全 文 ：第25卷 第5期
2013年5月
Vol. 25, No. 5
May, 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)05-0511-07
单细胞衰老研究的模式生物——酿酒酵母
周　佳，康亚妮*
(上海交通大学系统生物医学研究院，系统生物医学教育部重点实验室，上海 200240)
摘　要：衰老是生物医学研究中的前沿与热点课题。酿酒酵母作为单细胞衰老研究的模式生物，为人体衰
老机制的认识提供了重要线索，在生物医学研究中发挥了极为重要的作用。现以酿酒酵母作为细胞衰老研
究的模式生物对相关研究及其分子调节机制进行简要综述。
关键词：单细胞；衰老；酿酒酵母；芽痕；非对称分裂
中图分类号：Q255；R339.3+8 文献标志码：A
A model organism for cellular aging research: Saccharomyces cerevisiae
ZHOU Jia, KANG Ya-Ni*
(Shanghai Center for Systems Biomedicine, Key Laboratory of Systems Biomedicine
Ministry of Education, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China)
Abstract: Aging is one of the forefront and hot topics in biomedical research. Saccharomyces cerevisiae has been
normally used as a model organism for cellular aging research. It not only provides clues to understand the
mechanisms of human aging, but also plays a vital role in biomedical research. Now we give a brief overview to the
relevant research and its molecular regulation mechanism about S. cerevisiae as a biological model for cellular
aging research.
Key words: single cell; aging; Saccharomyces cerevisiae; bud scars; asymmetric division
收稿日期：2012-11-20； 修回日期：2012-12-10
基金项目：国家自然科学基金项目(91019004)
*通信作者：E-mail: kangyani@sjtu.edu.cn；Tel: 021-
34207341
细胞衰老不仅是一个重要的生物学问题，也是
一个重大的社会问题。随着对衰老过程和机制坚
持不懈的探索和研究，人们对衰老有了更深入的
认识，也使人类的平均寿命在不断延长。酿酒酵母
(Saccharomyces cerevisiae)作为人类衰老 (寿命 )研
究最简单的真核模式生物 [1]，为人体衰老机制的研
究与认识提供了重要线索。酿酒酵母是单细胞真核
生物，尽管在许多方面与多细胞生物有很大区别，
但包括衰老在内的基本生命过程与多细胞生物是一
致的，且因其具有细胞繁殖快、基因组较小、遗传
操作简单、技术成熟，并存在很多与哺乳动物细胞
相似的保守生化机制等优点，目前已成为衰老研究
的公认模型。在酵母等单细胞真核生物中确立一些
衰老或长寿的遗传标记，将有助于解读哺乳动物，
包括人类的衰老进程。酿酒酵母作为单细胞衰老研
究的模式生物，在生物医学研究中发挥了极为重要
的作用。
1　酵母衰老模型
酿酒酵母衰老机制的研究对解析高等真核生物
衰老的分子机制具有重要意义。酿酒酵母有两种衰
老形式：时序衰老 (chronological aging)和复制衰老
(replicative aging)。因此，其在衰老研究中通常使
用的寿命定义有两种：复制寿命 (replicative life span,
RLS)和时序寿命 (chronological life span, CLS)。前
者是指单个酿酒酵母细胞在死亡之前的分裂次数，
即从其出生到死亡所分裂产生的子细胞数；后者是
指一定数量的酵母细胞在后二次生长和稳定期的存
活时间，即停止分裂后的酵母细胞的存活时间。
RLS 和 CLS之间的相互影响直到现在还并不完全
生命科学 第25卷512
了解 (图 1)[2]。研究证明，饮食限制 (dietary restriction)
能延长 RLS和 CLS，其作用机制主要集中在 Sir2
蛋白功能和 Ras-PKA与 TOR/Sch9两条营养应激途
径上 [3]。
Sirtuins家族是一组进化上高度保守的、NAD+
依赖的去乙酰化酶。Sir2通过影响Msn2/4活性调
节 RLS和 CLS，Sir2过表达能延长 RLS[3]，可能原
因是 Sir2能抑制同源重组 (降低 ERCs生产 )，提
高 rDNA稳定性 [4]，促进端粒基因沉默 [5]。此外，
在酵母细胞的不对称分裂过程中，氧化损伤的蛋白
绝大部分都会保留在母细胞内，而子细胞内主要是
新合成的活性蛋白，Sir2在避免把受损蛋白等衰老
因素传递给子代这一过程中具有重要作用 [6]。
饮食 (卡路里 )限制 (dietary restriction, DR)能
延长多种真核生物的寿命，包括酵母的 RLS和
CLS寿命 [7]。最近的研究表明，DR引起的寿命延
长很大程度上是由于降低了 Ras-PKA和 TOR/Sch9
途径的重叠部分信号的表达，这两条途径都是营养
依赖型调控途径，都会对细胞周围环境中的营养变
化做出应激反应，从而调节细胞的生长和代谢。
一些基因对 CLS和 RLS的影响相同 (例如，
CYR1和 SCH9的突变都能延长 RLS和 CLS)，而另
一些基因对两种衰老模式有着相反的影响 (敲除抗
压力基因 MSN2/MSN4和 RIM15会降低 CLS，但延
长 RLS)，CLS和 RLS的内在机制只有部分重叠 [8]。
在 CLS和 RLS这两种衰老模式下，主要有 3个方
面控制着酵母细胞的衰老过程：新陈代谢、细胞生
长和核酸代谢。对于 RLS (图 1A)，酵母细胞在营
养过剩条件下经适应性培养，合成代谢和 NADH
生成途径被激活，结果导致活性物 (reactive species,
RS)增加和 [NAD+]/[NADH]比值降低。同时，诱导
细胞周期和维持细胞生长以及与核酸代谢相关的途
径被激活。对于 CLS (图 1B)，对酵母进行营养限
制或间歇进食，诱发分解代谢和 NAD+生成途径的
激活，导致较少 RS生成和高 [NAD+]/[NADH]比值。
在这种情况下，与细胞生长和核酸代谢相关的途径
更趋于处于静止状态 [2]。
单个酵母细胞的分裂次数是有限的，而酵母菌
落作为整体是永生的。酵母衰老的两种模式提供了
一个独特机会去比较和对比单细胞生物的增殖细胞
(有丝分裂活跃细胞，mitotically active cells)和不增
殖细胞 (后有丝分裂细胞，post-mitotic cells)的衰
老过程。当从动物体内取出细胞进行体外培养时，
大多数培养细胞只能维持一定时间的生长，之后生
长停滞并逐渐衰退死亡。即使为它们提供其所需的
最适培养条件，细胞仍无法逃避死亡的命运。酵母
细胞在培养过程中出现的这种增殖和分裂能力有限
的现象与哺乳动物细胞的“Hayflick限制”相似。
Minois等 [9]对复制寿命定义的酵母寿命提出
了质疑，认为复制寿命测定的是酵母的生育能力而
不是真正的酵母生命长度，并提出了新的酵母寿命
概念：生殖寿命 (reproductive lifespan)和后生殖寿
命 (post-reproductive lifespan)。生殖寿命是一个细
胞产生后代数量 (复制寿命 )的时间长度，即从出
生到最后一个子细胞出现的时间。后生殖寿命是从
最后一个芽的出现到细胞死亡的时间。他们的实验
结果证明，复制寿命最长的菌种并没有表现出最长
的生殖寿命，且后生殖寿命和复制寿命或生殖寿命
之间没有表现出统计学相关性。
在酵母细胞活跃生长期，即指数生长期，细胞
图1 系统生物学分析观察酿酒酵母的复制寿命(A)和时序寿命(B)[2]
周　佳，等：单细胞衰老研究的模式生物——酿酒酵母第5期 513
分裂速度是限制单个细胞生长速度的关键。经过实
验室定量培养基批次培养，正常的细胞群落中约
50%为未分裂细胞，25%为第一次分裂细胞，12.5%
为第二次分裂细胞，并以此类推。酵母生命周期短，
实验室野生型单倍体 (BY4742、BY4741)和双倍体
(BY4743)的代增时间只有约 90 min。它在单倍体
和二倍体状态都稳定生长，其单倍体基因组复杂度
相对较低 (1.2×107 bp)，并聚集成 16条特点明确的
染色体，包含 6 466 bp的开放阅读框 (open reading
frame, ORF)[10]。相关数据库包括：The Saccharomyces
Genome Database (www.yeastgenome.org)； The Yeast
Protein Database (www.proteome.com)；The Munich
Information Center for Protein Sequences (MIPS)
Comprehensive Yeast Genome Database (mips.gsf.de/
genre/proj/yeast/index.jsp) ；The Yeast Resource
Center (depts.washington.edu/~yeastrc)。
2　酵母复制寿命的天然标记——芽痕
酵母细胞壁厚约 25 nm，其重量能达到总干重
的 2%，主要成分为酵母纤维素，呈三明治状：外
层甘露聚糖 (酵母菌细胞壁的特有组成成分 )；内
层为葡聚糖 (分枝状聚合物 )，赋予细胞壁以机械
强度的主要成分；中间夹着一层蛋白质 (包括多种
酶，如葡聚糖酶、甘露聚糖酶等 )。出芽法繁殖的
酿酒酵母，在其长出的子细胞脱离母体后，会在母
细胞壁上留下主要由几丁质组成的一个肥厚的环状
痕迹，称为芽痕 (bud scar, BS)[11-12]。与此相对应的
子细胞上的痕迹称为诞生痕 (birth scar, BiS)(图
2A)[12]。
芽痕能很好地被樱草灵 (Primuline)、Calcofluor、
FITC标记的麦胚凝集素 (wheat-germ agglutinin, WGA)
等荧光色素染色，故可用荧光显微镜来观察。酿酒
酵母的出芽无固定位置 (呈多极性 )，有远端出芽 (相
对位置出芽 )、近端出芽 (相邻位置出芽 )和随机出
芽 3种方式。因酵母的出芽无固定位置，表现出多
极性，且在同一位置不会第二次出芽，所以根据芽
痕数可以确定该酵母细胞的出芽次数。诞生痕会随
着酵母细胞复制寿命的增长而逐步扩大和褪色，芽
痕也会随着复制寿命的增长而扩大，且结构上有可
能会出现裂痕 (图 2B) [11]。
3　酿酒酵母的非对称分裂
非对称分裂 (asymmetric division)发生在生物
进化早期，可以让重要的发育因子不对称分配在两
个子细胞，该分裂方式是生物发育的基础。不对称
隔离受损物质能使子细胞获得新生，而使母细胞衰
老，这样可以避免单细胞生物的整体克隆衰老。人
体不同的干细胞群也都经历非对称分裂，并导致一
个新的干细胞生成，这个新的干细胞在分化的路上
迈出了第一步。这个干细胞分裂出的两个子细胞看
上去外观形态可能相似，但它们的基因表达肯定不
同。研究酵母细胞的非对称分裂机制对解开人类干
细胞的不对称分裂机制有重要的意义。
酿酒酵母 (芽殖酵母 )细胞采用非对称分裂方
式进行繁殖，产生后代细胞，其母细胞体积较大，
很容易与它们的体积较小的子细胞区分开。单个母
细胞会表现其自身的 Hayflick限制，约在生命的一
半，酵母母细胞开始出现明显的衰老现象，表现为
A，母细胞上的芽痕(BS)和子细胞上的诞生痕(BiS)；B，用蔗糖梯度法分离获得的多倍体酿酒酵母BB11复制衰老细胞。标记
的WGA染色的同步复制衰老的酵母细胞芽痕——(a)未分裂细胞；(b)分裂两次的细胞；(c)分裂四次的细胞；(d)分裂六次的细
胞[12]。标尺为1 μm。
图2 酵母芽痕和出生芽痕
生命科学 第25卷514
体积急剧增大，倍增时间迅速延长，并随着复制寿
命的增加而最终失去复制能力，这种生命形式与体
细胞 (somatic cell)一致。然而，母细胞所产生的子
细胞是完全的新生细胞，其年龄会“复位”为零，
功能类似于生殖细胞，并根据其菌种的 Hayflick限
制享受完整的复制寿命 [13]。不管其母细胞是处在什
么年龄，子细胞的平均寿命是基本不变的 [14]。如图
3所示 [15]，只有一些很老的母细胞 (接近停止分裂 )
最后产生的子细胞才会在分裂时收到母细胞的“死
亡因子”，包括染色体外核糖体 DNA环 (extracellular
rDNA circle, ERC)[5]，其中一部分还可能是被氧化
的蛋白质 [7]和功能失调的线粒体。然而，它们再产
生的新的子细胞又会恢复正常复制寿命。
不对称分裂过程与细胞内部的降解过程相
关联，例如细胞自噬 (autophagy)、蛋白酶体降解
(proteasomal degradation)等。在不对称分裂的细胞
中，大多数与年龄相关的损伤被隔离在母细胞内，
这些损伤包括以下几方面。(1) 染色体外核糖体
DNA环 (ERC)。ERCs会优先保留在母细胞的细胞
核中，并随着年龄的增长而不断积累 [10]，但 ERCs
的形成不是高等真核生物衰老的原因。(2)细胞质
受损的蛋白质 /氧化损伤的蛋白质，例如羰基化的
蛋白质。人们普遍认为，蛋白质氧化损伤主要是由
于线粒体产生的氧自由基及其后续产物造成的。损
伤的蛋白质在酵母衰老细胞中会表现为结块现象，
而年轻细胞中没有这种现象 [15]。(3)功能失调的线
粒体。对线粒体基质中的顺乌头酸酶 (很容易因为
氧化应激而失活，而其失活形态也有相对较长的寿
命 )荧光染色，很容易确定活性线粒体和非活性线
粒体在子母细胞中的分布情况 [16]。结果表明，具有
活性的线粒体会分给子细胞，而功能失调的线粒体则
积累在母细胞中 [17]。
在酵母中，将 ERCs保留在母细胞内取决于胞
裂蛋白依赖的扩散膜屏障和核篮介导的 DNA环的
核孔锚定。扩散屏障是出芽期间隔离子、母细胞核
的膜。这一屏障的形成依赖于胞裂蛋白 septin，这
种蛋白可以绕着出芽的颈部组装成一个环，起到支
撑结构的作用，并防止子细胞上已经存在的核孔通
行 [18]。有研究表明，活性酶主要由子细胞继承，而
失活的酶则主要留在母细胞中，这种非对称分布表
明酵母细胞出芽过程中必然存在对活性酶或非活性
酶的区别对待机制 [10]。“孪生实验”证明，肌动蛋
白细胞骨架也是保持衰老因子非对称分离机制的一
部分 [6] 。
以上是科学家们观察到的酵母细胞的非对称分
裂现象，并对其机制进行了研究，但是还不能完全
解答是什么原因导致酵母衰老表型的非对称继承，
为什么随着酵母细胞不断衰老，其不对称分裂能力
逐步丧失。
4　酵母的克隆衰老
克隆衰老 (clonal senescence)是由衰老细胞失
去不对称分裂能力引发，即一个酵母菌落中的所有
细胞同时由于子、母细胞间的分裂屏障的损坏而一
起衰老的现象 [11]。有实验观察到，衰老到一定程度
的酵母母细胞所产生的子细胞会表现出复制寿命减
少 [7]，线粒体膜电位 Δψm相对降低等现象 [11,14]。
克隆衰老是人体纤维组织母细胞培养的正常现象 [19]，
A、B图像显示二氢罗丹明(过氧化氢指标)染色的复制寿命10～12代的衰老母细胞(野生型)，胞质分裂前(A)和分裂后(B)的荧
光显微图片；箭头指向子细胞。标尺：5 μm。C、D、E图为原位染色测定样品的羰基水平, 在胞质分裂期间，数值相对野生
型标准化设定为1 [15]；误差线代表标准偏差SD的平均值。
图3 依赖Sir2蛋白的细胞不对称分裂完成后子细胞中ROS水平明显降低
周　佳，等：单细胞衰老研究的模式生物——酿酒酵母第5期 515
但在酵母细胞却不是这样，只有很老的衰老细胞所
产生的后代，或特定的突变菌种中，才会出现克隆
衰老现象。研究表明，克隆衰老的产生可能是因为
酵母中缺乏端粒维持机制，导致一整套基因组的转
录改变，这其中包含一些编码线粒体蛋白的基因 [20]。
在胞质分裂过程中，SIR2基因缺失的酵母突
变菌株不能将氧化损伤的蛋白隔离在母细胞中，而
会传递给子细胞，这表明氧化损伤的蛋白的不对称
继承依赖 Sir2p蛋白的帮助 [9]。Sir2p蛋白对酵母后
代细胞的保护表现在避免子细胞从其衰老的母细胞
继承积累的氧化损伤，并在其从母细胞上脱离后降
低自身细胞质中的 ROS水平 (图 3)。酵母非对称
分裂依赖 Sir2p和肌动蛋白细胞骨架，与母细胞相
比，子细胞会获得较高水平的未损伤且有活力的胞
浆过氧化氢酶 Ctt1p[21]。
Bud6是一种定位于酵母出芽的颈部的蛋白。
一种无性繁殖衰老突变酵母菌种 ΔBUD6(BUD6基
因被删除 )的母细胞会不断将损伤的物质 (例如已
存在的核孔复合物和 ERCs)传递给它的子细胞们，
而减少自身胞内的损伤物质，并因此长寿 (图 3)[22]。
然而，在哺乳动物中没有发现Bud6p类似物的存在。
ATP2是一个编码线粒体 F1F0 ATP合成酶 F1
的 β亚基的基因。ΔATP2菌种 (在成熟多肽的第 9
个氨基酸位，缬氨酸取代异亮氨酸，达到灭活
ATP2基因的目的 )是失去不对称衰老而导致的克
隆衰老的表型，它的特点是失去线粒体膜电位，导
致缺乏活性的线粒体传递到子细胞中 [11]，从而导致
菌种的克隆衰老。
5　酿酒酵母在细胞衰老研究中的应用
酿酒酵母与同为真核生物的动物和植物细胞具
有很多相同的结构，且容易培养，被用作研究真核
生物的模式生物，也是目前人们了解最多的生物之
一。包括酵母在内的多种真核生物的生命曲线 (衰
亡曲线 )表现出高度保守性 (图 4)，经历相似的衰
亡过程，都有一个生存状态和繁殖力随时间推移的
指数下降阶段 [23]。如图 4所示，智人和酿酒酵母的
死亡曲线高度相似。酵母除了包含所有真核细胞的
基本功能，还有高达 30%的相关基因在人类中有
同源基因 [24]。在人体中，很多重要的蛋白质都是先
在酵母中发现其同源物的，其中包括细胞周期相关
蛋白、信号蛋白和蛋白质加工酶。卡路里限制能显
著提高酵母、蠕虫、果蝇和哺乳动物的寿命。
许多涉及遗传性疾病的基因均与酵母基因具有
很高的同源性，研究这些基因编码的蛋白质的生理
功能以及它们与蛋白质之间的相互作用将有助于加
深对这些遗传性疾病的了解。已发现一些与人类衰
老相关的疾病在酵母中有相似模型。(1)酵母和癌
智人(1980年美国人口普查数据)、线虫[25]、小鼠[26]、酵母[10]的死亡曲线，都显示出相似的指数下降现象[20]。
图4 不同物种的死亡曲线
生命科学 第25卷516
症。癌变过程中常见的一个特点是基因组不稳定，
而酵母也表现出与年龄相关的基因组不稳定性 [27]，
例如杂合性丢失 (LOH)可看作是肿瘤细胞的生物标
记，而在酵母年老细胞中也发现 LOH出现。(2)酵
母和神经退行性疾病。Lindquist的实验室构建了可
以表达亨廷顿蛋白 (huntingtin)或 α-触核蛋白的酵
母突变菌种 [28-29]，这些菌种为研究亨廷顿病 (聚谷
氨酰胺障碍 )和帕金森氏病 (α-触核蛋白基因突变 )
等神经退行性疾病提供了非常重要的基础。(3)酵
母和早老症。SGS1基因是人过早老化基因WRN1在
酵母中的同源基因，也能导致酵母细胞早衰 [30]。
同时，酵母也是优秀的抗衰老药物研究模式生
物。科学家研究了多种药物对酵母细胞复制寿命的
影响，其中白藜芦醇(Resveratrol)、雷帕霉素(Rapamycin)
和亚精胺 (Spermidine)是最著名的 3种抗衰老药物，
它们能显著延长酵母复制寿命及时序寿命。例如，
白藜芦醇能延长酵母细胞复制寿命超过 60%；亚精
胺能提高抗氧化力，延长酵母 CLS[29]。进一步的实
验证明，它们也能显著提高线虫、果蝇、小鼠等更
高等的生物的寿命 [31-32]。
6　展望
衰老是分子、细胞与器官损伤不断积累的生理
现象，它能够导致机体相关功能的丧失并使其更容
易遭受疾病的侵袭，以至于最终走向死亡 [33]。健康
与长寿是生命科学研究永恒的主题，人类探索衰老
机理的脚步也从未停止。尽管衰老过程极为复杂，
研究人员还是从较为简单的酵母细胞着手，逐步揭
开了细胞衰老的神秘面纱。酿酒酵母的衰老机制研
究将为人体衰老的认识提供重要线索。不过，有关
酿酒酵母复制衰老机制的许多方面还有待进一步明
确，如ERC累积如何引起细胞衰老直至死亡等问题。
深入开展对酵母细胞自然衰老机理的探索，能够更
有效地帮助我们理解高等生物特别是人类自身的衰
老过程，能够更全面深刻地揭示人类衰老的本质，
更好地阐明细胞衰老的发生和发展机制，并能为开
发对抗由衰老所引起的疾病及体力衰退的相关药物
提供重要的理论支持。
酵母作为高等真核生物特别是人类基因组研究
的单细胞模式生物，可直接应用于基因信息学领域。
对于一些功能未知的人类新基因，可以在酵母基因
数据库中迅速检索同源的酵母基因，获得其功能的
相关信息，从而加快对人类基因的功能研究。酵母
细胞的自然衰老模型将为多细胞真核生物衰老的研
究提供宝贵而丰富的资料，而从经典遗传学与表观
遗传学等多个角度深入剖析自然衰老的成因，必将
为全面了解生物的衰老机制带来突破与进步。
[参　考　文　献]
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