路主要
由内皮细胞间的紧密连接、黏附连接和细胞与外基质的黏着斑组成。炎症介质，如脂多糖和肿瘤坏死
因子 α可激活多种蛋白激酶。活化的蛋白激酶主要包括 Rho 相关的卷曲蛋白激酶、肌球蛋白轻链激酶、
蛋白激酶 C、酪氨酸激酶和丝裂原活化蛋白激酶等，参与引发内皮屏障生化和结构改变，旁细胞通路
开放，导致通透性上升。该文对上述蛋白激酶在微血管通透性中作用机制的研究进展进行综述。
关键词：蛋白激酶；内皮细胞；通透性
中图分类号：R631; R363; Q51 文献标识码：A
The role of protein kinases in microvascular permeability
HUANG Wen-chang, TANG Yao-qing*, LI Lei
(Department of Surgery Intensive Care Unit, Affiliated Ruijin Hospital of
Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, China)
Abstract: The microvascular endothelial cell monolayer is a semi-permeable barrier that regulates the flux of liquid,
solutes and plasma proteins between the blood and interstitial space. The permeability of the endothelial cell
monolayer can increase in response to inflammatory stimuli via paracellular and transcellular pathways. The
paracellular pathway is predominantly composed of tight junctions, adherens junctions and focal adhesion
between endothelial cells or between endothelial cell and extracellular matrix. Inflammatory mediators, such as
lipopolysaccharides and tumor necrosis factor-α act on endothelial cells to activate a series of protein kinases,
such as Rho-associated coiled-coil protein kinase, myosin light chain kinase, protein kinase C, protein tyrosine
kinase, and mitogen activated protein kinase, which trigger biochemical and conformational changes in the
barrier structure, lead to an opening of the paracellular pathway, and ultimately increase endothelial permeability.
This review focuses on the regulation of the paracellular pathway and provides an overview of the mechanisms
that protein kinases regulate paracellular permeability in inflammation.
Key words: protein kinase; endothelium; permeability
在正常情况下，微血管内皮细胞通过细胞间连
接等结构严格限制血液中液体和生物大分子的通过
而发挥其屏障功能。在炎症反应情况下，外源性致
病因子，如脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)和内源
性炎症介质组胺、缓激肽、血小板激活因子、反
应氧类等释放并进入血液中，作用于内皮细胞，激
活内皮细胞中的多个蛋白激酶通路，导致内皮屏障
功能失常和通透性上升，造成血液成分异常外渗，
组织水肿，器官功能失常，甚至器官衰竭。研究
表明微血管通透性增加是全身炎症反应发生发展的
关键因素。蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应
的酶，本文就蛋白激酶在炎症介质诱导的血管内皮
通透性改变中的作用机制做一综述。
1　微血管内皮细胞屏障结构
内皮细胞位于血管内壁，调节液体和溶质在组
467第5期 黄文场，等：蛋白激酶在微血管通透性中的作用
织和血液之间进行交换。在炎症介质作用下，内皮
通透性上升可以通过两条途径引起：(1)旁细胞扩散
途径；(2)受体或胞饮方式激活的内吞作用。后者
对内皮通透性增加的作用有待进一步研究，而经细
胞间扩散是主要途径。
内皮通透性的重要结构基础是细胞间连接。细
胞间连接主要由黏附连接、紧密连接和缝隙连接组
成，而内皮细胞与外基质之间主要由黏着斑组成，
从而保持内皮细胞屏障功能的完整性。
黏附连接在内皮细胞屏障功能中起重要作用，
主要由血管内皮钙黏蛋白(VE-cadherin)组成[1]。
VE-cadherin的细胞内近膜结构域和p120连环蛋白
(p120)结合，其C 末端则和 α、β、γ连环蛋白(α、
β、γ-catenin)以及盘状球蛋白结合，然后再与肌动
蛋白细胞骨架结合[2]。p120结合到VE-cadherin的细
胞内近膜结构域对于VE-cadherin的稳定性是非常重
要的。p120 可以调节钙黏蛋白、蛋白激酶、蛋白
磷酸酶和Rho三磷酸鸟苷酶的相互作用，最终控制钙
黏蛋白之间以钙黏蛋白与连环蛋白间的稳定性和磷酸
化状态[1]。
紧密连接同样在维持内皮细胞屏障功能中有重
要作用，紧密连接和黏附连接是物质扩散转运的主
要部位。紧密连接主要由闭锁蛋白(occludin)、咬
合蛋白(claudins)和连接黏附分子组成。它们结合带
状闭合蛋白(zona occludens-1，ZO)，带状闭合蛋
白再通过扣带蛋白(cingulin)与皮层肌动蛋白(cortical
actin)骨架结合[3]。这种相互作用可以允许肌动蛋白
重排来调节紧密连接的稳定性。
缝隙连接主要由连接子组成，与相邻内皮细胞
的生化信息传递相关。而焦点连接通过跨膜受体整
合素和细胞外基质蛋白结合，整合素再通过细胞内
的纽蛋白、桩蛋白、踝蛋白和 α 辅肌动蛋白等与
肌动蛋白骨架相连[1]。
2　蛋白激酶在内皮细胞通透性中的作用
在炎症反应等情况下，外源性和内源性炎症介
质可以激活内皮细胞中的多种蛋白激酶，包括Rho
相关的卷曲蛋白激酶(rho-associated coiled-coil pro-
tein kinase, ROCK)、肌球蛋白轻链激酶(myosin light
chain kinase, MLCK)、蛋白激酶C(protein kinase C,
PKC)、蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)
和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein
kinase, MAPK)等，导致细胞旁路开放，内皮通透
性上升。
2.1　Rho相关的卷曲蛋白激酶
ROCK 是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，有两
种异构体：ROCK-I 和 ROCK-II。ROCK 的氨基端
含催化激酶结构域，中部含与Rho-GTP 结合的卷曲
螺旋结构域，C 端含激酶底物同源结构域。炎症因
子通过 RhoA 激活 ROC K，激活的 ROC K 由胞浆转
位到质膜，在膜上发挥作用。
凝血酶刺激人脐静脉内皮细胞后通过RhoA 激
活 ROCK，随后磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酶调节亚
单位而减弱磷酸酶活性，从而使肌球蛋白轻链
(myosin light chain，MLC)去磷酸化受到抑制，
ML C 磷酸化水平上升，诱导内皮细胞收缩，内皮
通透性上升[4,5]。此外，组胺、LPS、肿瘤坏死因
子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和血管内皮
生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)
等也可以激活 RhoA，RhoA 被激活后进一步激活
ROCK，进而磷酸化下游底物，引起内皮细胞通透
性上升[6]。但最近研究显示抑制 RhoA 蛋白表达
后，TNF-α仍可以激活 ROCK[7]。除了作用于肌球
蛋白轻链磷酸酶调节亚单位外，ROCK 的作用底物
还包括MLC、ERM蛋白(ezrin/radixin/moesin, ERM)
和cofilin蛋白等，通过底物蛋白磷酸化最终引起内
皮细胞通透性改变。cofilin，一种肌动蛋白去聚化
蛋白，由 LIM 激酶负调节。ROCK 激活 LIM 激酶，
激活的LIM激酶磷酸化cofilin蛋白，从而抑制肌动
蛋白解聚，诱导应力纤维形成。
总之，ROCK 主要通过几个途径引起内皮细胞
骨架重组，进而影响血管通透性。 (1)磷酸化肌球
蛋白磷酸酶的肌球蛋白结合亚单位抑制肌球蛋白磷
酸酶活性。 (2)直接磷酸化 MLC 的调节轻链增加
MLC 磷酸化。磷酸化的MLC 依次结合F-actin 微丝
并触发应力纤维形成，同时活化肌球蛋白重链头部
的ATP酶，产生的能量使F-actin 微丝滑动。细胞
发生收缩。 (3)ROCK使LIM激酶激活，增加cofilin
的磷酸化，促进肌动蛋白应力纤维形成。
2.2　肌球蛋白轻链激酶
肌球蛋白轻链激酶有两种亚型：内皮型 MLCK
(eMLCK)，从定位于人类第3 号染色体的单基因转
录得到，相对分子质量为 214 k；平滑肌型 MLCK
(smMLCK)，相对分子质量为130~150 k，由同一
个基因经不同转录方式得到。
ECs 的回缩主要受细胞骨架蛋白中肌动蛋白和
468 生命科学 第22卷
肌球蛋白相互作用的影响，它依赖于 MLC 的第 18
位苏氨酸和第19位丝氨酸被单或双磷酸化[8]。在凝
血酶作用下，细胞内 Ca 2+ 浓度上升，与钙调蛋白
结合形成 Ca -C a M，激活 ML C K，引起 ML C 的磷
酸化[8]。同样肌球蛋白轻链磷酸酶的失活也可引起
MLC 磷酸化。磷酸化的 MLC 活化肌球蛋白重链头
部的ATP酶，产生的能量使细胞骨架F-actin 微丝
滑动，细胞发生收缩，细胞间隙形成，内皮通透
性增加。Tinsley等[9]把 MLCK 直接转入分离培养的
毛细血管静脉则明显地诱发ECs通透性增高，应用
MLCK 的抑制剂(ML-7)、钙离子螯合剂 BAPAT 可
以抑制凝血酶诱导的ECs通透性增高，保护内皮屏
障功能[10,11]，提示MLCK 参与了凝血酶诱导的ECs
通透性改变的信号调节。H2O 2、TNF-α、白介素1
和组胺等都可以活化内皮细胞 MLCK，导致MLC 磷
酸化，内皮通透性上升[12 ]。
2.3　蛋白激酶C
蛋白激酶C是一族丝氨酸和苏氨酸激酶，至少
有十二个亚型，包括经典PKC 亚型(α、βI、βII 和
γ)、新型 PKC(δ、ε、η、μ 和 θ)以及非经典 PKC
(ζ、ι 和 λ)[13]。PKC通常以无活性的形式存在于细
胞中，当胞外信号物质通过受体激活磷脂酶C，使
膜磷脂分解，产生三磷酸肌醇和二酰甘油(DAG)，
三磷酸肌醇促使Ca2+ 池中的Ca2+ 释出，胞浆的Ca2+
升高，激活蛋白激酶 C ，而二酰甘油可直接激活
PK C，P K C 被激活后，由胞浆转向胞膜，激活的
PKC 可使多种蛋白的丝氨酸、苏氨酸发生磷酸化而
发挥作用。
越来越多的研究显示，PKC 在内皮细胞通透性
调节中有着关键作用。用 DA G 直接激活 PK C 后，
可促使液体和大分子通过内皮细胞单层和微血管壁
增多。在调节由血小板激活因子(platelet-activating
factor, PAF)、缓激肽、凝血酶、H2O2、VEGF 和
TNF-α引起的内皮细胞通透性上升和水肿形成中，
PKC 起重要作用[13,14]。
随着分子生物学技术的发展，运用PKC亚型特
异性抑制剂可以鉴定何种亚型在内皮细胞屏障功能
中起作用。目前研究显示，PKCα 和 PKCβ 亚型在
微血管内皮细胞通透性的调节中起到重要作用。
PKCα可以使Rho 鸟苷酸解离抑制因子磷酸化，使
Rho激活，调节内皮细胞屏障功能[15]。而在牛肺微
血管内皮细胞，氧自由基通过激活PKCβ 引起内皮
细胞通透性上升[16]。
PKC 如何改变内皮细胞通透性仍然是一个研究
热点。1-油酰-2-乙酰基-sn-丙三醇可以磷酸化PKC
的 157和 239苏氨酸位点，进而调节水通道蛋白1，
改变内皮细胞通透性[17]。卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯
(PMA)和凝血酶通过PKC诱导细胞骨架蛋白(辅肌动
蛋白) 、钙调素结合蛋白和中间丝波形蛋白磷酸
化，抑制 PKC 可以阻止 PMA 和凝血酶诱导的上述
细胞骨架蛋白的磷酸化，从而减少了细胞收缩和通
透性上升。低氧和血糖缺乏也可通过PKC通路引起
内皮细胞通透性改变和连接蛋白下降，抑制PKC 可
以阻止低氧和血糖缺乏引起内皮细胞通透性改变[18]。
PKC 除了直接磷酸化细胞骨架和连接蛋白的丝
氨酸和苏氨酸外，还可以通过作用于其他细胞内通
路间接改变内皮细胞屏障功能。用PKC 激活剂可以
使内皮细胞一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)
激活和 NO 产生上升[19]。佛波酯刺激内皮细胞后，
通过PKC 引起 NO 合成增加，诱导大分子跨内皮转
运。PKC 激活引起的内皮细胞通透性上升至少是部
分通过 NO 产生引起的[20]。
2.4　蛋白酪氨酸激酶
蛋白酪氨酸激酶是一类催化ATP上 γ-磷酸转移
到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白
质酪氨酸残基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶按其结构可
分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，这两种
酪氨酸激酶在细胞受体信号转导中有重要作用[21]。
酪氨酸激酶一般处于低活性状态，在特异性刺
激下可被短暂激活[22]。Src酪氨酸激酶家族属于非
受体酪氨酸激酶，包括 9 个成员：c-S rc、Fyn、
Yes 和 Yrk 是广泛表达的，而Blk、Fgr、Hck、
Lck和 Lyn 是组织特异性表达的[23]。Src家族激酶
通过和底物蛋白的SH2 和SH3结构域相互作用使底
物蛋白的酪氨酸磷酸化[23]。
MAPK 已经被证明是Src 的下游作用底物。而
且，Src 可以通过磷酸化MLCK、β-catenin、黏着
斑蛋白直接改变内皮细胞的屏障结构[24]。过氧化氢
可以激活Src酪氨酸激酶，使VE cadherin的酪氨酸
磷酸化，引起内皮细胞通透性上升[25]。在氧化应激
时occludin蛋白第398和402位的酪氨酸被磷酸化，
阻止occludin蛋白本身与ZO-1的相互作用，使紧密
连接的组装不稳定[26]。
VEGF 刺激微血管内皮细胞后反应氧类产生增
加，使VE-cadherin、β-catenin等蛋白酪氨酸磷酸
化，导致内皮细胞通透性上升[27]。TNF-α促进ZO-1
469第5期 黄文场，等：蛋白激酶在微血管通透性中的作用
蛋白、VE-cadherin、β-catenin、γ-catenin和p120
的磷酸化，Src 酪氨酸激酶抑制剂PP1 和 PP2 则可
以降低TNF-α诱导的通透性上升，并用siRNA 技术
证明Src酪氨酸激酶Fyn与 TNF-α引起的内皮细胞
通透性有关[28]。而 LPS激活内皮细胞后，通过Src
酪氨酸激酶家族的c-Src、Fyn 和 Yes 磷酸化ZO、
VE-cadherin、γ-catenin和p120 catenin，引起内皮
细胞通透性上升[29]。
2.5　丝裂原活化蛋白激酶
丝裂原活化蛋白激酶是生物体内重要的信号转
导系统，是一类可以把细胞表面各种不同刺激信号
传导到细胞核的激酶家族，在刺激后可以磷酸化特
异性底物的丝氨酸 / 苏氨酸残基。MAPK 主要由三
个家族成员组成：细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、
c-Jun 氨基末端激酶(JNK1/2)、p38-MAPK。
TNF-α可引起内皮细胞p38和ERK1/2活性升高
和肺内皮细胞通透性上升，分别用 SB-202190 和
PD-098059 抑制 p38 和 ERK1/2 MAPK 后，TNF-α
诱导内皮细胞通透性下降。C3 转移酶减弱 TNF-α
诱导的MAPK 激活，阻止TNF-α诱导的内皮细胞通
透性上升。同样，用 Y-27632 抑制 ROCK 后，阻
止 MAPK 激活和 TNF-α诱导的跨单层阻力的下降。
可见，TNF-α 诱导的肺内皮细胞渗漏中，Rho 位
于MAPK 通路的上游[30]。TNF-α还可以通过p38 通
路导致微管不稳定，肌动蛋白重组，内皮屏障通透
性上升[31]。用 VEGF 刺激内皮细胞后，免疫荧光染
色表明内皮细胞间VE-cadherin和 occludin减少，内
皮通透性上升，用ERK1/2 抑制剂PD98059 或 p38
抑制剂SB203580 可以阻止VEGF诱导的内皮细胞连
接蛋白减少和通透性上升[32]。
过氧化氢能够通过ERK1/2信号通路的激活磷酸
化occludin的丝氨酸，引起内皮细胞间occludin再
分布，内皮细胞连接失去完整性，导致内皮细胞通
透性上升。MEK1/2 抑制剂U0126 可以降低LPS 引
起的肺泡灌洗液蛋白水平，表明 L P S 可能通过
ERK1/2通路导致内皮细胞通透性升高[33]。同样，炎
症反应标记物纤维蛋白原也可以通过ERK激酶磷酸
化引起内皮细胞通透性上升和蛋白渗出[34]。之前研
究显示JNK可以通过磷酸化柱蛋白(paxillin)调节细胞
迁移，然而最近研究显示JNK也可以结合β-catenin
复合物，磷酸化β-catenin的丝氨酸37和苏氨酸41
位点，调节黏附连接的形成，使细胞连接破坏[35]。
此外，反应氧类、组胺、凝血酶和百日咳毒素引
起的内皮屏障功能不全中，MAPK 信号通路起到关
键作用[36-38]。
3　结论
血管内皮细胞形成一道完整屏障，控制液体和
溶质的交换。旁细胞通路是由细胞间的完整性所调
节。炎症因子与内皮细胞上受体结合后，通过多种
蛋白激酶通路引起内皮细胞间和细胞与基质间的连
接蛋白磷酸化，在肌动蛋白应力纤维的作用下内皮
细胞收缩，内皮细胞之间间隙扩大，通透性上升，
其通透性上升是可逆的。但目前对炎症因子诱导内
皮细胞通透性上升的具体调节机制还不完全清楚。
在炎症性疾病包括脓毒症中，内皮细胞通透性上升
使大量富含蛋白的液体从血管内进入到细胞间质，
使本来不能通过毛细血管的白蛋白等胶体物质也能
够漏出毛细血管进入组织间隙，导致组织水肿，器
官功能不全，甚至衰竭。因此，进一步研究炎症
因子引起的内皮细胞通透性上升的调节机制对于炎
症疾病的治疗有重要意义。
[参　考　文　献]
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