全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第3期
2010年3月
Vol. 22, No. 3
Mar., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)03-0296-06
收稿日期：2009-08-28； 修回日期：2009-09-23
基金项目：国家高技术研究发展计划(“8 6 3”项目)
(2007AA021206)
*通讯作者：Tel：021-62472308；E-mail：jzhang38@
hotmail.com
HIV-1载体的研发沿革
张　帆1,2，张敬之1,2*
(1 上海交通大学医学遗传研究所，上海200040；2 上海交通大学附属儿童医院，上海200040)
摘　要：自从科学家于1983年发现了人类免疫性缺陷病毒1 (human immunodeficiency virus 1, HIV-1)以
来，随着对它的研究不断深入，其表达载体的开发也有了长足的进步。与其他逆转录病毒载体相比，
如莫罗尼小鼠白血病病毒 (murine leukemia virus, MLV) 载体和泡沫病毒(foamy virus, FV)载体等，HIV-1载
体具有诸多独特的优点，因而有着更广泛的应用于临床基因治疗的前景。该文对HIV-1 载体的研发过程
及其优缺点进行综述。
关键词：人类免疫性缺陷病毒 1；慢病毒载体；HI V - 1 载体；SI N 载体
中图分类号：R373；R730.54　　文献标识码：A
The advances of HIV-1 vector research
ZHANG Fan1,2, ZHANG Jing-zhi1,2*
(1 Shanghai Institute of Medical Genetics, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200040, China;
2 Shanghai Childrens Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200040, China)
Abstract: Since the first discovery of human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) in 1983, scientists have gained
a lot of insights on HIV-1. At the meantime, the research on its vector has been made quite big achievements. In
contrast to other retroviral vectors, such as murine leukemia virus (MLV) vector, or foamy virus(FV) vector, HIV-1
vector holds a few unique advantages, which is more suitable for the usage in gene therapy. In this review, the
research advances in HIV-1 vector with its features have been extensively discussed.
Key words: human immunodeficiency virus 1；lentiviral vector；HIV-1 vector；SIN vector
早在20世纪80年代，Yee等[1]通过对逆转录病
毒——莫罗尼小鼠白血病病毒(murine leukemia virus,
MLV)的功能性删减和拆分，使之只能一次性感染
宿主细胞并将外源基因稳定整合入染色体。随后该
病毒载体又被应用于基因治疗中[2 ]。所谓基因治
疗，即是通过外源基因的导入来代偿或修复原已缺
失的功能。而此构建病毒载体的基本理念又被应用
到以后慢病毒载体的研发过程中。
慢病毒载体是在慢病毒基础上通过基因删改而
构建的载体。慢病毒载体保留了逆转录病毒的感染
和整合的能力，可携带约8 kb 的外源基因。它既
能有效地感染分裂细胞，又能感染非分裂细胞，并
在靶细胞内稳定地整合与表达。因此，相较于只能
感染分裂细胞的其他逆转录病毒载体，如MLV，慢
病毒载体更具有被应用于基因治疗的前景。在各种
类型的慢病毒载体中，以人类免疫性缺陷病毒 1
(human immunodificiency virus 1, HIV-1)为骨架的载
体的研究最为深入(图1)。HIV-1除了包含3个逆转
录病毒共有的基因gag、pol、env 之外，还具备6
个特有的辅助基因tat、rev、vif、vpu、vpr、nef。
其中，ga g 编码病毒的结构蛋白(包含 MA、C A、
NC) ；pol 编码蛋白酶、逆转录酶、RNA 酶 H 和整
297第3期 张　帆，等：HIV -1 载体的研发沿革
合酶；env 则负责编码病毒的膜糖蛋白[3,4]。HIV-1
病毒颗粒所包含的MA 和 VPR 蛋白能与逆转录后的
DNA 形成复合体并主动穿过核孔，因此它具有感染
非分裂细胞的能力[5]。
HIV-1 的基因组是由约9.7 kb 的 RNA 链所组
成。该RNA链通过原病毒(provirus) 5 LTR (long
terminal repeat)上的U3启动子转录生成，最终两条
未被剪接的完整的 RNA 链被包装到病毒外壳蛋白
中，经成熟后形成具有感染力的活病毒(图2)。在
此过程中，部分RNA链在宿主体内又同时被多种方
式剪接，生成 30 多种转录本，来帮助完成病毒这
一包装过程[6]。
图2　HIV-1生活周期[7]
1 ：H I V 病毒吸附至靶细胞；2 ：H I V 病毒与靶细胞融合；3 ：病毒的双链 R N A 游离至胞浆中；4 ：病毒 R N A 进行逆转
录；5 ：生成整合前病毒 D N A ；6 ：前病毒 D N A 进入细胞核；7 ：前病毒 D N A 整合进宿主基因；8 ：转录生成 m R N A ；
9：翻译生成早期病毒的调节蛋白Ta t、Re v；10：Ta t、Re v 进入细胞核，Ta t 促进病毒mRN A 的转录；11：Re v 帮助
单剪切及未剪切 m R N A 出核；1 2：翻译生成病毒结构蛋白；1 3 ：生成病毒的各种蛋白、R N A 等，在胞膜处聚集；1 4 ：
生成病毒并出细胞；1 5 ：病毒成熟
图1　HIV-1结构图解[3]
298 生命科学 第22卷
1　HIV-1载体的发展
1.1　HIV-1载体的雏形
为了更安全地研究HIV-1病毒生理特点，Lu等[8]
将 HIV-1 基因组功能性地分割成几个片段，通过几
个质粒共转染细胞，来模拟HIV-1 的形成过程。以
此作为起点，研究人员将HIV-1 病毒编码蛋白的序
列分别克隆到几个表达载体中，而保留维持HIV-1
最低生理要求的骨架，如 LTR 和包装信号等，使
之具有更多的空间用于外源基因的导入。载体经共
转染入细胞后培养，在培养液上清中即获得只有一
次感染能力的假病毒。
1.2　三质粒系统
早在1997 年前后，在Trono 和 Verma 的指导
下，Naldini等[5]和Kafri 等[9]应用了三质粒系统构建
了 HIV-1 载体，具体包括包装质粒(packaging
construct)、包膜质粒(envelope plasmid)以及病毒转
移载体(transfer vector)(图3)。其中，包装质粒编
码和表达部分HIV-1 功能蛋白，如gag/pol、tat、
rev等基因；包膜质粒编码水泡口炎病毒G包膜糖蛋
白(vesicular stomatitis virus G, VSV-G)的基因，由于
HIV-1 包膜糖蛋白只能感染CD4+T 细胞和巨噬细胞
等，而VSV-G 包膜糖蛋白不需与特定受体蛋白结合
就能感染宿主细胞，因此VSV-G 的替换能增加假病
毒感染的广谱性[10] ；转移载体仅保留HIV-1的基本
骨架，余下空间用于目的基因的导入。这三种质粒
共转染宿主细胞，即能获得我们所需的假病毒。
tract)及WPRE (woodchuck hepatitis post-transcrip-
tional regulatory element)可更有效地提高载体的逆转
录和表达效率[8]。其中，cPPT 位于HIV-1 整合酶
基因部位，是正链DNA 的延伸起始位点之一[10,14]，
它能使HIV-1 RNA 在靶细胞中更有效地生成双链
DNA [15]，从而增加假病毒的滴度。
这类载体一般被视为第二代慢病毒载体。它的
优点是能够生成仅具一次感染能力的假病毒，从本
质上改善了载体的安全性。但是，包装质粒与转移
载体间因同源序列而造成的同源重组，有可能生成
重组适应性病毒(recombinant competent virus, RCV)。
因此，出于生物安全性的考虑，这种HIV-1 载体离
临床应用还有一段距离。
1.3　SIN载体
当病毒在宿主细胞中逆转录生成cDNA 时，其
3端U3区有一个跃迁至5端的过程。而作为启动子，
3 端 U3 区富含多种转录因子结合位点，如NF-κB、
SP1、AP-1、TATA box 等[16]。自身失活(self-
inactivating, SIN)型HIV-1载体，即是在上述HIV-1
载体的 U3 区下游段内，删除一段富含转录因子结
合位点的序列 (此时U3区为ΔU3) 后所形成的转移
载体，其自身启动子失活[17]。HIV-1 载体经自我删
减后，大大减少了被整合入病毒骨架的转录产物，
但是，它仍具备少量基础转录(basal transcription)活
性。一般 SIN 载体被认为是第三代慢病毒载体。
1.4　嵌合型LTR
将其他家系的逆转录病毒的U3 5端与HIV-1ΔU3
的 5 端进行置换，即形成嵌合型 LTR。呼吸道合
胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)的增强子则
经常被使用，从而进一步减少同源重组并形成RCV
的可能性[9]。
1.5　多质粒系统
多质粒系统，即是在原有三质粒系统上( 图
3)，保留SIN 转移载体和 VSV-G 包膜载体，对包
装质粒进行功能性再分割：(1)四质粒系统：包装
质粒一分为二，gag/pol和rev (tat从原质粒中去除，
rev被分离到另一表达载体)[9] ；(2)五质粒系统：包
装质粒一分为三，gag/pol、rev和tat [18] ；(3)六质
粒系统：包装质粒一分为四，gag-pol 由两个质粒
携带，即gag-pr、vpr-rt/in-vif、rev和tat (其中pr
为编码蛋白酶的基因，rt 为编码逆转录酶 H 的基
因，in为编码整合酶的基因) [18] ；(4)七质粒系统：
包装质粒一分为五，主要改变在于gag-pol 由三个
图3　三质粒基本系统
在此基础上，Trono 研究组将包装质粒中的一
些HIV-1非必需辅助基因进一步删除，如vif、vpr、
vpu、nef，有助于降低病毒载体的毒性以及同源重
组的概率[11]。但缺失Vpr蛋白的包装质粒不易转染
巨噬细胞[3]。尽管转移载体上依赖TAT的5 LTR的
U3序列已被CMV启动子所取代，tat基因的敲除仍
会降低包装细胞所产生的假病毒的滴度[12,13 ]。因
此，tat基因一般由另一质粒表达，而不是被删除。
同时，在转移载体中导入cPPT (central polypurine
299第3期 张　帆，等：HIV -1 载体的研发沿革
质粒携带，gag、vpr-pr、vpr-rt/in-vif再加上rev
和 tat两个质粒[17]。至此，质粒间的同源重组几乎
不可能发生。
然而，载体的共转染效率随着使用质粒数的增
加而递减，但包装细胞系(packaging cell line)可将
相关病毒基因分别整合入宿主染色体，通过表达包
装病毒的相关蛋白来克服此缺点。不过VSV-G 对细
胞有毒性，如制成包装细胞系则需使用诱导性启动
子[19,20]。
2　通读问题的提出及解决方法
SIN在提高载体的安全性的同时，也带来了另一
个问题。因为位于3 LTR 的 R 是 PolyA 信号区
(AAUAAA)，转录本在此终止转录，而构建SIN 载体
所删除的U3区启动子序列中包含了增强Poly A终止
转录作用的元件(upstream sequence elements, USE)[21]。
因此，该删除导致 PolyA 的转录终止能力急剧下
降，从而增加了载体整合后转录其下游基因的可能
性(通读率)。如果下游原沉默基因或原癌基因的转
录被激活，则极有可能造成癌变[22]。有研究表明，
SIN 载体的转录通读率高达50%，远高于未经删减
的HIV-1 载体(约 5%) [23]。
2.1　ΔU3 区插入USE 序列
在 SIN 载体的 ΔU3 区插入其他基因的 USE 序
列，有可能有效抑制通读。Schambach 等[21]在 ΔU3
处插入SV40 的 USE 两倍体(2×SV40 USE，约100
bp)序列，结果发现改造后的载体的通读率降低到
3%，同时滴度及转基因的表达也有明显改善，滴
度提高2.8 倍，基因表达率则提高 2 倍左右。
2.2　ΔU3区插入隔离子
隔离子是染色体上能够保护基因免受其外部增
强子和非活性染色质结构影响的DNA序列[24,25]。隔
离子cHS4 (hypersensitive site 4 of the chicken β-
globin)是一条长1.2 kb的DNA片段，其核心区域为
0.25 kb，内含CTCF 片段[26]。在 ΔU3 中插入cHS4
后，具有两大优势：(1)由于CTCF 调控的增强子阻
断效应，减弱了载体中外源基因在此位点的转录活
性，从而降低通读率[26,27] ；(2)整合位点位置效应的
减弱。载体的旁侧序列对基因表达有着重大影响，
cHS4 隔离子的插入，可减少转基因沉默或在子代
细胞内出现非正常表达的现象[25,26,28]。
Hanawa 等[27]的进一步研究表明，反向插入
cHS4，其通读率比正向插入更低。反向插入0.25
kb的核心区域片段后，在转基因的表达率提高的同
时，其通读率可减少至大约 3 % 。
3　HIV-1载体的衍生体
HIV-1 载体上添加一些调控序列后，可使载体
具有特征性，以满足各研究的具体需求。
整合缺陷型HIV-1载体(IDLV)　：将整合酶第64
位天冬氨酸突变为缬氨酸使之活性丧失。因此，载
体只能以游离于染色体外的形式表达，从而排除了
位置效应和插入性突变的可能性[29]。
将四环素诱导系统引入HIV-1载体内，使之可
诱导性地表达[19,20]，或在载体内添加能表达FKBP突
变体蛋白(degradation domain, DD)的基因与目的基
因(protein of interest, POI) 融合后形成的融合蛋白，
在未诱导条件下被降解，而当在培养基中加入诱导
剂Shield1 后，则能稳定表达[30]。
载体也可以携带发夹结构的小RNA (miRNA)及
其启动子，致使靶基因沉默，从而研究该基因的功
能[31]。
4　HIV-1载体的应用
在体外，HIV-1载体常被用于稳定转导那些原
先较难被转染的细胞，如用于体外诱导多能干细
胞(induced pluripotene stem cell, iPS)等[32]。早在
十多年前，Verma就曾将 HIV-1载体转入患有视网
膜退化的小鼠眼内，说明HIV-1载体能够有效地感
染静息细胞，并在其中稳定地表达[33]。我们研究
所也用HIV-1假病毒感染受精卵，从而获得了转基
因小鼠，并成功地对β地中海贫血模型小鼠进行了
治疗[34-36]。Nanou和Azzouz[37]报道 HIV-1载体能够
有效地感染模型鼠的静息神经细胞，从而在脊髓性
肌萎缩症(spinal muscular atrophy)、帕金森病
(Parkinson’s disease)等疾病的治疗中能够较好地提供
相关地效用蛋白。
临床上，通过HIV-1载体介导，能对某些免疫
系统性疾病，如X 染色体连锁的严重联合免疫缺陷
性疾病(X-sever combined immunodeficiency, X-CID)
等的基因治疗取得了较好的效果[38]。Levine等[39]将
表达HIV-1 env 的反义RNA的条件复制性假病毒导
入HIV患者体内后，致使其艾滋病毒量(viral load)
大大减少，并且未发现有插入性突变的发生，这种
较为稳定的基因治疗方法为HIV的完全治愈带来新
的希望。
但是，总体来说，出于安全性的考量，HIV-1
载体一般应用于体外转染以及一些致死率较高的疾
300 生命科学 第22卷
病，如艾滋病、癌症等。
5　小结
HIV-1 载体发展至今，从十余年前的三质粒系
统到现今的多质粒系统，载体的安全性有明显的提
高，形成重组性活性病毒的可能性几乎为零。与
MLV 和 FV 载体相反，HIV-1 载体均匀地散落于染
色体中，具有不少优点(表1)，是个很有应用前景
的载体。相信随着载体发展的日趋成熟，HIV-1 载
体将会被更广泛地应用于疾病的基因治疗。
表1　HIV-1载体与MLV载体的比较
载体类型 可感染的宿主细胞 整合位点 通读率
HIV-1载体 静息和分裂细胞 均匀散落[40] U3删减前或ΔU3改造后低 (约5%) [23,27]
M L V 载体 分裂细胞 倾向于5UTR[41] 高(约35%) [23,42]
FV 载体 以分裂细胞为主，静息细胞为辅[43] 倾向于5UTR 及 CpG 岛[44]
ÖÂл£ºÖÔÐĸÐлÔøÒçÌÏԺʿ¡¢ÈÎÕ×Èð½ÌÊÚºÍËï
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