全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第7期
2010年7月
Vol. 22, No. 7
Jul., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)07-0655-06
收稿日期：2010-05-07；修回日期：2010-05-13
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2005CB724602，2007CB-947002); 国家自然科学基金
面上项目(30670437, 30770457, 30828006, 30971231); 浦
江人才计划(05PJ14105); 上海市科委基础研究重点项目
(10JC1417700); 中科院知识创新工程重要方向项目
(KSCX2-YW-R-096, KSCX2-YW-R-233, KSCX1-YW-R-
64)
*通讯作者：E-mail:qjing@sibs.ac.cn
循环血中microRNAs 作为疾病标志物的研究进展
朱嘉琦1，王国坤1,2，秦永文1，荆　清1,2*
(1 上海长海医院心内科， 上海200433； 2中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所，上海200025)
摘　要：新近研究发现成熟的 microRNA 能够游离于细胞之外，稳定存在于循环血中，具备疾病分子
生物标志物的某些优点，已在多种肿瘤和非肿瘤疾病的早期诊断和预后中显示了独特的价值，同时循环
血中 microRNA 的功能研究也已开始。该文针对近两年循环血中 microRNA 标志物及功能研究的成果，
对 microRNA 研究中的这一热点问题进行综述。
关键词：循环血；m i c r o R N A；标志物
中图分类号：R3 31.1 3；Q 5 2　　文献标识码：A
Advances of circulating microRNAs as a novel biomarker for diseases
ZHU Jia-qi1, WANG Guo-kun1,2, QIN Yong-wen1, JING Qing1,2*
(1 Changhai Hospital, Shanghai 200433, China; 2 Institute of Health Sciences, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200025, China)
Abstract：Cell free microRNAs have been found the be present in circulation recently, and displayed some
characteristics of an ideal biomarker. Furthermore, circulating microRNAs have been verified and applied in
diagnosis and prognosis of cancers and many other diseases. The study on function of circulating microRNAs
has been put on agenda. This paper aimed to review the new findings in the field of circulating microRNAs as a
novel biomarker for diseases.
Key words：circulation; microRNA; biomarker
MicroRNA(miRNA)是一类小分子非编码单链
RNA，长约 19~2 5 个核苷酸，通过与靶 mRNA 的
3非翻译区(3UTR)互补配对，使其翻译受到抑制，
从而在转录后水平对生物体内基因时序性表达起到
精细调节作用[1]。最近的研究表明，miRNA 能够游
离于细胞之外，稳定存在于血浆或血清中，具备疾
病分子生物标志物的某些优点，已在多种肿瘤和非
肿瘤疾病的诊断和预后中显示了独特的价值[2]，而
循环血中miRNA 的功能研究也已开始。本文针对近
两年循环血 miRNA 标志物及功能研究的成果，对
miRNA 研究中的这一热点问题进行综述。
1　循环血中miRNA 的发现
Mitchell 等[2]富集了血浆中18～24 nt的小片段
RNA，随后进行了分子克隆和测序，发现在125 个
克隆中91 个为已知的 miRNA 序列，占73%，包括
let-7f、miR-223、miR-451、miR-16、miR-15b、
miR-425等在内的37种 miRNA。Chen 等[3]利用更加
灵敏、特异的高通量的测序技术，对血清中的所有
18～30 nt 的小片段RNA 进行了检测，发现miRNA
占所有克隆总数的很大部分(39.69%～96.56%)，其
中在男性和女性血清中分别发现了 100 种和91 种
656 生命科学 第22卷
miRNA。这两项研究首次系统地研究了血浆、血清
miRN A 的存在及其分布情况，开创了血浆、血清
miRNA 研究的先河。
2　循环血中miRNA 作为疾病标志物的特点
利用血浆、血清中游离于细胞之外的核酸作为
疾病标志物的研究，很早就已开展[4,5]，但因mRNA
在血浆、血清中不够稳定，而 DNA 尽管稳定但特
异性很差的原因，两者作为疾病标志物在临床中的
应用前景并不乐观，而关于miRNA 最新的研究结果
却令人惊喜。尽管 miRNA 的功能尚待阐明，但通
过对其表达谱的研究已经发现miRNA 具有很强的细
胞、组织或疾病特异性，这些特异表达的 miR N A
既是其功能研究的基础，又是很好的疾病标志物[6];
同时 miR NA 在血浆、血清中的稳定性非常好，例
如在反复冻融8次、室温下放置24 h，以及在加入
强酸、强碱、DNA 酶、RNA 酶等多种恶劣情况下，
其含量仍保持相对稳定[2-3]，显示了血浆、血清中
miRNA 作为理想的疾病标志物所需的某些特征。
3　循环血中miRNA 作为疾病标志物涉及的研
究领域
从2008 年血浆、血清中存在miRNA 最早被报
道，至今约2年时间，关于疾病分子生物标志物大
量的研究成果已被报道，涉及多种疾病，主要可分
为肿瘤和非肿瘤两大类。
3.1　肿瘤研究领域
肿瘤是血浆、血清 miRNA 研究最早、涉及病
种最多的研究领域，目前涉及的肿瘤主要包括泌
尿、消化、呼吸、血液等系统以及乳腺肿瘤。
3.1.1　泌尿系统 前列腺癌
Mitchell等[2]为进一步阐明血浆miRNA可以作为
肿瘤标志物的概念，挑选了前列腺癌组织较正常前
列腺组织的表达量增高的 6 种 miRNA(miR-100、
-125b、-141、-143、-205和-296)进行了小样本的
病例对照研究(25例患者和25例健康对照)，发现在
前列腺癌患者血清中miR-141 的含量明显增高，用
于诊断前列腺癌当特异度 1 0 0 % 时，其敏感度在
60%，与前列腺特异性抗原(prostate-specific
antigen，PSA)的相比较，两者具有较好的相关性。
3.1.2　消化系统
(1)结直肠癌 Huang等[7]挑选了结直肠癌(colorectal
carcinoma，CRC)高表达的12 种 miRNA(miR-134、
-146a、-17-3p、-181d、-191、-221、-222、-223、
-25、-29a、-320a和-92a)在小样本的病例对照(20
例患者和20例健康对照)研究中发现miR-29a和-92a
在 CRC患者血浆中明显增高，在随后扩大样本的研
究中发现，miR-29a和-92a能有效地从健康人群中
区分 C R C 患者和进展期结直肠腺瘤( a d v a n c e d
adenomas，AA)患者，并且血浆中的miR-29a和-92a
的含量和肿瘤的 TNM 分期明显相关，TNM 分期越
高，miR-29a 和 -92a 的含量越高。
Ng等[8]对 5例 CRC患者和5例健康人的血浆和
组织标本进行了miRNA 芯片分析，发现同时存在上
调的miRNA有 5个，其中miR-17-3p 和 -92在小样
本的病例对照研究中提示其含量在CRC 患者血浆中
明显增高，术后显著下降，随后较大样本的研究显
示，miR-92 能有效地从健康人、胃癌、肠易激患
者中区分 CRC 患者，其诊断特异度为 70%，灵敏
度为 8 9 % 。
(2)胰腺癌 Wang等[9]研究了胰腺导管腺癌(pancreatic
ductal adenocarcinoma，PDA)相关的miR-21、-
210、-155、-196a 在 PDA 患者血浆中的水平，结
合病例特征，发现miR-155 的水平在肿瘤形成的早
期就明显增高，而miR-196a的水平高低和患者病程
相关。运用这 4 个 miRNA 诊断 PDA，其灵敏度和
特异度分别是 64% 和 89%。
(3)胃癌 Tsujiura 等[10]对胃癌患者血浆中 miR-
21、-106a、-106b、-17-5p和let-7a的水平与健康
人进行了比较，发现在胃癌患者血浆中let-7a明显
降低，而其余 4 个 miRN A 均显著增高，将 miR-
106b和miR-106a/let-7a的比值用于胃癌诊断时，其
ROC曲线下面积分别是0.721 和 0.879。
(4)口腔肿瘤 Liu 等[11]发现口腔黏膜鳞状细胞癌(oral
squamous cell carcinoma, OSCC)患者血浆miR-31水
平较健康对照显著性增高，手术切除肿瘤2 周后其
水平明显下降。用于诊断 OS C C 时，R O C 曲线下
面积为 0.82，准确度达到 73%。
3.1.3　呼吸系统 肺癌
Chen等[3]挑选了利用测序技术发现的在肺癌患
者血清中具有较高拷贝数的 miR-25 和 -223 两种
miRNA 进行进一步的病例对照研究，发现在152 个
肺癌患者和75个健康对照患者血浆中miR-25和-223
存在明显差异，其表达在肺癌患者血浆中分别增加
了 5 倍和 3 倍。
Hu 等[12]为研究血清miRNA 在肺癌患者预后判
657第7期 朱嘉琦，等：循环血中microRNAs 作为疾病标志物的研究进展
断中的作用，挑选了 60 例Ⅰ期～Ⅲ a 期的肺癌患
者，这些患者均接受手术和化疗，按照生存期的长
短分为较长和较短生存期两个亚组各30例，所有患
者的血清均采用高通量测序技术，发现至少 11 个
miRNA 的变化在5 倍以上，在随后243 个肺癌患者
血浆标本的验证过程中，发现其中 miR-4 8 6、
-30d、-1 和 -499 可以作为总生存率独立的预测因
子。
3.1.4　血液系统
(1)弥漫性大B细胞淋巴瘤 关于血清中miRNA是否
可运用于肿瘤诊断研究，最早的报道来自 Lawrie等[13]
在大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，
DLB CL )的研究，他们挑选了和肿瘤相关的 miR-
155、-210、-21，比较了在DLBCL 患者和健康人
群之间血清水平的差异，发现 DLBCL 患者血清中
三者的含量均明显高于健康人，且血清 miR-21的
不同水平决定了患者不同的生存曲线。
(2)急性白血病 Tanaka等[14]利用miRNA芯片比较了
急性白血病(acute leukemia，AL)患者和健康人之间
的血浆miRNA表达谱，发现运用miR-92a和 -638
的比值能显著的区分 AL 患者和健康人；进一步运
用原位杂交技术发现，无论是急性髓细胞性白血病
和急性淋巴细胞性白血病患者，其肿瘤细胞中miR-
9 2 a 的含量均明显增高，而在健康人中却含量微
弱 。
3.1.5　乳腺癌
Zhu 等[15]对乳腺癌患者血清miR-155的含量进行
了小样本的研究，发现血清miR-155 水平在乳腺癌
患者和非乳腺癌患者中没有显著性差异，但在癌组
织孕酮受体阳性的患者中血清含量要高于阴性患
者，提示其可能不是诊断乳腺癌的指标，但有希望
提示患者病程或预后的相关信息。
Heneghan 等[16]挑选了和乳腺癌相关的 7 个
miRNA 在乳腺癌患者的肿瘤组织和血浆中进行了比
对，发现miR-195 是乳腺癌组织特异的miRNA，在
血浆中水平均要高于正常，能很好地反映患者肿瘤
生长的临床病理特征，例如与淋巴转移情况，以及
孕酮受体的状态等等均密切相关。
3.2　非肿瘤研究领域
非肿瘤领域包括妊娠、组织损伤、败血症、
心衰等研究领域。
3.2.1　妊娠
Chim 等[17]分析了孕妇血细胞、胎盘miRNA 的
表达谱，挑选了胎盘高表达的 miRNA 作为研究对
象，发现生产24 h后血浆中的miR-141、miR-149
明显下降，进一步分析发现miR-141在早、中、晚期
妊娠阶段的含量各不相同，在妊娠晚期含量最高。
Gilad 等[18]比对了妊娠晚期孕妇和非孕妇血浆中
的已经报道的胎盘特异的28 条 miRNA，其中12 条
在孕妇血浆中的含量要高于非孕妇 5～6 倍，其中
miR-526a、miR-527、miR-520d-5p 的含量要高出
数百倍，生产后即下降。作者进一步建立了以这3
条miRNA 的含量来判断妇女是否怀孕的方法，并可
用于异位妊娠的诊断。
3.2.2　组织器官损伤
(1)急性组织损伤 Laterza等[19]为了阐明血浆中组织
特异来源的miRNA 能作为组织损伤特异标志物的概
念，制备了3种组织特异损伤的动物模型，他们分
别利用四甲基对苯二胺(2,3,5,6-tetramethyl-
pphenylenediamine，TMPD)皮下注射，或促生长素
抑制素(statin A)连续灌胃的方法制备了骨骼肌损伤模
型，利用三氯溴甲烷(trichlorobromomethane，
CBrCl3)或四氯化碳(carbon tetrachloride，CCl4)连续
灌胃制备了肝损伤模型，利用股静脉插管大脑中动
脉导丝闭塞的方法制备了脑损伤模型，然后收集造
模动物的血浆，分别对骨骼肌特异的miR-133a、肝
组织特异的miR-122，以及脑组织特异的miR-124含
量进行检测，发现miR-133a和miR-122分别在骨骼
肌和肝组织损伤后明显增高，升高倍数达到数百倍
至数千倍，而此时传统的骨骼肌损伤和肝损伤标志
物肌酸激酶(creatine kinase，CK)、丙氨酸转氨酶
(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶
(aspartate aminotransferase，AST)轻度增高或增高数
十倍，结合病理染色，发现miR-122 诊断肝损伤的
敏感性要优于ALT。同时，在大脑中动脉闭塞后8 h
的大鼠血浆中能明确检测到脑组织特异的miR-124
的增高，24 h 时增高得更加明显。这些研究结果
不仅表明骨骼肌、肝组织、脑组织特异的 miR N A
能作为骨骼肌损伤、肝组织损伤、脑组织损伤特异
标志物，并且可拓展至所有组织特异的miRNA 都能
作为该组织损伤特异标志物的科学概念。
(2)药物性肝损伤 Wang 等[20]比对了脑、心、肝、
脾、肾、肺 6 个组织和血浆 miRNA 的表达谱，发
现血浆中miRNA 的来源非常的广泛，然后利用过量
对乙酰氨基酚(acetaminophen)灌胃制备药物性肝损伤
小鼠模型，在造模24 h 的时候，对损伤前后肝组
658 生命科学 第22卷
织、血浆中 miRNA 的表达谱进行比对，发现共有
20个miRNA在肝组织和血浆中均存在显著变化，其
中17 个具有相反的改变趋势，其中miR-122、-192
在造模后血浆中明显增高而肝组织中显著降低；随
后针对miR-22、-101b、-122、-133a、-135*、-192、
-193 和-486进行了时间和剂量的深入研究，发现这
些miRNA 在血浆中的含量和对乙酰氨基酚灌胃呈现
很好的时间、剂量依赖性；不仅如此，肝脏特异
的miR-122和-192能在150 mg/kg对乙酰氨基酚灌
胃1 h的时候就能在血浆中检测到显著的升高，而
血浆中 AL T 的含量尚未有明显的改变，说明血浆
miRNA 反映肝脏损伤的灵敏度要优于 ALT。
(3)急性心肌损伤 Ji等[21]为研究心脏组织特异miRNA
能否作为心肌损伤的标志物，首先比对了心、肾、
肝、骨骼肌miRNA 表达谱，发现miR-208 和 -490
在心脏特异高表达，在随后多种组织的定量PCR验
证过程中，发现miR-208 是严格意义心脏特异表达
的 miRN A，并以此为备选标志物；然后利用异丙
肾上腺素(320 mg/kg)皮下注射的方法制备了急性心
肌损伤大鼠模型，在不同时间点进行了血浆 miR-
208 定量检测，绘制了含量- 时间变化曲线，同时
与肌钙蛋白比较发现miR-208在造模3 h即能在血浆
中检测到显著性增高，这种增高一直持续至12 h，
在24 h后血浆miR-208的含量呈现下降趋势；同时
在急性肾梗塞、心肌肥厚的动物模型中没有发现血
浆miR-208 的增高，提示心脏特异miRNA 不仅可能
是新颖的心肌损伤监测标志物，同时还提示了在某
些肌钙蛋白升高的非心梗疾患中的应用前景。
Ai 等[22]则针对心肌组织高表达，同时在心肌缺
血后会表达增高的miR-1，对急性心梗人群和非心
梗人群血浆中的含量进行了研究，他们发现miR-1
在急性心梗人群中的含量要高于非心梗人群，其含
量和心电图QRS波的宽度存在正相关性，提示血浆
中心脏高表达的miRNA 可作为急性心梗诊断新的标
志物，可能对急性心梗的预后判断具有一定的作
用。
Wang 等[23]从理想的心肌标志物的特征出发，
筛选了心脏特异高表达而血浆中缺乏或含量微弱的
miRNA 作为候选标志物，包括 miR-208a、-499、
-133a 和 -1，利用开胸结扎前降支的方法制备了急
性心梗动物模型，发现这4个miRNA在冠脉结扎1 h
后均能检测到明显的增加，在6～12 h血浆中含量
达到高峰，24 h 的时候明显下降，结合miRNA 的
表达谱以及单纯开胸不结扎冠脉的假手术组血浆中
miR-133a、-1和-499也出现不同程度增加的现象，
他们认为心脏特异的miR-208a是一个较好的候选标
志物。随后在小样本的人群中，研究发现血浆中这
4个miRNA 的平均水平在急性心梗人群中明显高于
非心梗人群，这种差异能有效地区分心梗人群(ROC
分析曲线下面积均在0.8以上); 尤其是miR-208a，在
非心梗人群中检测不到(PCR结果Ct值大于40)，而
在90.9%(30/33)的心梗人群中能检测到明显的增
高。进一步对急性心梗人群按照胸痛时间进行亚组
分析时发现，在胸痛4 h以内miR-208a对急性心梗
的检出率要高于肌钙蛋白，提示血浆miRNA 很有可
能作为急性心梗的诊断标志物。
3.2.3　败血症
Vasilescu 等[24]首先对比了败血症患者白细胞
miRNA 表达谱，发现在所有败血症患者中均出现变
化的miRNA 有 4 个，miR-150 和 -342-5p 均下调，
miR-182和-486均上调；然后挑选了变化最显著的
miR-150 在败血症患者血浆中进行研究，发现血浆
miR-150的含量和患者序贯性器官衰竭评分(sequential
organ failure assessment，SOFA)分值呈负相关，能
反映病情的轻重程度；利用KEGG 分析了miR-150
可能影响与炎症免疫相关的信号通路包括 MAP K、
mTOR、Insulin、ErbB、Wnt 等；利用miR Gen
分析了可能的靶基因，其中促炎因子TNFα和抗炎
因子IL-10、IL-18均为可能的靶基因，这些炎症因
子在败血症患者的血浆中均显著上升，其含量和
miR-150 的血浆含量呈负相关，而血浆 IL-18 和
miR-150 的比值，可以进一步区分miR-150 含量不
同的败血症患者。
Wang等[25]则针对单纯依据临床症状很难区分感
染和非感染性原因导致的系统性炎症反应综合征
(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)
这一临床问题，选择了明确存在血细菌培养阳性的
败血症患者50 例，非感染原因导致的SIRS 并且无
器官衰竭的患者35 例，以及20 例健康对照，挑选
了和炎症病理生理相关的7 个miRNA 进行了病例对
照研究，发现miR-146a 和 -223 能有效的区分感染
和非感染原因导致的败血症和SIRS 患者，当特异
度为 100% 时，其灵敏度分别是 63.3% 和 80%。
3.2.4　心力衰竭
Tijsen等[26]对心衰(heart failure，HF)患者的血
浆miRNA 表达谱进行了研究，他们对比了12 个健
659第7期 朱嘉琦，等：循环血中microRNAs 作为疾病标志物的研究进展
康志愿者和12 个 HF患者的血浆miRNA 表达谱，挑
选了 16 个显著差异的 miRNA 进行定量 PCR 验证，
发现miR-423-5p、-129-5p、-675、-18b*、-1254、
-622 和 HS-202.1 等 7个 miRNA 在 HF和健康对照之
间存在显著性差异；进而对39 个健康志愿者和50
个胸闷患者(包括30个HF以及20个非HF)研究时发
现仅有miR-423-5p和-18b*能在胸闷患者中区分HF
和非HF，而当血清中脑钠肽(brain natriuretic
peptide，BNP)的含量以及左心室射血分数(EF%)和
血浆中 miR NA 含量进行相关性分析时，发现仅有
miR-423-5p和BNP存在正相关(R=0.43，P=0.002)，
和EF%存在负相关(R=-0.34，P=0.023)，提示血浆
miR-423-5p是一种有潜力的心衰分子标志物。已有
心衰和正常心脏组织对比芯片数据提示miR-423-5p
在心衰心脏中增高，作者进行了进一步确认，并大
胆猜想心衰患者血浆中增多的miR-423-5p可能来源
于衰竭的心脏。
4　血浆、血清中 miRNA 生物学功能
众所周知，血浆或血清中存在大量的外切酶，
已有试验显示裸露的mRNA 或 miRNA 在加入血浆或
血清中以后会很快降解[2,3]。因此，miRNA 肯定不
是以裸露的形式存在于血浆、血清中，一定存在某
种保护机制来抵抗 R N A 酶的作用，血浆、血清
miRNA 的功能研究的前提是应该阐明其存在形式、
释放机制，受体细胞是如何接收的等问题。
已有证据显示细胞在生理或病理状态下，能释
放或脱落某些具有膜结构的微泡，直径从数十纳米
至数微米不等，按照大小或来源不同取名为
exosome、microparticle、microvesicle、apoptotic
body 等，这些微泡中就含有 miRNA，其膜结构可
以抵抗 R N A 酶对 m i R N A 的酶切作用，推测这是
miRNA 能稳定存在于血浆、血清中的主要原因。尽
管已有利用微泡中的miRNA 作为疾病标志物在非小
细胞肺癌[27]、卵巢癌[28]以及口腔肿瘤[29]中的研究报
道，但微泡之中成分复杂，除了 miRNA 之外，还
富含蛋白质、DNA 和 RNA，因此没有很好的对照，
很难将某种由微泡导致的生物学效应完全归因于其
中的某个miRNA[30]。Zernecke 等[31]利用miR-126特
异性敲除小鼠，巧妙地研究了微泡中miR-126 的功
能。他们发现内皮细胞释放的微泡中miR-126 的含
量最高，并且显著高于来源内皮细胞的含量；这些
微泡在被内皮细胞接受的同时，将miR-126 传递给
受体细胞，miR-126 在受体细胞内含量的增加，能
通过抑制 CXCL12 上游的负调控因子 RGS16，致
CXCL12表达量上调；利用ApoE(-/-)小鼠在高脂餐
诱发的动脉粥样硬化动物模型中研究发现，
CXCL12表达量增高后，可以促进lin-Sca-1+内皮祖
细胞在粥样斑块形成之初就募集在斑块周围，进行
损伤修复，从而减少斑块面积，防止斑块的形成，
维持斑块的稳定。这项研究，首次正面回答了血
浆、血清 miRNA 是否具有生物学活性的问题，并
且提供了血浆、血清miRNA 研究可供借鉴的思路。
5　结语和展望
血浆、血清 miRNA 发现至今 2 年内，在疾病
标志物领域的研究取得了丰硕的成果，不仅如此，
在血液之外的其他体液，例如唾液[32]、痰[33]、尿
液[34]中，以miRNA 作为肺癌、口腔肿瘤标志物的
研究也显示了很好的价值。相信随着研究的深入和
拓展，将会发现越来越多的血浆、血清 miRNA 作
为疾病的诊断和预后的标志物，同时血浆、血清
miRNA 的功能研究，必将成为标志物研究之后的又
一个热点。
[参　考　文　献]
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