全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 7 期 2014 年 4 月

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积雪草酸药理作用及其结构修饰的研究进展
冯 旭 1，郭飞飞 2，赵 龙 2，张 黎 3*
1. 海军医学研究所，上海 200433
2. 天津科技大学，天津 300457
3. 第二军医大学附属长海医院，上海 200433
摘 要：积雪草酸是伞形科植物积雪草中的一种重要的五环三萜酸类化合物，具有广泛的生物学活性，如抗肿瘤、改善认知、
抗糖尿病、抗炎、抑菌、促进伤口愈合等作用。积雪草酸及其衍生物的药理作用及结构修饰已成为研究的热点。对积雪草酸
的药理活性及结构修饰研究进展进行综述并进行展望。
关键词：积雪草酸；抗肿瘤；抗炎；结构修饰；五环三萜酸
中图分类号：R285；R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)07 - 1037 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.07.026
Research progress on pharmacological effects of asiatic acid and its structural
modification
FENG Xu1, GUO Fei-fei2, ZHAO Long2, ZHANG Li3
1. Naval Medical Research Institute of PLA, Shanghai 200433, China
2. Tianjin University of Science and Technology, Tianjin 300457, China
3. Affiliated Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China
Key words: asiatic acid; antitumor; anti-inflammation; structural modification; pentacyclic triterpene acid

积雪草酸（asiatic acid）又名亚细亚酸，是伞
形科植物积雪草 Centella asiatica (L.) Urban 中提
取的三萜酸，属于五环三萜类化合物中的乌苏烷
型。积雪草属全世界约有植物 20 种，主产于斯里
兰卡、印度、马来西亚、印度尼西亚、南非、澳
大利亚，分布在热带、亚热带地区。我国仅产积
雪草 1 种，并广泛分布于华南、华中、华东、中
南、西南各地，多生长在海拔 2 000 m 以下的阴
湿地方。不同季节、不同产地收获的积雪草中所
含的积雪草酸不同[1]，砂土种植的积雪草含有更
高量的积雪草酸[2]。积雪草酸在其他植物中也广
泛存在[3]。
自从 1971 年发现积雪草酸具有治疗皮肤创伤
作用以后，积雪草酸及其衍生物的药理作用及结构
修饰研究就成为关注的热点。本文对此进行综述，
为积雪草酸的深入研究提供参考。
1 积雪草酸的生物活性
1.1 保肝作用
目前已有很多报道积雪草酸在体内、体外表现
出阻断或逆转肝纤维化的作用，具有保肝作用。积
雪草酸可以降低大鼠的肝脏纤维化程度、转氨酶和
胆红素的异常升高，缓解 CCl4 引起的肝脏损伤[4]。
积雪草酸可调节转化生长因子-β（TGF-β）通路，
抑制 I 型胶原蛋白的表达，上调 caspase-3 表达，从
而诱导肝星状细胞凋亡[5]。
积雪草酸对 D-氨基半乳糖（D-GalN）诱导的
原代鼠肝损伤具有中等强度的保护作用[6-8]。其机制
可能是通过对线粒体的保护作用或通过改善细胞的
氧化还原状态，逆转 D-GalN 和脂多糖（LPS）引起
的类脂化合物 C4 的合成来保护肝实质细胞的[9-10]。
1.2 抗肿瘤作用
目前国内外研究表明积雪草酸对结肠癌细胞、

收稿日期：2013-07-17
基金项目：国家自然科学基金资助项目（21302222）
作者简介：冯 旭（1980—），男，助理研究员，博士，研究方向为天然药物。Tel: (021)81883187 E-mail: zhenlunfeng@163.com
*通信作者 张 黎 Tel: (021)31162333 E-mail: lizhangsmmu@gmail.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 7 期 2014 年 4 月

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肝癌细胞、乳腺癌细胞、黑色素瘤细胞、人神经母
细胞瘤细胞、血液病肿瘤等具有显著的抑制作用。
积雪草酸诱导细胞凋亡的途径之一是 caspase
途径。积雪草酸作用于结肠癌细胞 SW480 后，细胞
失去了其原有的贴壁性状，且形态由纺锤状变为圆
形，细胞核收缩、DNA 凝聚并片段化，表明积雪草
酸可呈剂量、时间依赖性地诱导 SW480 凋亡，其机
制可能是通过降低线粒体细胞膜电位，导致细胞色
素 C（CytC）从线粒体释放到胞浆，释放到胞浆的
CytC 能与凋亡相关因子（Apaf-1）结合，使其形成
多聚体，并促使 caspase-9 与其结合形成凋亡小体，
caspase-9 被激活，进而激活 caspase-3，从而诱导细
胞凋亡[11]。积雪草酸可以诱导人宫颈癌 HeLa 细胞
凋亡，其 IC50 为（80±1.6）μmol/L[12]。积雪草酸可
剂量和时间依赖性地诱导人神经母细胞瘤细胞
U-87MG 和结肠癌细胞 RKO 死亡，同时诱导细胞
凋亡和坏死。另外，在不同细胞系所发生的凋亡和
坏死的比例不同，如积雪草酸主要诱导 U-87MG 细
胞坏死，而 RKO 细胞主要通过凋亡途径死亡，同
时与线粒体膜电位变化和 caspase-9、caspase-3 水平
有关，且 Ca2+浓度的增加为积雪草酸诱导细胞死亡
的重要原因[13]。积雪草酸可呈剂量、时间依赖性地
降低人体黑色素瘤细胞 SK-MEL-2 的活性，诱导细
胞凋亡，通过对其机制进行研究发现，积雪草酸可
通过增加细胞内活性氧（ROS）水平，增加 Bax/Bcl-2
值，激活 caspase-3，从而诱导细胞凋亡[14]。积雪草
酸具有抑制前列腺癌等恶性肿瘤的作用，研究其机
制表明内质网的破损和细胞内钙离子动态平衡失调
是凋亡的早期现象，认为内质网破裂导致细胞内钙
离子释放，同时导致 caspase-2、3、8 的活性增加，
且积雪草酸诱导凋亡早期是 caspase 依赖性的，而
晚期与 caspase 无关[15]。积雪草酸对人胃癌细胞
MK-1、人宫颈癌细胞 HeLa、鼠黑色素瘤细胞
B16F10 均具有显著的抑制增殖作用[16]。积雪草酸
可通过调控细胞周期的进程和下调生存素
（survivin）和 Bcl-2 mRNA 的表达来诱导慢性髓细
胞白血病急变株 K562 和多发性骨髓瘤细胞株
RPMI 8226 的凋亡[17-18]。
积雪草酸诱导凋亡的另一主要途径是通过线粒
体凋亡途径。积雪草酸通过上调 VDAC 蛋白水平，
诱导线粒体通透性转换孔开放，导致线粒体膜电位
下降，ATP 水平下降，胞内 ROS 增多，最终诱导
HepG2 细胞凋亡[19]。积雪草酸及其稀土配合物可通
过直接作用于线粒体来抑制食管癌细胞 Eca-109 的
增殖 [20]。通过研究积雪草酸对人乳腺癌细胞株
MCF-7 和 MDA-MB-231 的作用表明，积雪草酸可剂
量、时间依赖性地诱导 2 株细胞的生长，使细胞停
滞于 S-G2/M 期，诱导细胞凋亡；其机制可能为通过
增加p21/WAF1的水平，并下调细胞周期素B1（cyclin
B1）、cyclin A、细胞分裂周期基因 2（Cdc2）、Cdc25C
的水平来抑制细胞周期，通过细胞外调节蛋白激酶
ERK1/2 途径和 p38 途径使细胞停滞于 S-G2/M 期，
同时通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡[21]。积雪草
酸可以通过诱导胞内钙离子的释放，促进 p53 蛋白
的表达，从而诱导 HepG2 细胞凋亡[22]。
积雪草酸在体内也显示出很好的抗肿瘤作用，
积雪草酸可以明显地减少苯二甲酸（TPA）引起的
小鼠皮肤肿瘤的发生，其作用是通过抑制一氧化氮
合酶、环氧合酶-2（COX-2）的表达实现的[23]。
1.3 改善认知作用
积雪草酸具有增强记忆力、改善神经认知障碍
的功效，对人类的神经退行性病变具有一定的缓解
作用。
积雪草酸对大脑中动脉栓塞（MCAO）模型小
鼠的神经具有保护作用，呈“U 型”剂量-反应关系，
30、165 mg/kg 的积雪草酸对脑梗死体积无影响，
而 75 mg/kg 的积雪草酸可以减少 46%的脑梗死体
积，其机制可能与减少血脑屏障的通透性、降低线
粒体细胞膜电位的下降程度和清除释放的 CytC 有
关[24]。在神经生长因子的条件下，积雪草酸可显著
增加 SH-SY5Y 细胞轴突的延伸，同时可加快 SD 大
鼠受损坐骨神经突的再生，通过作用于胞外信号调
节激酶 ERK 信号转导途径加快受损神经修复[25]。
积雪草酸可缓解 β-淀粉样蛋白引起的神经毒性，减
少神经元的变性与死亡，对阿尔茨海默病（AD）有
一定的治疗与预防作用[26]。将积雪草酸作用于原代
大鼠皮层神经元细胞，发现积雪草酸可通过下调淀
粉蛋白前 β 位分解酶 1（BACE1）的表达、上调人
解整合素样金属蛋白酶 10（ADAM10）的表达从而
减少 Aβ 的生成量，同时还可促进神经突和树突的
再生，提示积雪草酸具有一定的治疗 AD 的作用[27]。
积雪草酸可剂量依赖性地对抗 C2-神经酰胺引起的
细胞数量的减少和神经突的缺失，抑制基质金属蛋
白酶（MMPs）水平的降低，减少 ROS 的产生，下
调 Bax 的表达和抑制 caspase-3 的活性，通过作用于
ERK1/2 途径而发挥其神经保护作用[28]。积雪草酸
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对 β-淀粉样蛋白 25-35（Aβ25-35）诱导的 B103 细胞
凋亡抑制率能达到 80%，且能抑制 H2O2 诱导的细
胞毒性[29]。
积雪草酸可明显地增强过表达 α-突触核蛋白
（α-synudein）的转基因 PD 果蝇的攀爬能力和寿命，
且对 SH-SY5Y 神经细胞具有保护作用，明显地拮
抗鱼藤酮、H2O2 和谷氨酸诱导的细胞形态学改变和
存活率下降，可很好地拮抗 PD 样损伤，其保护作
用可能是通过清除自由基和过量的 ROS，减少线粒
体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）的表达和
降低线粒体膜电位实现的，0.01～100 nmol/L 的积
雪草酸可以有效地缓解鱼藤酮和 H2O2 引起的
SH-SY5Y 细胞的线粒体功能障碍和氧化损伤[30]。
积雪草酸有增强学习能力的活性。积雪草酸衍
生物作用于东莨菪碱引起的学习记忆获得型障碍小
鼠模型，发现 0.1～10 mg/kg 的积雪草酸衍生物可以
明显缩短被动回避实验中小鼠进入暗室的潜伏期，
缩短水迷宫实验的逃避潜伏期和总游泳距离，对东
莨菪碱引起的记忆障碍有明显的改善作用，其机制
可能与中枢胆碱能系统、谷氨酸能系统有关[31]。急
性摄入积雪草酸可显著增强 SD 大鼠被动回避实验
中的学习记忆能力，增强主动回避实验中的学习能
力，而对主动回避实验的记忆能力无影响，说明积
雪草酸具有一定的增强学习记忆的作用[32]。
积雪草酸可以明显缩短小鼠强迫游泳实验和悬
尾实验中的不动时间，并可以拮抗利血平所致的眼
睑下垂，表明积雪草酸具有抗抑郁作用[33]。
1.4 降糖作用
积雪草酸可对抗链脲佐菌素引起的糖尿病大鼠
心肌线粒体的细胞膜电位、ATP 酶活性、超氧化物
歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）活性的下降，
对糖尿病的并发症起到一定的缓解作用[34]。积雪草
酸可显著地增加四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的葡萄
糖排出量，可能通过抑制糖元磷酸化酶的活性从而
达到降血糖的效果[35]。积雪草酸及其衍生物对糖原
磷酸化酶具有抑制作用，其中积雪草酸的 IC50为 17
μmol/L[36]。积雪草酸对 α-葡萄糖苷酶也具有抑制作
用，其 IC50为（30.03±0.41）μg/mL[37]。
1.5 抗炎作用
积雪草酸可以显著抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）
引起的白细胞介素-8（IL-8）的分泌量的增加，具
有明显的抗炎效果[38]。积雪草酸可以显著抑制 LPS
引起的 RAW264.7 细胞的炎症反应，其机制是通过
降低 NO 的量和 TNF-α 的分泌而发挥作用的[39]。积
雪草酸可以通过抑制诱导型 NO 合酶（ iNOS）、
COX-2、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 的表达从而显著抑
制 LPS 诱导的鼠巨噬细胞 RAW264.7 炎症反应[40]。
1.6 抑菌作用
积雪草酸对白色念珠菌、新生隐球菌、申克孢
子丝菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、志贺氏菌、金
黄色葡萄球菌、克柔念珠菌等微生物均具有很好的
抑制作用[41-43]。可以降低铜绿假单胞菌对抗生素的
耐药性，且能够协同增强抗生素的作用[44]。
1.7 护肤作用
积雪草酸可对抗UVA照射引起的ROS的增多、
脂质过氧化，并可明显地抑制 UVA 引起的 MMP-2
和 p53 的表达，从而减少胶原蛋白的分解、角化细
胞的凋亡，保护皮肤对抗紫外线的损伤[45]。可以显
著促进成纤维细胞中 I 型胶原蛋白的合成[46]。比较
积雪草酸提取物及 3 种主要成分积雪草酸、积雪草
苷、羟基积雪草酸对鼠伤口愈合的作用，发现积雪
草酸是最有效的促进伤口愈合的成分[47]。
2 积雪草酸的结构修饰
积雪草酸是一种多功能活性成分，但由于其溶
解度小、生物利用度低、难透过血脑屏障等缺点从
而限制了其应用。因此，为了寻找高效、低毒的新
药，对积雪草酸进行结构修饰和性状改善，获得生
物利用度更高、活性更好的衍生物，对积雪草酸的
应用与开发具有非常重要的意义。
2.1 化学修饰
通过评价合成的 24 种积雪草酸衍生物对糖原
磷酸化酶的抑制作用，发现积雪草酸苄酯衍生物显
示出比积雪草酸更强的抑制作用；C-28 位引入亲水
基团后，其抑制糖原磷酸化酶的作用显著降低或完
全丧失；同时研究还表明积雪草酸（2α-OH）比毛
花猕猴桃酸（2β-OH）拥有更强的功能活性[48]。对
积雪草酸的 C-2、3、23 和 28 位上的功能基团进行
了修饰，并评价了所得到的 5 个化合物的保肝作用，
结果表明，将 C-23 位上的羟基修饰成醛基后，可以
显著地减轻 D-GalN 和 CCl4 诱导的原代肝实质细胞
的损伤程度；在 C-2 位上引入苄氧基或羰基后保肝
作用显著增强；将 C-2 位上的氧去除后，对 CCl4
诱导的肝损伤具有明显的缓解作用，对 D-GalN 诱
导的肝损伤有中等强度的保护作用，分别为 58.3%
和 30.7%；在 C-2 位上引入甲氧基后，其保肝作用
基本丧失[49]。
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对化学合成的 10 个积雪草酸衍生物的伤口愈
合活性进行评价，表明甲基乙基-2-羰基-3, 23-异叉
丙基积雪草酸具有很强的促进伤口愈合和防止瘢痕
增生的作用[50]。用化学方法对积雪草酸进行结构修
饰，得到积雪草酸衍生物 3β, 23-二羟基熊果-12-烯-
28-醇，通过对其抑菌活性进行测定后发现，与积雪
草酸相比，其抑菌活性基本丧失[42]。对合成的 28
种积雪草酸衍生物的改善认知活性进行评价，当
C-2 羰基化后，神经保护作用降低，C-2 位的羟基丢
失后，对其神经保护作用影响不大[29]。积雪草酸
C-28 位甲酯化和糖苷化后，其细胞毒性降低；当
C-2 位氰基化后，细胞毒性急剧上升，引入苄氧基
后，细胞毒性下降；C-11 位羰基化后，细胞毒性急
剧降低[51]。
稀土化合物具有抗炎、抗肿瘤等一系列特殊的
药理作用，且毒性低，至今未发现口服或外用稀土
配合物后在体内的积累。通过体外抗氧化实验发现，
积雪草酸稀土配合物体外清除氧自由基的能力与积
雪草酸相当，基本保持积雪草酸的抗氧化作用，说
明积雪草酸经配合后主要活性基团没有改变。对积
雪草酸及其稀土配合物的抗肿瘤作用进行研究，发
现与积雪草酸相比，其配合物 AA-Tb、AA-Ce、
AA-Eu 的细胞毒性更强，通过 Ca2+诱导的线粒体肿
胀实验发现积雪草酸可与线粒体发生直接作用，诱
导细胞凋亡[52]。
由于乌苏烷型五环三萜类化合物的活性位点
少，化学修饰位点多局限在 C-2、3、23 位羟基，
C-28 羧基，C-12 双键等，所获得的化合物结构相对
单一，不利于其构效关系研究。
2.2 生物转化
目前关于积雪草酸生物转化的研究较少，使用
烟草赤星病菌 Alternaria longipes 对积雪草酸进行
结构修饰，得到了 C-22 位和 C-30 位羟基化的积雪
草酸衍生物，分别为 2α, 3β, 23, 30-四羟基乌苏-12-
烯-28-酸、2α, 3β, 22β, 23-四羟基乌苏-12-烯-28-酸和
2α, 3β, 22β, 23, 30-五羟基乌苏-12-烯-28-酸[53]。用
Penicillium lilacinum 和 Fusarium equiseti 对积雪草
酸进行转化可以获得单一的转化产物 2α, 3β, 15α,
23-四羟基乌苏-12-烯-28-酸；Streptomyces griseus 可
以对积雪草酸进行转化，获得 3 个代谢产物 2α, 3β,
21β, 23-四羟基乌苏-12-烯-28-酸、2α, 3β, 23-三羟基
乌苏-12-烯-28, 30-二酸和 2α, 3β, 23, 30-四羟基乌苏-
12-烯-28-酸[54]。使用微生物对积雪草酸进行生物转
化，主要的化学反应类型为羟基化、羧基化，取代
位点主要是 C-7、15、21、22、30，羟基化产物羟
基的相对构型在 C-7、21、22 为 β 构型，在 C-15
为 α 构型。
3 展望
积雪草酸为中药积雪草的主要有效成分，积雪
草早在《神农本草经》中已有记载，其在医药领域
中的应用已有几千年的历史，疗效确切。作为积雪
草的有效成分，积雪草酸显示了广泛的药理作用，
如抗炎、护肤、保肝、抗抑郁、降血糖、神经保护、
抗肿瘤等，多数药理活性的作用机制已经明确，为
积雪草酸及其衍生物的开发应用提供了理论依据。
但是积雪草酸也存在溶解度小、生物利用度低、难
透过血脑屏障等不足，所以需要对积雪草酸进行更
广泛的结构修饰和活性筛选研究，以满足药物开发
的需要。同时，还应对积雪草酸及其结构类似物进
行更深入的临床前研究，为开发积雪草酸药物奠定
理论基础。
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