全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 5期
2006年 10月
Vol. 18, No. 5
Oct., 2006
阿尔采末病与脑缺血的相互作用
刘 静 *，朱兴族
（中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所，上海 201203）
摘　要：最近的观点认为脑缺血与阿尔采末病(Alzheimer’s disease, AD)之间存在密切联系。脑缺血可
能与 AD 的发病机制有关，而严重记忆下降以及潜在 AD 患者发生脑缺血的机率增加。阿朴脂蛋白 E
(ApoE)的等位基因是 AD的风险因素，同时也是与脑缺血和出血愈后有关的风险因素。在中枢神经系
统中 AD 神经病理学和缺血损伤的发展均存在胶质细胞的活化和炎性介质的上调。已证实，抗炎药物
对于 AD 和缺血损伤具有防治作用。
关键词：阿尔采末病；脑缺血；阿朴脂蛋白 E；胶质细胞；神经炎症
中图分类号：R743.3; R971　　文献标识码：A
Interaction of Alzheimer’s disease and brain ischemia
LIU Jing*, ZHU Xing-Zu
(Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)
Abstract: Recent advances suggest that brain ischemia contribute to the pathogenesis of Alzheimer’s disease
(AD) and individual with severe cognitive decline and possibly underlying AD are at increased risk for ischemic
events in the brain. The e4 allele of apolipoprotein E (ApoE) is a risk factor for both AD and poor outcome
following brain ischemia and hemorrhage. The development of both AD neuropathology and ischemic lesions
in the central nervous system are characterized by activation of glial cells and upregulation of inflammatory
mediators. Anti-inflammatory approaches have proven to be beneficial in the prevention and treatment of AD
and ischemic injuries in vivo.
Key words: Alzheimer’s disease; brain ischemia; apolipoprotein E; glial cells; neuroinflammation
文章编号 ：1004-0374(2006)05-0473-04
收稿日期：2006-02-09；修回日期：2006-03-08
基金项目：国家自然科学基金(30500612)
作者简介：刘 静(1971 —)，女，博士研究生，助理研究员，* 通讯作者；朱兴族 (19 46 — 2006)，男，博士，
研究员，博士生导师。
阿尔采末病(Alzheimer’s disease, AD)是老年人
的一种常见病和多发病，其发病机制有很多假说，
如基因学说、神经递质代谢障碍、氧化应激、神
经细胞凋亡、脑内自身免疫反应、细胞骨架改变、
微量元素和雌激素改变，等等；但是，无论哪种
假说都无法对AD的发病过程作出全面的解释。更
令人遗憾的是，AD自 1901年被描述至今，虽然相
关研究非常多，却始终未能找到有效的治疗方法。
AD和脑血管疾病被认为是痴呆的两个最常见的
原因。最近流行病学、药理学、神经图像、临床
医学、显微解剖学和分子细胞生物学研究结果提
示，脑血管疾病或中风等血管因素与AD存在密切
联系[1~4]， 中风或短暂脑缺血等急性事件引起的脑血
管疾病可明显增加AD的发病风险，并被作为AD排
除诊断的标准之一[5]。中风也可恶化 AD患者的病
情，但是中风以及脑血管疾病在AD发病过程中的
474 生命科学 第18卷
作用仍然不是十分清楚。本综述将阐述缺血性中风
与AD共存的证据， 揭示AD和脑缺血共有的风险因
素以及它们之间重要的纽带——神经炎症在两种疾
病相互作用过程中的角色。
1　AD和脑缺血共存
临床资料提示AD与中风密切相关。中风增加
AD的发病率，使AD 的发病提前。中风合并其他
血管危险因素(如高血压、糖尿病或心脏病)能增加
发生AD的几率[6]。尸检报告显示 60%~90% 的AD
患者在尸检时发现脑血管病理改变，并且中风和
AD两种情况共存的AD患者比例高于两种情况单独
发生的比例[7 ]。
1.1　AD和脑缺血共有的风险因素　虽然痴呆被分
为由脑血管损伤引起的血管性痴呆和由神经退行性
病变引起的AD，但是最近大量研究表明，一些导
致血管痴呆的脑血管疾病相关的风险因子同样影响
着 AD 的发展过程。除了衰老、高血压、心房纤
维颤动、颈动脉和大动脉硬化，冠心病、糖尿病
和吸烟也被认为是AD重要风险因子[1~4]。在这些风
险因子之中，心房纤维颤动、动脉粥样硬化和糖尿
病又是老年人发生缺血性中风的主要原因[5]。采用
Doppler 扫描的方法，Hofman等发现，表现为颈动
脉变厚或者血管壁斑块聚集的动脉粥样硬化是 AD
患者晚期发作的重要因素。这个研究的最终结论认
为几乎一半的长期颈动脉粥样硬化患者可能患AD，
而其他的则完全符合血管痴呆的所有标准[5]。在另
外一个相似的，但是规模较小的研究中，Cammen
等发现AD患者由于心脏缺血引起心室功能紊乱的发
病率是正常老年人的 7倍。心房纤维颤动是缺血性
中风的重要风险因子，与 AD 具有密切的相关性。
糖尿病对于痴呆的临床症状肯定是有影响的，对于
60岁以上的人来讲，它的影响也更大。改变心脏
的神经支配也与AD有关，这种患者表现有相对兴
奋的交感神经和相对抑制的副交感神经[5]。除了上
述与AD有关的血管异常以外，与中风有关的标志
物血浆浓度也值得注意。高胆固醇、饱和脂肪酸和
胆固醇高摄入或者增加高半胱氨酸，和低叶酸浓度
都被认为是AD重要风险因素[2,5]。 虽然我们并不能
确定这些生理风险因子对于认知降低的影响有多
大，但是和血管作用有关的基因，例如阿朴脂蛋白
E (apolipoprotein E，ApoE)，在老年人痴呆的发展
过程中起重要的作用。
ApoE是一个 34 kDa的糖蛋白，是涉及胆固醇
储存、转运和代谢的主要血清蛋白。ApoE与头部
损伤、脑内出血和中风等急性脑损伤的愈后有关。
在脑损伤发生过程中，啮齿类和人类神经元 ApoE
表达增高。 应用大鼠短暂脑缺血再灌注模型研究表
明，在神经元和胶质细胞ApoE蛋白表达上调，在
神经元未观察到明显的ApoE mRNA表达增加，说明
在缺血状况下，胶质细胞是ApoE增加的主要来源。
ApoE与损伤神经元的胆固醇和磷脂的分布有关[8]，
它可能影响神经元的修复、再生和生存[5,9~10]。
在中年冠心病和动脉粥样硬化患者中ApoE出现
的频率明显升高[5]。它对于AD的晚期发作也是主要
遗传风险因素。研究表明，ApoEε4等位基因虽然
不是AD遗传必需的或者足够引起AD的基因，但它
可增加 AD 的发病风险，使得疾病起始年龄低于
ApoEε3 或者 ApoEε2 等位基因的个体[11~12]。最近的
观察表明，ApoEε4出现的频率也增加中风幸存者发
展为AD的风险[13]。尽管ApoEε4的生物化学结论与
AD 发病机制之间关系经过了长期的验证和确认，
但是对于ApoE 影响痴呆发展的机制所知甚少。可
能的机制包括ApoE在纤维状Aβ沉积[14]、星形胶质
细胞清除 Aβ [8]和神经元纤维缠结(neurofibrillary
tangles，NFT)形成[15]，以及炎症[9]等过程中的调节
作用。
1.2　缺血性中风对AD的影响　虽然AD的组织病理
学特征是老年斑和NFT, 但是包括大脑梗塞、Aβ在
脑血管的堆积和白质变化，甚至出血等其他病理学
特征也经常存在[1~4]。近来发现 30%的AD患者具有
明显的脑梗塞[3~ 4]。临床研究表明，中风和脑血管
事件可使AD患者病情快速发展[1~4]。一项针对老年
修女的研究表明，同时患有AD和血管疾病修女的
痴呆程度更加严重[4]。据估计在中风之后发展为AD
的概率为正常人的三倍[5]。另外，有报道 AD的病
理学特征在脑梗塞共存患者的脑内更加严重[3~4]。
分子水平的研究表明，缺血后的脑淀粉样前蛋白
(b-amyloid precursor protein, APP)表达水平升高[10]，
并且缺血可促进APP的淀粉样裂解[16]。在成年雌性
大鼠短暂脑缺血模型中，缺血不仅影响APP的处理
和Aβ积聚，也影响NFT的形成[17]。 该作者报道在缺
血大鼠的脑内形成与AD一样高度磷酸化 tau蛋白。
1.3　AD对缺血性中风的影响　认知损伤的个体也
增加中风和脑血管疾病的风险[5]。最近两项研究证
实，没有中风史，认知能力较低的老年 AD 个体，
其中风发生的风险增加。在这些研究中中风的发生
475第5期 刘 静，等：阿尔采末病与脑缺血的相互作用
并不是由高血压或者糖尿病引起[18]。
AD患者通常在脑实质和脑血管都有Aβ增加，
在缺血情况下，Aβ介导的血管收缩作用以及Aβ相
关的炎性反应都增加了神经组织对于缺血损伤的易
感性。动物模型研究也证明了这种观点，APP过表
达小鼠的脑实质 Aβ 增加，没有纤维状淀粉斑块，
这种转基因小鼠在局灶性脑缺血中较野生型小鼠形
成较大的梗塞面积 [ 1 9 ]。在永久大脑中动脉闭塞
(middle cerebral artery occlusion，MCAO)实验时，
过度表达人APP751的小鼠较野生型可形成更大的梗
塞面积 [ 20 ]。
2　神经炎症是AD和脑缺血的共同重要特征
大量的病理、临床和治疗研究表明，炎症事
件涉及AD的发病机制，因为反应性小胶质细胞和
促炎性分子在Aβ斑块处存在并且抗炎药物可以减缓
疾病的发生[21~23]。促炎性通路在中风过程中被活化
同时，抗炎药物对于动物模型的缺血损伤有保护作
用[2 3~ 25 ]。
2.1　涉及神经炎症的因素　一般来讲，几乎脑内各种
细胞类型都能参与炎症反应。小胶质细胞和星形胶
质细胞表达和释放细胞因子是神经炎症的典型现
象[22]。神经元也能表达细胞因子，例如 IL-1β和TNF-α。
主要细胞都表达的环氧合酶 -2(cyclooxygenase-2,
COX-2)，它涉及前列腺素和活性氧(reactive oxygen
species，ROS)的形成[22]。在脑缺血中，内皮细胞
在促炎性介质(例如：CD40、IL-1β、前列腺素)的
刺激下增加 Aβ浓度[24~25]。另外，产生补体家族蛋
白成员的能力也不仅限于经典的炎性细胞，小胶质
细胞、星形胶质细胞、内皮细胞、神经元和少突
胶质细胞均可产生补体蛋白[21~22]。
2.2　脑缺血的神经炎症特征　缺血损伤的炎性响应
涉及胶质细胞和浸润入脑的外周血细胞，包括多形
核白细胞、单核 /巨噬细胞等，它们对于缺血损伤
具有双重影响。有利影响是胶质细胞可分泌血管生
成和神经营养因子，促进神经元和血管的再生，重
建神经环路；而不利影响，包括产生 N O、R O S
和炎性介质，引起水肿，杀死损伤的和正常的神经
元[23]。血管栓塞或者断裂将引起内皮细胞的损伤，
上调黏附分子，增加血细胞向脑内的趋化、黏附和
浸润[23]。在脑外伤损伤、感染、自身免疫病和长
期疾病引起的血脑屏障损伤的炎症情况下也可发生
上述现象。
2.3　AD的神经炎症特征　在AD患者脑内，淀粉样
斑块和活化的小胶质细胞以及炎症相关蛋白共定
位，表明AD的神经炎性反应是局部性的、非免疫
介导的和长期的[21~22]。最初的有益的炎症反应发展成
恶化和扩大的炎症过程，从而导致神经元的死亡[23]。
最近的研究表明，AD脑内的炎症响应也与AD
患者脑中毛细血管的损伤和老化有关。在AD患者
脑内可观察到毛细血管密度减小，脑内皮细胞壁退
化。A β 和淀粉样沉淀累积在毛细血管基底膜外
侧，从而引起局部神经炎性血管响应，活化脑内皮
细胞、血管周围小胶质细胞、外膜细胞和星形胶质
细胞[1,3]; 神经血管单位的活化细胞又分泌促炎性细
胞因子和血管活性物质(如内皮素)，增强细胞的应
急状态进而导致神经元损伤[1]。
2.4　炎症参与AD与脑缺血之间的相互作用　炎症
是这两种疾病最终共同的通路，疾病引起的机体炎
症状态可以明显增加神经元对于各种损伤的易感
性。APP751过表达的小鼠脑内小胶质细胞活化，
p38 MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase)在小
胶质细胞表达上调，同时神经元对缺血损伤易感[26];
而在MCAO之前给予选择性的 p38 MAPK抑制剂
SD282或者阿司匹林能够保护APP751过表达小鼠脑
抵御缺血损伤，完全修正转基因鼠对于缺血损伤的
易感性[26]。这些结果表明增加AD患者脑内的炎性
反应可导致神经元对缺血损伤易感。
2.5　炎症是AD与脑缺血共同潜在治疗途径　流行病
学研究发现，服用高剂量的非甾体抗炎药(NSAIDs)
的类风湿关节炎和心脏病患者发生AD的风险降低。
虽然临床使用NSAIDs治疗AD未达到预期的结果，
但是最近的研究表明，NSAIDs和抗氧化剂或免疫
调节剂合用可能会取得较好的效果[23]。
用于防止患者再次中风的药物(例如阿司匹林、
他汀类药物和肾素-血管紧张素-醛固酮系统调质)通
过或部分通过抗炎机制来发挥作用。值得一提的是
他汀类药物除了降低胆固醇水平以外，还可以降低炎
性反应，目前作为抗炎药应用于AD的临床治疗[27]。
3　结语
炎症被认为与AD的病程以及缺血损伤后恶化
的愈后有关。较高比例的AD患者具有明显的脑血
管病变(例如，脑梗塞)。脑缺血与 AD相互作用的
研究为探讨AD的病因、治疗和预防提供了新的思
路和方法。
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