全 文 ：非水介质中脂肪酶催化的手性拆分研究进展
徐天闻，贾 涛，许建和!
（华东理工大学 生物反应器工程国家重点实验室生物催化研究室，上海 !""!#$）
摘 要：脂肪酶催化的外消旋体动力学拆分是不对称催化领域中极具吸引力且发展非常迅速的重要技术。对这一
领域的最新研究进展进行了调研，并将注意力集中于脂肪酶在非水溶剂中的应用。引用最近五年中的一些文献案
例，说明了脂肪酶作为立体选择性生物催化剂在外消旋体拆分中的多样化功能和应用。
关键词：脂肪酶；非水介质；转酯反应；手性化合物；动力学拆分
中图分类号：%&’( )* 文献标识码：+ 文章编号：’,$! - #,$&（!"".）"( - """’ - "&
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有机溶剂中的酶催化反应大幅拓展了传统的水
相介质生物催化［’ U (］。大多数具有商业价值的有机
化合物都是水不溶性的，有时在水溶液中还不稳定，
因此在化学工业应用中水并不是理想的溶剂。由于
水的沸点和蒸发热都较高，产物除水既费时又耗能。
相对之下，有机溶剂中的生物催化反应具有以下几
个优点：（!）有利于产物回收，提高总收率；（"）非
极性底物在有机溶剂中的溶解度增加，有利于提高
反应速率；（#可减少底物或产物的抑制；（$）可有
效地抑制与水有关的副反应；（%）酶无需固定化；
（&）可显著减低酶的失活；（’）可改变热力学平衡
点，使其有利于合成反应。尤其脂肪酶（三酰甘油水
解酶，KL # )’ )’ )#）作为催化剂在有机合成中具有广
泛的应用价值。脂肪酶不需要辅因子，大多数可广
泛作用于非天然底物，并表现出高度立体选择性，从
而增加了其在有机合成中应用的多样性。
在转酯化动力学拆分外消旋醇的反应中，一般
选择烯醇酯（如醋酸乙烯酯或醋酸异丙烯酯）作为酰
基供体［.］。当用醋酸乙烯酯作酰基供体时，生成副
产物乙烯醇，经过酮5烯醇互变异构化得到相应的羰
! 收稿日期：!"".5’"5!"
基金项目：国家重大基础研究计划（*$#）项目资助（V:)!""#LB$’,""&）
作者简介：徐文闻（’*&’5），男，上海松江人，硕士研究生，研究方向：生物催化工程。
联系人：许建和，男，教授，博士生导师，研究方向：生物催化与生物加工。K5Q32D：W234;7SPX 7CPE? ) 7FP) C4
第 # 卷第 ( 期
!"". 年 ’’ 月
生 物 加 工 过 程
L;247E7 8:P>43D :A B2:G>:C7EE K4H2477>24H
V:M R !"".
· ’ ·
万方数据
基化合物（乙醛）；而使用醋酸异丙烯酯时，副产物异
丙烯醇经互变异构化得到丙酮，上述两个反应都是
不可逆的。与使用游离羧酸或乙酸乙酯相比，以上
这两种转酯化反应的速度要快得多。
相对于不对称合成，动力学拆分能以最高 !"#
的收率得到目标对映体［$］。通过另外的步骤除去或
重新外消旋化不需要的对映体，亦即动态动力学拆
分过程（%&’()*+ ,*’-.*+ /-0123.*1’，简称 456）［7，8］，能
得到更高的收率。近年来关于外消旋体手性拆分的
研究和应用如下。
! 外消旋体拆分
用酶催化制备单一对映体有两大类方法［9，:"］：
（(）立体选择性合成；（;）外消旋体拆分。虽然不对
称合成方法取得了很大的进展（不在本文讨论范
围），但在工业应用上主要还是通过外消旋体拆分得
到单一对映体。对映体拆分的方法可分为四类：
（!）直接选择性结晶；（"）非对映异构体盐结晶；
（#）色谱法拆分；（$）动力学拆分。以下对这些方
法进行简要的讨论。
: <: 选择性结晶
选择性结晶的方法在工业上有广泛应用，例如
生产氯霉素和%=甲基= !"多巴。（=）=薄荷醇最大的生
产商 >((/)(’’ 和 6-*)-/，通过在薄荷醇苯甲酸酯溶
液中添加其中一种纯的对映体作晶种，选择性结晶
生产（=）=薄荷醇［::］。选择性结晶方法的关键在于成
核，且外消旋混合物的溶解度大于任一对映体。
: 动力学拆分的关键是两种对映异构体以不同的
速率与手性催化剂（可以是生物催化剂：酶或细胞，
或化学催化剂：手性酸、手性碱或手性金属络合物）
反应。外消旋体的动力学拆分是迄今为止最为常见
的脂肪酶催化反应。脂肪酶能区分外消旋体混合物
中的两种对映体，其中一种对映体比另一种更容易
转化成产物［: @ A］。这种方法的优点在于使用单一酶
就能够简单地拆分对映异构体。
: 上述传统的动力学拆分是获得对映纯化合物的
一条有效途径。但采用这种方法所得纯旋光化合物
的最大收率只能达到 !"#。有几种方法可以克服
这种局限性：（!）使用内消旋化合物或前手性底
物［:?］；（"）将剩余的对映体（即剩下没有反应的底
物）进行立体化学转化（立体构型反转）［:B］；（#）将
剩余的对映体进行外消旋化后循环利用；（$）进行
动态动力学拆分（456）［8］（参见图 :）。
图 : （(）传统的动力学拆分（最大转化率 !"#）；（;）动态动力学拆分（理论转化率 :""#）
C*D <: （(）E1’F-’.*1’(2 ,*’-.*+ /-0123.*1’（)(G在上图所示的传统和动态动力学拆分反应中，
（#）=构型底物发生反应，且生成（ #）=构型产物的速
率高于（ $）=构型底物（ %# I %$）。两者唯一的差别在
于，传统的动力学拆分反应中（ $）=构型底物不发生
反应被积累，而在动态动力学拆分过程中，底物不断
地异构化，保持（ #）=和（ $）=构型底物的平衡，这样
就可能使（ #）=构型底物全部反应生成（ #）=构型产
物。JK+,(22 等人［7］基于动态动力学拆分的方法，以
对氯苯酚乙酸酯为酰基供体、金属钌作外消旋化催
化剂拆分一系列仲醇。根据底物的不同，应用此方
法得到的收率在 $"#至 88#之间，& ’ & ’值超过 99#
（图 ?）［7，:A］。
图 ? 以对氯苯酚乙酸酯为酰基供体，动态动力学拆分仲醇
C*D (=+H21/1MH-’&2 (+-.(.-
· ? · 生物加工过程 第 B 卷第 A 期
万方数据
! 脂肪酶的手性识别机理
用模型来描述酶促反应的对映选择性机理，一
般不能预测对映选择性的程度而只是预测哪一个对
映体反应得更快。这类模型最早由 !"#$%& 提出［’(］，
该模型根据羰基上两个取代基大小不同，成功预测
了酵母醇脱氢酶还原酮的对映体选择性。根据活性
中心可容纳分子的大小和形状，)%*#+ 对于猪肝酯酶
（!,-）［’.］和枯草溶菌素［’/］提出“口袋”模型。012
3$14+51+研究了 !"#$%&’&()" *#+)*,) 脂肪酶对特定底
物的对映选择性［’6］，提出了脂肪酶手性识别的经验
规则，但还是不能预测对映体选择性的程度。该规
则可被理解为脂肪酶的活性中心包含 7 个一大一小
的“口袋”（图 8）。
图 8 脂肪酶催化模型的 013$14+51+规则：（1）快反应对映体；
（9）慢反应对映体
:;& <8 =># ?1+@ "#1A@;*& #*1*@;%B#"（1）1*C @># +$%D "#1A@;*& %*#
（9）;* @># 1A@;E# +;C# B%C#$ ?%" $;F1+#+ C#";E#C ?"%B
013$14+51+2"4$#
当底物分子含有两个大小不同的取代基时（如
图 8 中所示的仲醇），反应速度较快的对映体与活性
中心的结合方式如图 81所示。而图 89 另一个对映
体与脂肪酶反应，但要在小口袋中容纳底物分子中
较大的取代基，以上图示解释了脂肪酶的立体选择
性。这个规则对仲醇能给出很好的解释，但对于伯
醇，只有当氧原子连接在立体构型中心上时，该规则
才有效。
目前已有一系列脂肪酶的结构用 G2射线晶体
学解析出来，或建立了同源模型。根据这些信息并
结合公共数据库中的序列数据，能对脂肪酶的结构
与功能关系有更深入的认识。而且，经理性设计改
造的蛋白质能改变脂肪酶的对映选择性。定向进化
并结合随机突变和高通量筛选技术，是调节或设计
脂肪酶对映选择性的有效手段。在这一研究领域
中，H##@3 等人报道了通过易错 !IH 和 JKL 洗牌方
法，使一种来源于 ! < )#-$.,(&") 的脂肪酶变体呈现
出完全相反的对映选择性［’M，7N］。
" 脂肪酶拆分外消旋体的实际应用
脂肪酶催化外消旋体动力学拆分得到对映纯化
合物，是最具吸引力的方法之一。在所有的脂肪酶
动力学拆分反应中，大部分是有机溶剂中的转酯化
反应。外消旋体混合物在最优温度、合适的酰基供
体和有机溶剂中，其中一个对映体选择性地生成相
应的酯，剩下未反应的另一个对映 体 则 是 纯
品［7’ O 7/］。如果酰基供体上存在合适的离去基团
（如三氯乙基酯或三氟乙基酯，图 P1，或氰基乙基
酯［76］），那么卤代醇与相应酯的反应（逆反应）被抑
制，平衡向产物形成的方向移动。在不可逆反应中，
肟酯可作为酰基转移试剂（图 P9），但存在一些缺
点：辅底物抑制和反应的可逆性。烯醇酯作为酰基
供体，是不可逆转酯化反应的最佳选择（图 PA）。这
是由于生成的烯醇经酮2烯醇互变异构化（以醋酸乙
烯酯为酰基供体时生成乙醛；以醋酸异丙烯酯为酰
基供体时生成丙酮），逆反应被抑制，平衡向产物形
成的方向移动。乙醛对一些酶是有害的，而醋酸异
丙烯酯是无毒的，因此是脂肪酶在有机溶剂中催化
不可逆转酯化反应较合适的酰基供体（图 PC）。
8 <’ 伯醇的动力学拆分
手性伯醇是非常有用的手性砌块，可用于合成
大量的生物活性物质。有机溶剂中脂肪酶催化的选
择性拆分是获得对映纯仲醇的有效手段，而脂肪酶
对手性伯醇的对映体选择性一般较低，以同样的方
法拆分伯醇的外消旋体比较困难。但来源于 ! <
*#+)*,)（!Q,）的脂肪酶对伯醇表现出较高的对映体
选择性［7M］。K%"C;* 等［8N］研究了 !Q, 脂肪酶在有机
溶剂中以醋酸乙烯酯为酰基供体，拆分一系列甲基
取代伯醇的对映选择性（图 (）。
多数情况下，以 82酰基272甲基正丙醇的对映选
择性最好，/ 值超过 ’NN，而其他 82取代272甲基正丙
醇一般表现出较低的选择性：如 82环烷基272甲基正
丙醇（/ R 7N）和 72甲基烷醇（/ R ’N）（图 .）。
7NN( 年 ’’ 月 徐天闻等：非水介质中脂肪酶催化的手性拆分研究进展 · 8 ·
万方数据
图 ! 脂肪酶催化的不可逆转酯化反应
"#$ %! &#’()*+,(-(./0*1 #22*3*2)#4.* -2(5)*)-*2#6#,(-#75
图 8 以醋酸乙烯酯为酰基供体，脂肪酶催化的 9+取代+9 甲基乙醇转酯化反应［:;］
"#$ %8 &#’()*+,(-(./0*1 <#5*-#, 2*)7.=-#75 76 9+)=4)-#-=-*1 9+>*-?/.*-?(57.) 4/ -2(5)*)-*2#6#,(-#75 @#-? 3#5/. (,*-(-*［:;］
当酰基基团靠近或远离手性中心时，都会导致
反应对映选择性的降低，例如：9+酰基正丙醇（ ! A
B;），9+甲基+!+（9+噻吩基）正丁醇（ ! C B9），9+甲基+8+
（9+噻吩基）正戊醇（! C : %9）和 9+甲基+D+（9+噻吩基）
正丁醇正己醇（! C : %E）。
方云等［:B］以戊醇同分异构体和辛酸为反应底
物，研究了微波辐射对脂肪酶催化酯化反应的影响。
实验发现，微波辐射具有加快反应速度、提高反应产
率以及增加产物的手性选择性等特点，产生微波辐
射+酶耦合催化的协同效应，而在反应初速率及平衡
产率方面均遵循伯醇 F 仲醇 F叔醇的规律。
· ! · 生物加工过程 第 : 卷第 ! 期
万方数据
图 ! 以醋酸乙烯酯为酰基供体，脂肪酶催化的 "#取代#$#甲基正丙醇类的转酯化反应［"%］
&’( )! *’+,-.#/,0,123.4 5’6.0’/ 7.-8190’86 8: "#-9;-0’090.4 $#<.0=21+78+,6#>#81- ;2 07,6-.-0.7’:’/,0’86 ?’0= @’621,/.0,0.［"%］
" )$ 仲醇的动力学拆分
迄今为止，仲醇是脂肪酶催化拆分反应中最常
见的底物。一方面是由于仲醇在有机合成中的重要
性；另一方面，与拆分伯醇和叔醇相比，脂肪酶对仲
醇能获更高的对映选择性。
A/=97’( 等人以醋酸异丙烯酯为酰基供体，脂肪
酶催化转酯化仲醇，剩余未反应的醇对映体的 ! " ! "
值均超过 BBC（图 D）［$> E $D］。在（#$）#仲醇的转酯化
反应中，（ #）#构型醇是快反应对映体，以高 ! " ! "值
生成（#）#构型的醋酸酯，剩下未反应的醇为对映纯
的（ $）#构型异构体。另一种带有烯丙基基团的底
物，反#F#苯基#"#丁烯#$#醇，通过脂肪酶催化的醇对
映选择性酰化及其相应醋酸酯的化学水解［$D］，成功
地实现了克级规模的酶促拆分（ ! " ! " G BBC，% H
!I%）。为了缩短完全动力学拆分的反应时间，
*’646.7等［$"］报道了反#F#苯基#"#丁烯#$#醇的动力学
拆分，但其底物是以对映体富集的形式，而不是以消
旋体形式存在的，即醇的动力学拆分是从钌催化的
不对称还原反应得到部分富集的（ #）#或（ $）#构型
的醇（FJC ! " ! "）开始，经过一系列步骤后达到
>%%C ! " ! "（图 I）。
K,<,1 等［"$］没有采用两步反应，而是报道了一
种从羰基化合物开始的“一锅煮”脂肪酶催化合成对
映纯仲醇的方法。在该方法中，溶于正己烷中的苯
乙酮在中性氧化铝存在下被硼氢化钠还原，接下来
进行脂肪酶催化的对映选择性酰化反应，整个反应
在一个体系中完成。其它仲醇，包括苯并呋喃［""］、
叠氮化物［"F］、烷基硫醇［"J］、羧酸乙酯［"!］、亚甲基#羟
基酯［"D］，都已经成功地进行了拆分。
$%%J 年 >> 月 徐天闻等：非水介质中脂肪酶催化的手性拆分研究进展 · J ·
万方数据
图 ! 以醋酸异丙烯酯为酰基供体，脂肪酶在甲苯中催化的仲醇转酯化［"# $ "!］
%&’ (! )&*+,-./+0+123-4 05+6,-,0-5&7&/+0&86 87 ,-/864+52 +1/8981, :,&6’ &,8*58*-621 +/-0+0- &6 081:-6-［"# $ "!］
图 ; 钌 <脂肪酶催化拆分部分富集的（!"）. =.苯基.>.丁烯.".醇［">］
%&’ (; ?:09-6&:@ < 1&*+,-./+0+123-4 ,-*+5+0&86 87 -65&/9-4（!"）.05+6,.=.*9-621.>.A:0-6-.".81［">］
> (> 叔醇的动力学拆分
文献中较少提到叔醇的动力学拆分。这可能是
由于这种底物较难与脂肪酶的活性位点结合有关。
B5&,96+ 等［>;］报道了利用南极假丝酵母 #$%&’&$
$%($)*(’*$ 脂肪酶 C（DC).C）催化，在有机溶剂中以乙
酸乙烯酯为酰基供体，进行叔醇的对映选择性转酯化
反应。拆分其它叔醇的尝试参见文献［>E $ =#］。
> (= 脂肪酶在工业上的应用
随着脂肪酶在化学合成工业上的应用变得越来
越简单，一些化工公司开始加强生物催化过程在合
成中的应用研究与开发。其中包括 FCG% 公司，他
们以工业级规模生产对映纯的手性醇和胺［="］（图
E）。F+2-5公司在上个世纪 EH 年代中期开发了对映
选择性水解消旋乙酰胺的工艺。反应采用 #$%&’&$
· I · 生物加工过程 第 > 卷第 = 期
万方数据
!"#!$%#&%! 脂肪酶 !（"#$%!）为催化剂，以高的对映
体过量值（ & ’’ ()* ’ ( ’ (）生产游离的（ )）%胺［+,］。
然而，高浓度生物催化剂的要求限制了工业规模的
过程开发（图 -.）。
图 ’ !#/0公司开发的脂肪酶动力学拆分过程：（1）用丁二酸酐拆分苯乙醇；（2）用甲氧基乙酸乙酯为酰基供体拆分仲胺［+-］
034 (’ $35167%8191:;<7= >3?7938 @76A:B93A? 5@A876676 =7C7:A57= 19 !#/0：（1）5D7?;: 79D1?A: B63?4 6B883?38 1?D;=@3=7 1?=（2）678A?=1@; 1E3?7
B63?4 79D;: E79DAF;1879197 16 18;: =A?A@［+-］
图 -. !1;7@公司开发的（)*）%乙酰胺对映选择性水解过程［+G］
034 (-. H?1?93A67:7893C7 D;=@A:;636 AI（)*）%18791E3=7 =7C7:A57= 19 !1;7@［+G］
! 结论与展望
用脂肪酶催化合成对映体纯的化合物仍然是对
映体分离的一种有效方法。本文列举的例子充分表
明了脂肪酶对不同底物结构的广泛适应性和高度的
立体选择性。最近，现代分子生物学方法（如蛋白质
理性设计尤其是定向进化）的发展和应用，将会进一
步推动脂肪酶的”订制”及在对映纯化合物合成方面
的应用［++］。
参考文献：
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