全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 4期
2008年 8月
Vol. 20, No. 4
Aug., 2008
microRNA 调控的生物网络
杨鹏程1,2,陈明杰1，茹松伟2，赵　屹2*，刘　伟1*
（1 郑州大学生物工程系，郑州 450003；2 中国科学院计算技术研究所，北京 100190）
摘　要：生物网络是生物体内各种分子通过相互作用来完成各种复杂的生物功能的一个体系。网络水
平的研究，有助于我们从整体上理解生物体内各种复杂事件发生的内在机制。microRNA(miRNA)是一
类在转录后水平调控基因表达的小 RNA 分子。研究结果表明，miRNA 调控的靶基因分布范围很广，
因此必然与目前所研究的生物网络有着各种各样的联系。对这种关系的揭示，将对阐明miRNA的调控
规律起到重要的作用。本文重点讨论了miRNA调控的基因调控网络、蛋白质相互作用网络以及细胞信
号传导网络的特征。此外，还总结了miRNA调控的网络模体(motif)和miRNA协同作用网络的特征。
关键词：microRNA；蛋白质相互作用网络；基因调控网络；信号传导网络；microRNA协同作用网络
中图分类号：Q5 22　　文献标识码：A
MicroRNAs regulation of biological networks
YANG Peng-cheng1,2, CHEN Ming-jie1, RU Song-wei2, ZHAO Yi2*, LIU Wei1*
(1 Bioengineering Department, Zhengzhou University, Zhengzhou 450003, China; 2 Institute of Computing
Technology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China)
Abstract: Biological network is a system of which various molecules interact with each other to exert complex
biological function. Analysis of network perspective is helpful for understanding the internal mechanisms of
various intricate events as a whole. MicroRNAs (miRNAs) are a group of small RNAs that control gene
expression at the posttranscriptional level. As predicted, they regulate a large number of target genes. So it is
more likely that between them and existing biological networks there lie some rules which are important to
elucidate the miRNA regulation. This paper focuses on the features of miRNA regulation of gene regulatory
network, protein-protein interaction network and cellular signaling network. Besides, miRNA regulation of
network motifs and miRNA cooperation network are also summarized.
Key words: microRNA; protein-protein interaction network; gene regulatory network; signaling transduction
network; microRNA cooperation network
文章编号 ：1004-0374(2008)04-0661-06
在生物体内，一种生物功能的完成往往需要大
量的生物事件以及参与其中的生物分子的精细合
作，如细胞增殖、分化以及对外界环境刺激的反
应。在分子水平上理解生物事件发生的机制依然是
分子生物学领域的主要任务。网络水平的研究为此
提供了一个机会。
miRNA是最近几年出现的一种在转录后水平调
控蛋白编码基因的小RNA分子，其基因数量和调控
的靶基因数目都比较多。miRNA调控的靶基因包括
收稿日期：2008-02-19；修回日期：2008-05-13
基金项目：教育部留学回国科研启动基金资助项目
*通讯作者：刘伟，E-mail: weiliu@zzu.edu.cn;
赵屹，E-mail: biozy@ict.ac.cn
转录因子、信号蛋白、脚手架蛋白、代谢中的酶
等[1]，而这些分子在生物网络中，如基因调控网、
细胞信号传导网、蛋白质相互作用网以及代谢网中
都具有核心作用，所以miRNA通过在转录后水平调
控这些分子广泛地参与了细胞内各种生物过程。
662 生命科学 第20卷
miRNA通过其靶基因与各种生物网络相互交织组成
了复杂的生物调控网络，为细胞应对各种复杂的环
境变化做出精确反应提供了一种机制。本文首先简
要概述生物网络的一些基本概念以及网络拓扑结构
所暗含的生物学意义，并介绍miRNA的相关知识，
然后重点讨论miRNA调控基因表达调控网络、蛋白
质相互作用网络和细胞信号传导网络的特征。此
外，还总结了miRNA调控的网络模体和miRNA协
同作用网络的特点。
1　生物网络的基本概念与特征
1.1　生物网络的种类　在细胞内，复杂的生物学过
程需要上千种大分子通过精确的相互作用和调控来
完成。系统生物学就运用网络手段来研究蛋白质、
代谢物和它们的修饰之间的相互关系来揭示复杂的
分子生物功能。目前，研究比较详细的有六种类型
的生物网络：基因调控网、蛋白质相互作用网、
细胞信号传导网、代谢网、遗传或小分子互作网和
蛋白质磷酸化网[2]。其中前三种网络与miRNA之间
相互作用的特征已经得到了初步的阐述。
1.2　生物网络的拓扑结构特征及其生物学意义　在生
物体内，各种分子之间的相互作用可以用网络的形式
来表示。其中，节点代表蛋白质、基因或者其他有
机或无机分子，它们之间的连接定义为边(有向网)或
弧(无向网)。网络是否为有向依赖于构建网络所用的
生物数据。蛋白质和蛋白质以及遗传相互作用网通常
是无向网，而基因调控网、磷酸化网和代谢网都是
有向网。
研究网络的拓扑结构在理解生物网络的功能上
具有重要的作用。几个比较重要的特性包括度
(degree)、聚类系数(clustering coefficient)和最短路径
长度(shortest path length)。度是指与一个节点连接
的边数。两个节点之间的最短路径长度定义为它们
之间的距离(distance)。在网络中，任意两点之间的
最大距离被称为该网络的直径(diameter)。对一个节
点来讲，聚类系数是指与此节点连接的所有邻节点
间的实际连接数与它们之间所有可能的连接数之比。
把现有的生物网络与随机的网络相比发现，目
前分析的生物网络基本上都具有无尺度(scale-free)的
特性。它们的度指数(degree exponent)服从幂率
(power-law)分布。其中一小部分节点的连接数比较
多，称为 hub节点，而大部分非 hub节点很少连接。
生物网络的这种组织特性使它们很稳健(robust)，与
随机网络相比，随机地移去一些非 hub节点对网络
造成的破坏很小[3]。在无尺度网络中，hub节点非常
重要，在生物系统中通常起着关键的作用。在基因
调控网中，hub节点主要是一些通用的转录因子，
它们应答胞内或胞外的信号而调控着大量的基因。
在酵母的蛋白质相互作用网中， 作为 hub节点的蛋
白质比非 hub蛋白质要更重要和保守[4]。在细胞信号
传导网中，hub节点通常是许多信号通路公用的蛋
白质。它们构成了细胞信号传导网的信息交换和处
理中心。
1.3　网络的模块(module)和模体(motif)　一般来讲，
模块是指一组物理或功能上相互联系的分子(节点)，
它们为了完成(相对)特别的功能而一起工作。在生
物体内，有很多以模块化工作的例子，常见的有成
员相对不变的蛋白质-蛋白质与蛋白质-RNA相互作
用形成的复合体，它们是生物体实现许多生物功能
的核心部分，如核酸合成和蛋白质降解。
网络模体是统计上显著重复出现(overrepresented)
的结构模型或者小的子图或子网，它们在真实网络中
出现的几率要比随机的高很多。在大肠杆菌的基因调
控网中发现了三种模体：前馈回路(feed forward loop,
FFL)、单输入模体(single input motif, SIM)和密集重
叠调控(dense overlapping regulon, DOR)[5]。很多模体
可以形成一个聚簇，即模块，来完成特定的功能。
模块内部节点之间的连接要显著的比模块之间的连接
数多，从而使整个网络具有层次性(hierarchy)。这种
网络的聚类系数通常比较高。
通常认为网络模体是进化过程中的选择[6]。一
般正前馈回路使网络具有超敏感、双向稳定和类似
开关的特性，而负前馈回路使网络表现为对外界环
境不敏感，从而保持内环境稳定[7]。另外， 这些
模体中往往富集一些mRNA快速降解的转录因子，
这种结构使网络能够快速应对内外环境的刺激，从
而降低对细胞内部造成的紊乱。理论和实验方面的
研究都表明网络的模体具有各种各样的调控功能，
而且具有动态的特点(其中的调控子可以快速的降
解)，因而使得基因表达具有时空性[8]。在细胞信
号传导网中，像开关、阀门和正负反馈环路这样的
网络模体为识别信号强度、信息处理以及控制噪音
提供了特异的调控能力。
2　miRNA概述
miRNA基因广泛存在于各种动植物、一些病
毒，甚至藻类中。最新的miRBase数据库 10.1版
收录了 541种人类的miRNA 分子[9]。 据预测，在
663第4期 杨鹏程，等：microRNA调控的生物网络
真核生物中，miRNA基因占真核基因总数的 1%，
其调控的靶基因数可能达到 1 0 % － 3 0 % [ 1 0 - 1 2 ]。
miRNA调控的很多靶基因都是生物体生长、发育、
凋亡和代谢、肿瘤发生等许多过程中的关键成员。
而且，对miRNA的序列分析也显示，超过 50%的
miRNA在基因组上位于肿瘤相关区域或者易碎区[13]，
这暗示着miRNA与癌症可能有着密切的联系。
miRNA是通过与靶基因3UTR区域互补结合来
调控其表达的，目前实验方法尚不能大规模地验证
miRNA与mRNA的作用关系，现在主要还是根据生
物信息学方法预测来确定miRNA可能的靶基因。从
2003年以来，各种miRNA靶基因预测软件不断推
出，最新的生物信息学研究结合了生物实验结果，
特别是针对miRNA与3UTR区域作用位点的识别机
制的实验，加深了对miRNA靶作用位点的配对方式
的了解，使得预测的结果具有更高的可靠性 [1 4]。
Sethupathy等[15]总结评估了当前应用最为广泛的6个
生物信息学预测靶基因算法软件的正确性和敏感
性。根据使用已经发表的实验验证结果作为评估标
准，他们认为当前的预测软件，针对 3UTR区域
保守的 m i R N A 作用位点，使用 P i c T a r 以及
TargetScanS两个软件预测结果的交集比较好。
3　miRNA与各种生物网络的关系
3.1　miRNA调控的基因调控网络　基因调控网络描
述了转录因子及其控制的基因之间的关系。这种网
络一般通过两种方法构建：(1)通过手工搜集已有文
献中的转录因子调控信息来构建网络，RegulonDB
就是一个这样的数据库[16] ；(2)通过高通量实验方
法，如染色体共沉淀和 DNA芯片技术。在大肠杆
菌和酵母中已经进行了大规模的基因调控网络的分
析，包括静态和动态的网络结构分析、进化分析、
网络分解与整合分析。然而，在哺乳动物中，由
于基因组和调控机制的复杂性大大增加，目前得到
的基因调控实验数据仍然不是很多。
为了研究人类的miRNA与基因调控网络之间的
相互作用，Cui等[17]和 Boyer等[18]分别分析了 PicTar
预测的miRNA靶基因数据和一套包括三个转录因子
在人胚胎干细胞中的靶基因数据，发现miRNA的靶
基因显著地富集于受更多转录因子调控的基因中。
接着，他们在全基因组范围内进行了同样的分析。
由于目前还没有来自实验的人类全基因组范围的基
因调控数据，所以采用了计算预测的转录因子在启
动子区的结合位点数据。这种全基因组的分析也显
示了同样的结果。
这些结果说明，在人类基因组中，转录后水
平与转录水平的调控复杂性是成正比的。在转录水
平受到的调控越复杂的基因，越需要频繁的开启，
而且，越有可能在不同的时空表达，因此，也需
要更频繁的关闭。这可能是基因表达协同调控机制
的一个新发现。GO分析也显示受这种协同调控的
基因主要富集于某些生物过程和功能中，特别是那
些与发育相关的过程。
3.2　miRNA与蛋白质相互作用网络　蛋白质相互作
用网为研究蛋白质组的功能提供了一个很好的框
架，也为机体中的许多生物过程提供了机制基础。
截至目前，已经在酵母、大肠杆菌以及其他细菌、
线虫、果蝇和人中进行了大规模的蛋白质相互作用
的测定，因为蛋白质相互作用网络的数据相对比较
容易获得，所以对其进行了较广泛的分析，包括从
网络结构到网络模体、网络模块和网络进化分析。
最近，Liang和 Li[19]研究了人类中miRNA调控
的蛋白质相互作用网络。他们发现miRNA倾向于调
控那些在网络中边数比较多的蛋白。一般来讲，如
果一个蛋白的边数越多，其参加的生物学过程也就
越多，所以其表达的波动性也就更大，因此需要受
更多的转录因子和miRNA调控。这一点与Cui等[17]
的研究是一致的，在基因调控网络中，miRNA倾
向于调控那些受到更多转录因子调控的基因。另
外，两个相互作用蛋白的基因倾向于受相同的
miRNA调控，这与编码相互作用的蛋白的基因具有
相似的表达谱也是一致的。而且，Yu等[20]通过分析
不同组织中miRNA靶基因的表达也显示了类似的趋
势，即广泛表达的mRNA受到更多miRNA的调控。
在蛋白质相互作用网中，高度连接的蛋白，即
hub蛋白，可根据聚类系数的大小分为两类[21]。一
个聚类系数比较高的 hub蛋白倾向于处于某个模块
内部，被称为聚会(party)hub，与其相互作用的蛋
白质同时形成一个蛋白复合体来完成某种特定的功
能；而一个聚类系数比较低的 hub蛋白倾向于位于
模块之间，被称为约会(date)hub，这种 hub蛋白与
其他蛋白在不同的时空中作用，从而形成不同的功
能模块。Liang和 Li[19]发现，相比于聚会 hub蛋白，
miRNA更倾向于调控约会 hub蛋白。这也很好理
解，因为约会 hub 蛋白需要与不同的模块进行合
作，所以其表达需要更多样化的调控，比如MCM3，
是复制前复合体的一个亚单位，其作为一个模块内
664 生命科学 第20卷
部的 hub点没有一个miRNA的靶位点；而作为模块
间的 hub点，MAPK14参与了广泛的生物学过程，
如增殖、分化、转录调控和发育，其 3UTR区含
了 11个各种类型的miRNA结合位点。
我们小组结合miRNA在基因组上的定位信息，
分析了成簇分布的miRNA和其调控的靶基因在蛋白
质相互作用网络上的结构特征，发现同簇非同源的
miRNA倾向于调控蛋白质相互作用网络中有相互作
用的蛋白质对，这使我们对miRNA调控的蛋白质相
互作用网络又有进一步的认识。
3.3　miRNA与细胞信号传导网络　细胞信号传导网
编码细胞内外信号蛋白之间的沟通和信息处理，其
成员主要是蛋白质。它是细胞对外界刺激进行反应
的主要系统，这种刺激包括来自胞外基质以及其他
细胞的各种信号。信号分子结合到细胞表面的信号
受体，通过信号扩增和噪音过滤等处理，最终传到
转录因子，从而引起某些基因的表达或抑制。已知
各种生化信号事件，如磷酸化、乙酰化、泛素化、
蛋白水解反应等都和信号蛋白的激活或者失活有
关。所以，细胞信号传导网络中某些蛋白质的失调
会引起各种疾病，甚至癌症。
Cui等[22]分析了miRNA调控的细胞信号传导网
络的特征。其中，细胞信号传导网络数据来自于文
献挖掘[23]，而miRNA靶基因数据是 TargetScanS和
PicTar两个预测软件的交集。该研究发现了一系列
miRNA调控的细胞信号传导网络的特征。
研究发现，miRNA显著调控正调控模体，高度
连接的脚手架蛋白和网络下游的大多数分子，如结合
信号分子的转录因子；但是很少调控负调控模体，
基本细胞机器共用的分子和网络上游的大多数分子，
如配体。另外，当一个接头蛋白有可能招募更多的
下游分子时，这些分子更有可能受miRNA调控。
通过这些规律，Cui等[22]分析了相应潜在的生
物学意义：(1)相对于负连接的网络模体，miRNA
更倾向于调控正连接的网络模体。这可能是由于在
正反馈回路中，任何外界的噪音或者信号蛋白表达
的波动都会很容易被放大，常被用来把一个短暂的
信号转换成持续的细胞反应，从而造成发育上的变
化[24]，例如AP1(激活蛋白 1)、CREB(cAMP应答元
件结合蛋白)和CBP(CREB结合蛋白)组成一个正反馈
回路，这三个蛋白都是miRNA的靶基因。 (2)脚手
架蛋白可以招募不同的蛋白到不同的通路，可以维
持信号信息流的特异性，其表达也需要高度的时空
特异性，更倾向于受miRNA调控。 (3)在细胞信号
传导网络中，接头蛋白通过直接的蛋白质相互作用
而激活、抑制或者重新定位下游分子。为了准确的
应对细胞外的刺激，受体需要选择性的招募下游的
分子。miRNA可能通过控制受体下游分子的浓度来
实现细胞对外界刺激做出精确反应，例如接头蛋白
Grb2与下游的 14个信号蛋白相互作用，其中有半
数都是miRNA的靶基因。 (4)细胞机器是一个为了完
成某种功能的分子集合，比如转录机器、翻译机
器、分泌机器、运动机器和电子反应。由此可以
看出，这些机器的共用分子发挥着很基础的作用。
它们的表达水平相对来讲比较稳定，不需要过多的
调控，所以miRNA避免调控这些共用分子。
3.4　miRNA调控的网络模体　网络模体是网络中那
些在统计上显著出现的结构模式或者小的子网，它
们是在网络水平趋同进化的结果，并且在细胞内执
行重要的功能。目前，一些miRNA调控的模体从
实验上已经得到了证实，例如在线虫外阴细胞中，
Notch信号蛋白可以激活miR-61的转录，miR-61反
过来在转录后水平抑制Notch信号蛋白的一个转录
启始因子，从而稳定了外阴细胞的命运[25]。在分化
的线虫神经元细胞中，发育的果蝇眼睛中以及分化
的人类粒细胞中也发现了类似的回路。
已知超过80%的人和鼠的miRNA位于编码或者
非编码基因的内含子区。而且，到目前为止，表
达谱数据也都证实许多嵌合的miRNA与它们宿主基
因的表达水平高度相关，在组织和单个细胞都是如
此。这表明它们可能以共同的速率从相同的启动子
转录[26]。Tsang等[27]利用这一特性在人和鼠基因组
中系统的研究了miRNA调控的回路。
一个上游的调控因子可以同时调控来源于内含
子的miRNA和其靶基因的表达，而转录的miRNA
可以抑制其靶基因。根据这种模型可以推断出两种
miRNA调控的模体[27]。II型miRNA前馈回路：上
游的调控因子激活miRNA的转录并且抑制miRNA靶
基因的转录，而miRNA又对其靶基因起抑制作用。
I型miRNA前馈回路：上游的因子激活miRNA的
同时也激活其靶基因的表达，反过来miRNA抑制其
靶基因的翻译。实验证实的一个 I型miRNA前馈回
路的例子是，miR-17-5p抑制 E2F1，而两者在人类
细胞中都被 c-Myc转录激活[28]。这种环路可能是一
种调控和信号处理的机制。
Tsang[27]等通过分析人和鼠 61个组织的mRNA
665第4期 杨鹏程，等：microRNA调控的生物网络
表达谱，发现具有 II型前馈回路的miRNA占了来
源于内含子miRNA的很大一部分。这一结果与前面
的发现是一致的，即在组织特异的miRNA表达的组
织中，它们的靶基因的表达水平就比较低。不过，
也发现了相当一部分的 I型miRNA前馈回路，特别
是在成熟的神经细胞中。
在 II型miRNA前馈回路中，miRNA对其靶基
因的调控与转录调控是一致的，因此符合转录调控
的逻辑。这种环路使细胞可以抑制那些在转录水平
漏调的靶基因。从另外一个角度来看，I型miRNA
前馈回路可以阻止噪音造成的细胞分化，如 c-Myc/
E2F1/miR-17-92网络所示[28]。
Shalgi等[29]通过分析调控共同靶基因的转录因
子和miRNA之间的协同作用来识别miRNA调控的网
络模体。他们首先寻找了在调控的基因启动子区和
3UTR区以很高几率同时出现的转录因子 -miRNA
对。统计分析发现很多转录因子 -miRNA对显著地
同时出现，这与miRNA调控的基因调控网络的发现
是一致的。与 Tsang等[27]的结果类似，也发现了 I
和 II型前馈回路。另外，还阐述了其他两类miRNA
调控的网络模体：混合调控回路和间接前馈回路。
在前者中，一个miRNA抑制一个转录因子和一个靶
基因；而转录因子激活miRNA和靶基因。在后者
中，一个转录因子TF1，激活另外一个转录因子TF2
和一个靶基因G，反过来，TF2激活一个miRNA，
而这个miRNA又抑制靶基因G。然而，这两种类型
的模体的功能都还不清楚。
Zhou等[30]最新的一篇文章对此做了补充。通
过比较TF与miRNA内部(inter)的协同作用与它们之
间(intra)的协同作用得出，调控子更倾向于前者。
而且，许多相互作用很强的TF-miRNA对中的TF几
乎可以和所有的miRNA协同作用。通过应用标准的
方法来评价调控子对之间的协同作用的强度显示，
作用很强的TF-miRNA、TF-TF或者miRNA-miRNA
对主要是那些调控大量基因的 TF或者miRNA。为
了纠正这一潜在的误差，Zhou等[30]引进了一个附加
的贝叶斯方法，这种方法不仅考虑了协同作用的显
著性还考虑了其强度。通过这种方法推测出的调控
子对更有可能是生物上的协同。重要的是，他们还
发现，一个强相互作用的 TF-miRNA对与其共同的
靶基因形成前馈回路的概率也比较高，由此推测，
相比于 TF-miRNA对，基因更有可能受 TF对或者
miRNA对共同调控，这可能是由于短DNA序列的
高概率进化复制事件引起的。
3.5　miRNA的协同作用网　协同作用是指几个调控
因子通过不同的组合方式共同来调控靶基因，这种
方式在生物体中为基因组编码的有限的调控子带来
无数的组合，从而构成了调控的多样性，因此才能
满足基因精确表达的时空特性的需求。前面描述的
TF与 TF之间、miRNA与 TF之间的协作就是这一
功能的体现。在转录调控网络中，无疑协同相互作
用是一个基本的特征[31]。而在miRNA参与的转录后
调控网络中，必然也存在着类似现象，而且已经得
到了来自一些研究个例的支持，相关的大规模研究
也已经展开。我们小组的相关研究也对此做了必要
的补充。
Krek等[11]早在提出 PicTar算法的时候就指出了
miRNA之间存在协同关系，并实验验证了miR-124、
miR-375和 let-7b可以协同调控Mtpn的表达。双萤
光素酶实验分析显示，当三种miRNA同时作用时，
Mtpn的表达量显著低于分别作用的效果。他们还统
计分析了 PicTar 预测数据，结果显示，在预测数
据中的每三个miRNA共同调控的靶基因个数要显著
地高于随机对照。这说明miRNA协同作用可能是一
种普遍的现象和潜在的机制。Hua等[32]研究了miR-
20a和miR-361抑制VEGF的情况。共转染的miR-
20a和miR-361显示出对抑制VEGF表达有累加效
应。这些研究表明，miRNA的确可以通过相互协
同作用增加抑制效果，从而对靶基因的表达水平进
行更精细地调节。
虽然没有miRNA大规模协同作用的实验数据，
但是现有预测数据使我们能够进行全基因组范围内
的miRNA协同作用分析。Shalgi等[29]第一次通过分
析 PicTar和 TargetS的miRNA靶基因预测数据构建
了miRNA协同作用网络，而且通过整合分析miRNA
表达谱数据，发现共表达的相关系数越高的miRNA
对，其协同作用的强度越高，而那些表达上负相关
的miRNA对倾向于避免协同作用。我们小组在此基
础上，进一步在人类中深入分析了miRNA协同作用
网络的结构特征，并整合了miRNA在正常组织和癌
组织中的表达谱，发现网络中的 hub miRNA在拓扑
结构和表达范围上都具有明显的特征，据此我们对
miRNA协同作用的机制进行了合理的推测。我们的
研究结果对理解miRNA的协同作用，甚至miRNA
的调控规律都有重要的启示。
666 生命科学 第20卷
4　展望
miRNA的研究经历了从个别miRNA被发现、
在各个物种中大量发现miRNA、在各个物种中进行
靶基因预测和大规模表达谱测定到目前的miRNA与
各种疾病关系的研究这样一个全过程。从中我们可
以看出，miRNA的研究从个体到整体，从基因发
现到功能注释逐步扩展，逐步深入。随着系统生物
学研究的深入开展，miRNA的研究也必然走向整体
综合的水平。miRNA调控的靶基因的多样性决定了
其参与的生物过程的广泛性，因此miRNA功能的阐
释需要与现有的各种生物网络结合。我们相信，
miRNA与生物网络的关系的研究才刚刚开始，相关
规律的阐明必将为miRNA功能的研究注入活力。
[参　考　文　献]
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