全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 17卷 第 5期
2005年 10月
Vol. 17, No. 5
Oct., 2005
西尼罗病毒研究进展
任　军
(复旦大学上海医学院病原微生物学研究所，教育部 /卫生部医学分子病毒学重点实验室， 上海 200032)
摘　要：西尼罗病毒(West Nile virus，WNV)属黄病毒科，为正单链 RNA病毒。它在人类中的感染
导致以发热为主要症状的传染性疾病，主要由蚊虫叮咬传播。自 20世纪 50年代首例报告西尼罗病毒自
然感染所致脑炎后的几十年内，西尼罗病毒脑炎在欧洲及中亚地区散在、小规模流行。西尼罗病毒脑
炎于 1999年在美国的爆发及随后几年在北美的流行引起了极大的关注。这次爆发流行中新出现的种种迹
象，如其中间宿主——野生鸟类的大量死亡，人类感染者中中枢神经系统受损比例的增高等，提示近
期的遗传变异已使西尼罗病毒感染的病理学与流行病学发生了较显著的变化。另外，随着感染的流行，
蚊虫叮咬以外的传播途径，如输血、器官移植、母婴传播等日益受到人们重视。同时，人们对阻止
疫情所急需的疫苗的研制也在进行之中。本文就近几年来对西尼罗病毒的感染、免疫与流行病学方面
的研究进展进行了综述。
关键词：西尼罗病毒；感染；脑炎；流行病学
中图分类号：S852.659.6　　文献标识码：A
Progresses in West Nile virus research
REN Jun
(Key Laboratory of Medical Molecular Virology, Institute of Medical Microbiology,
Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)
Abstract: West Nile virus (WNV) belongs to Flaviviridae which is positive, single strand RNA virus. It causes
infectious disease in human featured by fever. The major transmitting route is by mosquito bites. Since the first
report of natural infected encephalitis caused by WNV in 1950s, last century, WNV infection has been endemic
in the Europe and middle-west Asia for decades. The outbreak of WNV encephalitis in the United States in 1999
and subsequent epidemic in North America in the following years cause great concerns. The new features
demonstrated in this outbreak, e.g. numerous deaths of wild birds and increased incidence of central nervous
system damage in human cases suggest that genetic mutation has significantly altered the pathogenesis and
epidemiology of the virus. Moreover, with the development of the epidemic, there are more and more concerns
on the transmitting routes in addition to mosquito bites, such as blood transfusion, organ transplantation and
vertical transmission. On the other hand, efforts have been made in vaccine development to stop this devastat-
ing infectious disease. This article reviews the current researches in WNV regarding its infection, immunity and
epidemiology.
Key words: West Nile virus; infection; encephalitis; epidemiology
收稿日期：2005-07-18
作者简介：任 军( 1 9 6 8 —)，男，博士后。
文章编号 ：1004-0374(2005)05-0445-04
446 生命科学 第17卷
西尼罗病毒(West Nile virus，WNV)因 1937年
从乌干达西尼罗地区的一位女性发热患者体内被首
次分离而得名。在其后的近三十年里，西尼罗病毒
感染导致的以发热为主要症状的传染性疾病—— 西
尼罗热在非洲广为流行，但没有引起任何关注。西
尼罗病毒导致脑炎的首次记录发生于1952年，美国
纽约的 Sloan-Kettering研究所为 95位晚期癌症病人
注射了西尼罗病毒以寻求其“溶癌”疗效，但结
果是 9位病人因此感染脑炎[1]。首例自然感染导致
的西尼罗病毒脑炎发生于 20世纪50年代的以色列，
随后在 1962~1963年小规模流行于法国，在其后的
三十年中逐渐蔓延至环地中海以至欧洲各国，向东
达到印度和中亚地区。其中，较大规模的暴发流行
有 1996年在罗马尼亚、1999年在俄罗斯和 2000年
在以色列。这几次暴发都达到患者数百人，死亡数
十人的规模。
1999年夏季，西尼罗病毒脑炎在美国暴发流
行。尽管投入了大量人力物力，但在随后几年中病
毒感染的蔓延却呈愈演愈烈之势，并在2003年达到
高峰，当年有 9 858人被诊断为西尼罗病毒感染，
其中 2 866人出现中枢神经系统侵犯症状，死亡 264
人。2004年情况有所缓解，截至 12月 14日，感
染 2 432人，其中 875人出现中枢神经系统侵犯症
状，死亡 87人。虽然西尼罗病毒脑炎尚未传入我
国，但其对我国人民健康和公共卫生系统的潜在威
胁与挑战不容忽视。
1　分子病毒学
西尼罗病毒属于黄病毒科，黄病毒属。目前
已知70多种同属病毒，其中约有半数可导致节肢动
物传播的人类疾病，广为人知的有黄热病、登革
热、日本乙型脑炎等。在传统病毒分类学中，此
属病毒被归类于披膜病毒科(Togaviridae)，但是，
分子病毒学研究表明，此属病毒在基因组、病毒结
构、病毒复制机理等方面与披膜病毒都不相同，故
于 1985年被重新划分入黄病毒科。
西尼罗病毒有着与同属其他黄病毒相似的病毒
结构、基因组组织结构和复制机制，其病毒颗粒直
径约 40~60 nm，有宿主来源的脂蛋白包膜，包膜
内的病毒核衣壳为对称多面体状，直径约 30 nm。
病毒包膜对维持病毒体结构的稳定性和保护病毒基因
组有重要作用，因而病毒很容易被有机溶剂和去污
剂灭活。病毒颗粒中包括三种结构蛋白：C(capsid)
蛋白、E(envelope)蛋白和M(membrane)蛋白。
西尼罗病毒的基因组为一条线形正单链 RNA，
长度约 11 kb。病毒基因组 RNA在 5端有一个 I型
帽状结构(m7GpppAmp)，3端缺少聚腺苷酸序列，
以 CU-OH结尾。病毒基因组 RNA可以直接作为
mRNA，从一个开放阅读框内翻译出一条长链前体
蛋白，在宿主细胞蛋白酶和一种病毒基因编码的丝
蛋白酶作用下，长链前体蛋白被切割成至少十种成
熟的蛋白，其中包括三种结构蛋白(C、prM 和 E蛋
白)与七种非结构蛋白。这些蛋白在病毒基因组上
的编码顺序为：C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3-
NS4A-NS4B-NS5。
黄病毒对宿主细胞的黏附和随后的内吞都是由
病毒 E蛋白与细胞表面受体的相互作用介导的。然
而，目前还没有发现明确的受体分子。病毒借受体
介导的内吞作用，以吞噬小体的形式进入细胞后，
在吞噬小体内酸性环境的作用下，病毒包膜与吞噬
小体膜融合，病毒核衣壳被释放入胞浆。在宿主细
胞胞浆内完成前述的蛋白合成后，病毒来源的RNA
复制酶开始病毒基因组 RNA的复制。病毒 RNA的
复制主要发生于核周区。首先，以病毒正链 RNA
为模板合成全长的负链病毒RNA，这一过程在感染
后三小时即可发生。随后，负链病毒 RNA即可以
作为模板合成子代病毒正链 RNA。病毒正链、负
链 RNA的合成是非对称性的，其正链 RNA的合成
较负链 RNA多十倍。子代病毒 RNA合成后，于内
质网内腔组装新的病毒并由胞吐作用分泌到胞外，
完成病毒繁殖周期。
西尼罗病毒可以在多种体外培养体系中生长，
包括鸡、鸭胚，各种人、猴、猪、啮齿类动物
和昆虫来源的细胞系并导致细胞病变效应。小鼠与
豚鼠动物模型对病毒脑内注射感染高度敏感。病毒
RNA具感染活性[2]。
2　感染与免疫
流行病学调查表明，约80%的西尼罗病毒感染
者并无征状，另 20% 以发热为主要症状，其他的
常见症状有头痛、极度乏力、恶心、呕吐、皮疹、
淋巴结炎。如果没有严重并发征发生，以上症状通
常在一星期左右自愈，但乏力征状通常延续更久[3]。
中枢神经系统感染多发于老年人，主要为脑脊膜炎
和大脑炎，是西尼罗病毒感染最严重的并发征，常
表现为急性的软瘫。值得注意的是，西尼罗病毒中
枢神经系统感染在感染人群中的比例似有上升趋
势。如前所述，从 20世纪 30年代病毒被发现到 20
447第5期 任　军：西尼罗病毒研究进展
世纪50年代均无西尼罗病毒自然感染导致脑炎的报
道。从 20世纪 50年代到 20世纪 90年代末期，出
现中枢神经系统症状的患者占西尼罗病毒感染病例
总数(出现临床症状者)的 1%左右。然而，最近的
资料表明，这一比例在 2003、2004年美国的流行
中已接近三分之一。另一方面，某些其他症状，如
皮疹和淋巴结炎的发生率，在近期感染病人中显著
减少[4]。这些现象表明病毒的变异在近期的爆发流
行中起显著作用。病毒对中枢神经系统的破坏被认
为是病毒对神经元的直接侵染与宿主细胞毒性免疫
反应共同作用的结果。至于病毒是如何突破血脑屏
障的，目前尚无定论，一个假说是病毒可沿轴突逆
行侵犯中枢神经系统。另外，已观察到病毒可在血
管内皮细胞中复制，是为病毒突破血脑屏障的又一
个可能途径。
西尼罗病毒感染没有特异性症状和体征，常规
实验室诊断和医学影像学诊断对鉴别诊断亦无重要
帮助，确切的诊断只能依赖于血清学诊断和病毒分
离。然而，西尼罗病毒与其同属的黄病毒，即日
本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒和
Kunjun病毒共同形成一个血清族，它们之间存在着
广泛地抗原 -抗体交叉反应，成为进行准确的血清
学诊断的障碍。故此，在诊断工作中除应确保使用
病毒特异性抗体外，最好还能使用一系列同属病毒
的抗体作为对照。目前，对西尼罗病毒脑炎还没有
有效的抗病毒治疗方法，支持疗法是仅有的治疗手
段，其病死率约为 10%，而生存下来的病人中多有
长期的神经、精神症状后遗症[5 ]。
日本乙型脑炎病毒与西尼罗病毒在生物分类和
血清学方面有近似性。多年以前，人们就在豚鼠中
观察到日本脑炎病毒与西尼罗病毒的交叉保护反应[6]。
但是，最近的研究表明，由日本脑炎疫苗免疫的志
愿者的血清中并无西尼罗病毒中和抗体[7]。
3　流行病学
由于缺乏有效的疫苗和抗病毒药物以预防和治
疗西尼罗病毒的感染，因此，了解病毒的传播方
式，以切断其传播途径成为人类对抗西尼罗病毒感
染最主要的手段。与其他致病性黄病毒一样，西尼
罗病毒最主要的传播者是蚊子。1999年，在美国
的研究显示，库蚊是西尼罗病毒的主要携带者。然
而，2003年的研究表明，西尼罗病毒已经可以从
几乎所有的蚊子种属中检出[8]。鸟类是西尼罗病毒
最重要的宿主。病毒可在鸟体内大量繁殖并形成高
带毒量的病毒血症，这一特征是病毒传播中的关
键。值得注意的是，西尼罗病毒对鸟类的毒力仅见
于最近在美国的流行。此现象又一次反映了西尼罗
病毒近期的变异，其流行病学与生态学影响还有待
长期观察。人类与其他哺乳动物被认为是病毒传播
路径中的“终端”。在人类，病毒血症仅存在于
感染征状出现前后很短(约 1~2天)的时期，且血中
病毒含量很低，仅约 150 pfu/ml[9]，故此，在自
然状态下不太有机会将病毒播散出去。然而，特殊
状态下人群间西尼罗病毒的传播正在引起越来越广
泛的重视。2002年，美国发现了 23例输血导致的
西尼罗病毒感染(来源于 16名带毒献血者) [10]。从
2003年 6月起，美国开始以 RT-PCR的方法对所有
血制品进行检查，到同年9月中旬，在检查过的250
万份血制品中有 489份呈西尼罗病毒阳性[11]。尽管
如此，在2003年还是发生了两例输血导致的西尼罗
病毒感染。器官移植是另一个潜在的西尼罗病毒传
播途径。在 2002年的一个案例报道中，一位西尼
罗病毒带毒者的器官被移植入 4个病人的体内，其
中 3个病人发生了西尼罗病毒脑炎[12]。西尼罗病毒
的母婴传播也是令人忧虑的问题之一，其首例感染
亦发生于2002年。已知西尼罗病毒可穿过胎盘屏障
导致子宫内胎儿的感染。西尼罗病毒是否可以通过
母乳传播尚无定论，是目前研究中的课题之一。
1999年，西尼罗病毒脑炎在美国的流行是美洲
大陆首次发生的西尼罗病毒自然感染。1999年 8月
23日，纽约市皇后区一位内科医生报告了两例疑似
中枢神经系统感染病人。几天后，又有两位患者被
同一医生发现。传染病人的集中发现引起了公共卫
生当局的重视。在同一周内，所有当地医院的病历
被复查，共发现 8位脑炎患者。这 8位患者的共同
特征是：(1) 都居住于一个约 4×4英里的范围内；
(2) 都为老年人，年龄 58~87岁；(3) 没有发现共
同的接触史；(4) 亲属中无人患病；(5) 发病前都曾
参加过夜间户外活动；(6) 血清学检查均呈圣路易脑
炎病毒阳性。以上证据说明，一场圣路易病毒导致
的脑炎正在开始流行，已知圣路易脑炎病毒的传播
途径为蚊虫叮咬。1999年 9月 2日，灭蚊行动开始
在全纽约展开。
另一方面，从 1999年 8月初开始，纽约市的
野生鸟类，特别是乌鸦大量死亡，但无人予以关
注，最终，纽约市动物园珍稀鸟类的死亡引发了病
原学调查。很快，从死鸟中分离得到了病毒：西
448 生命科学 第17卷
尼罗病毒——一种从未在美洲自然感染中发现过的
病毒。人们立即联想到刚发现的病毒性脑炎病例，
上述 8位患者的血清立即用抗西尼罗病毒特异抗体
再次检测，结果为阳性。至此，一场由西尼罗病
毒导致的脑炎的暴发流行得以确认。随即对纽约市
过去三年中所有脑炎病人的血清标本进行了血清学
检查，皆为西尼罗病毒阴性。西尼罗病毒最近入侵
美国得以证实[13]。三个月后，Lanciotti等的研究工
作解答了西尼罗病毒的来源问题。首先，由于西尼
罗病毒与数种同属病毒之间存在着抗原交叉性，
Lanciotti 等收集了多种针对黄病毒属不同病毒的特异
性单克隆抗体，与不同的黄病毒，包括多种不同来
源的西尼罗病毒进行间接免疫荧光抗体交叉试验，
以证实流行于纽约的病毒确系西尼罗病毒；然后，
Lanciotti 等比对了多种来源西尼罗病毒的基因序列
(一段长1 278碱基的prM和E基因)表明了纽约市人、
鸟、蚊来源的西尼罗病毒之间的同源性显著高于其
他来源的西尼罗病毒，证实了西尼罗病毒在纽约市
人、鸟、蚊之间的传播关系；最后，通过对GenBank
数据库中40种不同来源西尼罗病毒的进化树分析(比
对一段 255碱基的E基因)，表明了流行于纽约的西
尼罗病毒与1998年从以色列分离的西尼罗病毒有着
最高的同源性，进而说明流行于纽约的西尼罗病毒
来源于以色列[14]。至于病毒是如何从以色列来到美
国的则可能成为一个永远无法解开的谜。根据西尼
罗病毒传播的流行病学特征，最大的可能性是全球
范围内迁徙的鸟类或搭乘民航班机的蚊子。如前所
述，病毒随人类旅客传播的可能性虽不能排除，但
机会不大。
4　问题与展望
对抗病毒感染的最佳手段是疫苗。但是，迄
今为止，只有一种西尼罗病毒灭活疫苗通过应急程
序获得批准在动物(马)中使用。在人体中，即使反
复接种，灭活的西尼罗病毒只能诱导低效价的中和
抗体，无法起到保护作用。故此，西尼罗病毒疫
苗的研发多利用重组 DNA技术制造嵌合体病毒疫
苗。例如，一种利用黄热病减毒活疫苗为骨架，表
达西尼罗病毒 prM和E 蛋白的嵌合体病毒已作为西
尼罗病毒疫苗进入 I期临床试验[15]。
到目前为止，在我国，甚至东亚地区都尚未
见到西尼罗病毒感染的报道，而这一地区正是日本
乙型脑炎的流行区域。日本乙型脑炎病毒与西尼罗
病毒在人类中是否具有交叉保护性和东亚地区候鸟
对西尼罗病毒是否不易感，都是值得探讨的问题。
[参　考　文　献]
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