全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 23期 2015年 12月

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• 药理与临床 •
白花蛇舌草对葡聚糖硫酸钠诱导的慢性溃疡性结肠炎小鼠的影响
张振芳 1, 3，赵宏伟 2, 3#，柴 煊 3，崔鹤蓉 3，孟雅坤 3，刘慧敏 3，王伽伯 3，柏兆方 3*，肖小河 3*
1. 承德医学院，河北 承德 067000
2. 江西中医药大学，江西 南昌 330004
3. 解放军第三〇二医院 全军中医药研究所，北京 100039
摘 要：目的 探讨白花蛇舌草乙醇提取物（EEHDH）治疗慢性溃疡性结肠炎（UC）及抑制肠炎组织异常增生的作用。方法 小
鼠随机分为对照组，模型组，EEHDH低、中、高剂量（2.5、10.0、20.0 g/kg）组，葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导 UC模型，每天
记录小鼠体质量、便血、便形等症状改变，HE染色评估小鼠结肠黏膜组织病理改变，ELISA和实时荧光定量 PCR（RT-PCR）
检测血清及肠组织中炎症因子白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达变化，免疫组化分析肠上皮细胞中核
抗原 Ki67阳性率。结果 与模型组比较，EEHDH中、高剂量组小鼠体质量下降相对缓慢，停止 DSS刺激后恢复也较快；同
时小鼠腹泻、便血症状改善明显，病理损伤和肠组织异常增生显著降低（P＜0.05、0.01）；小鼠血清及肠组织中 IL-6、TNF-α
的表达及Ki67阳性率显著降低（P＜0.05、0.01）。结论 EEHDH能够有效改善DSS诱导的UC症状，并通过抑制 IL-6等炎症
因子表达降低肠组织的病理损伤、炎症浸润及异常增生，EEHDH对UC的治疗及肠炎相关肿瘤的预防具有重要的价值。
关键词：白花蛇舌草；慢性溃疡性结肠炎；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α；腹泻
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)23 - 3520 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.23.013
Effect of Hedyotis Diffusae Herba on dextran sulphate sodium-induced chronic
ulcerative colitis in mice
ZHANG Zhen-fang1, 3, ZHAO Hong-wei2, 3, CHAI Xuan3, CUI He-rong3, MENG Ya-kun3, LIU Hui-min3,
WANG Jia-bo3, BAI Zhao-fang3, XIAO Xiao-he3
1. Chengde Medical University, Chengde 067000, China
2. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China
3. China Military Institute of Chinese Materia Medica & Integrative Medical Center, 302 Military Hospital, Beijing 100039, China
Abstract: Objective To evaluate the effects of ethanol extract of Hedyotis Diffusae Herba (EEHDH) on chronic ulcerative colitis (UC)
and the inhibition on intestinal tissue abnormalities hyperplasia. Methods The C57 mice were randomly divided into five groups: normal,
DSS, low-, mid-, and high-dose (2.5, 10.0, and 20.0 g/kg) EEHDH groups. The DSS-induced UC model was employed. The body weight,
hematochezia, and stool property were recorded to evaluate the change of physiology daily. The pathology changes of colonic mucosa tissue
of mice were evaluated by HE staining, and the expression changes of inflammatory factors IL-6 and TNF-α in serum and tissues were
detected by ELISA and real-time PCR, as well as immunohistochemistry was used to analyze the positive rate of Ki67 of the nuclear antigen
in epithelial cells of colonic tissues. Results Compared to the model group, the treatment with mid- and high-dose EEHDH has a relatively
slower weight loss and a faster recovery when the stimulation is gone; Meanwhile the symptoms of diarrhea and hematochezia are
significantly improved, the pathological damage and intestinal tissue dysplasia are alleviated; The inflammatory factors IL-6, TNF-α, and the
positive rate of Ki67 are significantly decreased. Conclusion EEHDH could attenuate DSS-induced UC and decrease pathological

收稿日期：2015-04-30
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81274026）
作者简介：张振芳，女，在读硕士研究生。E-mail: zzf187@126.com
赵宏伟，男，在读硕士研究生。E-mail: noahshow@163.com
*通信作者 肖小河，男，博士，研究员，博士生导师，主要从事中药品质-药性评价与新药开发研究。Tel: (010)66933252 E-mail: Pharmacy@126.com
柏兆方，男，博士，助理研究员，主要从事中药药理学研究。E-mail: baizf2008@hotmail.com
#共同第一作者
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 23期 2015年 12月

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injury, inflammation invasion, and abnormalities hyperplasia, by inhibiting the expression of inflammatory cytokines, such as IL-6 and
TNF-α, which indicates that EEHDH is of great value in the treatment of UC and colitis-associated cancer.
Key words: Hedyotis Diffusae Herba; chronic ulcerative colitis; IL-6; TNF-α; diarrhea

慢性溃疡性结肠炎（chronic ulcerative colitis，
UC）是一种病因和发病机制不明确的结直肠慢性炎
症疾病。该疾病通常会反复发作，伴随持续腹痛、
腹泻、黏液脓血便以及体质量消耗性减轻等临床症
状，严重影响患者的日常生活；此外，UC 会导致
炎症细胞浸润，肠壁溃疡性损伤乃至异常增生，最
终发展为结直肠癌[1]。目前临床常用糖皮质激素、
柳氮磺胺吡啶等药物治疗 UC，然而，上述药物很
难有效抑制溃疡性肠炎的恶化，同时对肝功能、精
神系统等产生严重的副作用[2-4]。因此迫切需要寻找
疗效确切、毒副作用小、可长期服用的治疗药物。
白花蛇舌草 Hedyotis Diffusae Herba为茜草科
植物白花蛇舌草 Hedyotis diffusa Willd. 的干燥全
草，始载于《广西中药志》，可清热解毒、消肿止痛，
主治恶性肿瘤、胃肠炎等病症。目前临床常用于慢
性炎症诱发的肿瘤，如肝癌、肠腺癌等的治疗[5-6]，
现代研究认为，白花蛇舌草对结肠癌移植瘤有明显
的抑制作用[7-9]。但白花蛇舌草是否可以有效控制
UC 及其诱发的肠癌，目前未见报道。因此，本研
究以葡聚糖硫酸钠（DSS）诱发的 UC 小鼠为研究
模型，观察白花蛇舌草对小鼠体质量、腹泻和便血
的影响，分析小鼠肠组织病理损伤和炎症细胞浸润
程度，检测白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α
（TNF-α）等炎症因子的表达变化，核抗原 Ki67 阳
性率的变化，评价白花蛇舌草抑制 DSS诱导的 UC
的效果，为 UC的治疗以及肠炎相关肿瘤的预防提
供新的治疗药物和方法。
1 材料
1.1 药品和试剂
白花蛇舌草（北京绿野药业有限公司，批号
1307401），经解放军第三〇二医院全军中药研究所
肖小河研究员鉴定为茜草科植物白花蛇舌草
Hedyotis diffusa Willd. 的干燥全草。DSS（相对分
子质量 36 000～50 000，MP Biomedicals公司，批
号M8667）；生理盐水（石家庄四药有限公司）；IL-6
和 TNF-α ELISA 试剂盒（USCN）；Ki67抗体（谷
歌生物科技有限公司）；二抗 HRP 标记山羊抗兔
（KPL）；RNA 保存液（RNA store reagent，TIAN
GEN）；RNA 提取试剂盒（QIAGEN）；逆转录和
PCR 反应试剂盒（Thermo）；IL-6 和 TNF-α 引物
（Invitrogen）；便潜血检测试纸（北京蓝十字生物技
术有限公司）。
1.2 仪器
高效液相色谱（Waters ACQUITY）；7500型荧
光定量 PCR仪（Applied Biosystems）；Leica 2016
石蜡切片机（上海莱卡仪器有限公司）；爱华 KPJ-1A
生物组织摊片烤片机（天津天利航空有限公司）。
1.3 动物
SPF级雌性 C57BL/6小鼠 60只，约 8周龄，
体质量 18～22 g，购自军事医学科学院，动物合格
证号 SCXK（军）2012-0004，饲养于解放军第三〇
二医院动物实验中心。
2 方法
2.1 白花蛇舌草乙醇提取物的制备
白花蛇舌草乙醇提取物（ethanol extract of
Hedyotis Diffusae Herba, EEHDH）的制备方法参照
卫生部颁药品标准（标准编号 WS3-B-3176-98）中
白花蛇舌草注射液的制备方法。白花蛇舌草原药材
100 g，加 20倍量 80%乙醇，常温浸泡 5 h，85 ℃
加热回流提取 2次，每次 2 h，滤过，合并滤液，减
压浓缩，冷冻干燥，得到 EEHDH冻干粉 598.3 mg，
4 ℃保存，实验时用蒸馏水溶解、稀释。
依据《中国药典》2010 年版和参照李存满等[10]
方法，对 EEHDH 中黄酮类成分进行检测，EEHDH
冻干粉中含芦丁 1.251 4%。
2.2 分组、给药方法及 UC模型的制备
取 SPF级雌性 C57BL/6小鼠 60只，适应性喂
养 1周后，随机分为 5组：对照组，模型组，EEHDH
低、中、高剂量（生药量 2.5、10.0、20.0 g/kg）组，
每组 12只。模型建立第 1天，除对照组外，所有小
鼠给予含有 2% DSS的饮用水，自由饮用 6 d后换
正常饮用水，恢复 14 d；第 21天时，重复 DSS饮
水 6 d，恢复 14 d；第 3次 DSS饮水 6 d后，恢复 4
d，整个实验过程共计 50 d[11-12]。建立模型的同时，
EEHDH组每天定时 ig 0.2 mL EEHDH，模型组和对
照组 ig相应体积的蒸馏水。
2.3 样本采集及处理
实验的第 50天，摘眼球取血，4 ℃保存备用。
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脱颈处死小鼠，采用十字法剖开腹腔，小心剥离结
肠（小肠末端至直肠末端），观察结肠黏膜的损伤程
度，并精确测量其长度（盲肠至直肠末端）；用生理
盐水清除肠内废物，沿结肠纵轴剖开，结肠两端各
剪取 0.5 cm，放入冻存管中，加 1 mL RNA保存液；
剩余部分采用 Swiss-roll的方式翻卷[13-14]，10%福尔
马林固定保存，备用。
2.4 体质量的变化及评价
每天定时称小鼠体质量，计算其体质量变化率。
体质量变化率＝(当日体质量－初始体质量)/初始体质量
2.5 粪便性状及便血程度评分
肉眼观察小鼠粪便性状改变情况，便潜血试纸法
检测便血情况，并按照标准[12]进行评分。粪便性状评
分：0分，正常；1分，粪便成型略软；2分，粪便非
常软；3分，腹泻；4分，痢疾样便。便血程度评分：
0分，便潜血阴性；1分，便潜血阳性；2分，便中有
可见血；3 分，可见直肠出血。以小鼠粪便性状评分
和便血程度评分之和的平均值为临床症状评分。
2.6 结肠组织 HE染色
10%福尔马林固定保存的结肠组织，常规石蜡
切片，HE 染色，光学显微镜下观察小鼠结肠的形
态学变化，参照 Wirtz 等[12]方法对结肠损伤程度进
行半定量评分。
2.7 血清和组织中炎症因子的检测
保存于 EP管中的新鲜全血，3 500 r/min离心
10 min，吸取上清，ELISA试剂盒法检测血清中炎
症因子 IL-6 和 TNF-α 的水平；RNA保存液中的结
肠组织匀浆，提取 RNA，逆转录合成 cDNA，以
GAPDH为内参进行扩增，检测结肠组织中 IL-6和
TNF-α mRNA的表达量。IL-6和 TNF-α 引物序列见
表 1。实验操作按试剂盒说明书进行。
2.8 结肠组织中 Ki67阳性表达率分析
10%福尔马林固定保存的结肠组织，常规石蜡
切片，免疫组化 Ki67染色，采用 Image pro-plus 6.0
表 1 实时荧光定量 PCR引物序列
Table 1 Primer sequences of real time qPCR
引物名称 引物序列 (5’-3’)
TNF-α 正向 GGTCCCCAAAGGGATGAGAA
反向 TGAGGGTCTGGGCCATAGAA
IL-6 正向 AGTTGCCTTCTTGGGACTGATG
反向 GGGAGTGGTATCCTCTGTGAAGTCT
GAPDH 正向 TGCAGTGGCAAAGTGGAGATT
反向 GTGAGTGGAGTCATACTGGAACATGT

软件分析染色结果：每组内每张切片随机挑选 3个
200 倍视野进行拍照，对每张照片进行分析，得出
每张照片阳性的累积吸光度值。累积吸光度值越大，
则 Ki67阳性表达率越高。
2.9 统计学处理
实验数据以 ±x s表示，采用 SPSS 13.0统计软
件分析数据，计量资料采用单因素方差分析
（ANOVA）。
3 结果
3.1 对 UC小鼠体质量的影响
3次 DSS刺激期（0～6、20～26、40～46 d），
小鼠体质量总体呈不同程度下降趋势，第 2次和第
3 次造模期间，模型组相对于各给药组小鼠体质量
下降更为显著。DSS恢复期（7～20、27～40、47～
50 d），EEHDH给药组小鼠体质量恢复优于模型组，
最终各给药组小鼠体质量增加值均大于模型组。结
果见图 1。



图 1 各组小鼠体质量变化情况 ( x±s, n = 12)
Fig. 1 Body weight changes of mice in each group ( x±s, n = 12)
3.2 对 UC小鼠结肠长度的影响
在 UC模型中，由于结肠黏膜损伤导致黏膜充
血水肿、糜烂，肠壁增厚并形成溃疡，结肠缩短。
与对照组比较，模型组小鼠的结肠明显缩短（P＜
0.05）；与模型组比较，EEHDH 中、高剂量组能够
显著增加结肠长度（P＜0.05）。结果见表 2。
3.3 对 UC小鼠粪便性状和便血的影响
正常小鼠经过 3 个 DSS 循环后才能形成慢性
UC，重点观察第 3 次 DSS 刺激后小鼠粪便性状改
变，随着 DSS刺激次数的增加，临床症状评分逐渐
增大。不同的 DSS刺激阶段，表现有所不同。第 1
次 DSS刺激期和恢复期，所有小鼠的便形没有明显
变化，便血程度较轻，临床症状评分没有显著性差
0 10 20 30 40 50
t/d
115
110
105
100
95
90
体
质
量
变
化
率
/%

模型
EEHDH 2.5 g·kg−1
EEHDH 10.0 g·kg−1
EEHDH 20.0 g·kg−1
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表 2 EEHDH对 UC小鼠结肠长度的影响 ( x±s, n = 10)
Table 2 Effect of EEHDH on colon length of UC mice ( x±s,
n = 10)
组别 剂量/(g·kg−1) 结肠长度/cm
对照 — 8.04±0.44
模型 — 5.49±0.62*
EEHDH 2.5 6.28±0.44
10.0 6.53±0.30#
20.0 6.72±0.39#
与对照组比较：*P＜0.05; 与模型组比较：#P＜0.05, 下同
*P < 0.05 vs control group; #P < 0.05 vs model group, same as below
异；第 2次 DSS刺激后，模型组小鼠出现严重便血
症状，粪便也变稀、变软，EEHDH 治疗组，尤其
是 EEHDH 20.0 g/kg组，小鼠临床症状与模型组有
显著差异；第 3次 DSS刺激，小鼠的粪便很快就开
始变稀变软，便血由阴性转为阳性，随着 DSS刺激
时间的延长，发展成为腹泻或痢疾样便。对评分结
果进行统计学分析，第 43、44天 EEHDH各给药组
临床症状评分显著低于模型组（P＜0.05）；第 45、
46天，EEHDH 20.0 g/kg组临床症状评分显著低于
模型组（P＜0.01）；肠炎恢复期，EEHDH 10.0、20.0
g/kg组临床症状评分下降显著（P＜0.05），EEHDH
2.5 g/kg 组粪便形状和便血程度有所改善，但与模
型组比较，差异不显著。结果见图 2。
3.4 对 UC小鼠肠组织病理改变的影响
与对照组比较，模型组小鼠结肠黏膜损伤严重、
炎症细胞浸润和异常增生显著。EEHDH给药组小鼠
结肠黏膜损伤、炎症细胞浸润和异常增生均显著改
善，而且给药剂量越高，改善越明显，结果见图 3。



与模型组比较：##P＜0.01, 下同
##P < 0.01 vs model group, same as below
图 2 EEHDH对UC小鼠临床症状评分的影响 ( x±s, n = 10)
Fig. 2 Effect of EEHDH on clinical symptom score of UC
mice ( x±s, n = 10)
按病理组织学诊断指标对染色结果进行评分，
与对照组比较，模型组结肠组织病理评分明显升高
（P＜0.05），提示 DSS 对结肠造成严重损伤，形成
了 UC；EEHDH 10.0、20.0 g/kg组结肠组织病理评
分结果显著低于模型组（P＜0.01），提示 EEHDH
能够显著改善 DSS导致的黏膜损伤、炎症细胞浸润
等。结果见表 3。


图 3 HE染色评价小鼠结肠组织病理损伤情况
Fig. 3 Evaluation on pathological damage of colon tissue in
mice by HE staining
表 3 EEHDH对 UC小鼠结肠组织病理评分的影响 ( x±s,
n = 10)
Table 3 Effect of EEHDH on pathological scores of colon
tissue of UC mice ( x±s, n = 10)
组别 剂量/(g·kg−1) 结肠组织病理评分
对照 — 0
模型 — 6.11±1.01*
EEHDH 2.5 5.25±1.07
10.0 2.75±1.04##
20.0 1.20±0.70##

3.5 对UC小鼠血清和结肠组织中炎症因子的影响
ELISA 法测定小鼠外周血中 IL-6 和 TNF-α 水
平，模型组血清中 IL-6 和 TNF-α 的水平显著高于
对照组（P＜0.01）；与模型组比较，EEHDH 10.0、
20.0 g/kg组 IL-6的水平显著降低（P＜0.05、0.01），
EEHDH 2.5、10.0、20.0 g/kg组 TNF-α 水平显著降
低（P＜0.05、0.01）。
RT-PCR法对损伤肠组织中促炎性因子 IL-6和
TNF-α 表达变化进行分析。结果表明，结肠组织中
IL-6、TNF-α mRNA 表达变化与血清中蛋白水平变
4
3
2
1
0

临
床
症
状
评
分

EEHDH 2.5 g·kg−1
EEHDH 10.0 g·kg−1
EEHDH 20.0 g·kg−1
模型

40 42 44 46 48 50
t/d
1.25× 5× 20×
对照
模型
EEHDH 2.5 g·kg−1
EEHDH 10.0 g·kg−1
EEHDH 20.0 g·kg−1


#
#

#

#

#

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##



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#
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化趋势基本一致：模型组 IL-6、TNF-α mRNA 的表
达量显著高于对照组（P＜0.05），EEHDH 10.0、20.0
g/kg组显著低于模型组（P＜0.05、0.01）。结果见
表 4。
3.6 对 UC小鼠结肠组织异常增生的影响
对小鼠结肠组织进行免疫组化 Ki67染色，Ki67
的阳性率越高，说明处于增殖周期的细胞越多，上
皮细胞的异常增殖程度越严重。模型组 Ki67染色明
显强于对照组和给药组。对染色结果进行统计学分
析，对照组和模型组 Ki67 阳性率分别为（20.65±
1.02）%、（49.17±4.45）%，模型组显著高于对照
组（P＜0.01）；与模型组比较，EEHDH给药组 Ki67
阳性表达率随剂量增大而降低（P＜0.05、0.01）。
结果提示，EEHDH 可以降低小鼠慢性溃疡性肠组
织上皮细胞中 Ki67的表达，抑制肠组织上皮细胞增
殖，阻止异常增生。结果见图 4。
表 4 EEHDH对 UC小鼠血清和结肠组织中炎症因子表达的影响 ( x±s, n = 10)
Table 4 Effect of EEHDH on inflammatory factors in serum or colon tissue of UC mice ( x±s, n = 10)
组别 剂量/(g·kg−1) 血清 结肠组织
IL-6/(pg·mL−1) TNF-α/(pg·mL−1) IL-6 TNF-α
对照 — 5.654±1.537 2.376±0.338 1.000±0.077 1.000±0.054
模型 — 14.990±1.222** 44.470±2.684** 1.755±0.020* 1.740±0.094*
EEHDH 2.5 13.790±1.224 20.110±1.945# 1.258±0.067 1.409±0.058
10.0 11.240±1.837# 12.510±0.891## 0.589±0.138# 1.000±0.049#
20.0 3.473±1.712## 10.910±1.079## 0.398±0.122# 0.574±0.037##
与对照组比较：**P＜0.01
**P < 0.01 vs control group

对照 模型 EEHDH 2.5 g·kg−1

EEHDH 10.0 g·kg−1 EEHDH 20.0 g·kg−1
图 4 EEHDH抑制肠组织的异常增生
Fig. 4 Inhibition of EEHDH on intestinal tissue dysplasia
4 讨论
UC发病可能与免疫失调密切相关，当炎性肠病
反复发作时，免疫功能持续紊乱，NF-κB、JAK/STAT
等信号通路异常活化，TNF-α、IL-6等促炎因子过表
达，促进炎症并诱导上皮细胞增殖，抑制细胞凋亡，
发生异常增生，甚至发展为结直肠癌[15]。
近年来大量研究报道表明，白花蛇舌草的主要
活性成分是蒽醌类、环烯醚萜类和黄酮类[16]，如
豆甾醇、乌索酸、齐墩果酸等都具有广泛的抗炎活
性[17-19]，Lin 等[20]已证实白花蛇舌草提取物可抑制
结肠癌细胞增殖，诱导细胞凋亡；Kim等[21]发现白
花蛇舌草对 DSS诱导的急性肠炎效果显著，但治疗
UC的研究还不成熟，因此本研究以DSS诱导的UC
模型，探究 EEHDH 在抑制 UC及损伤组织异常增
60
50
40
30
20
10
0
K
i6
7
阳
性
率
/%

对照 模型 2.5 10.0 20.0
EEHDH/(g·kg−1)
**
#
##
##
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生过程中的作用。
DSS诱导的 UC模型与人类的 UC的病理改变
接近，往往出现体质量下降、血便和肠道黏膜损伤
等症状[11]，其中体质量下降是结肠炎严重程度的一
个重要指标。UC 最常见的临床表现是粪便性状的
改变和便血的出现，便血的严重程度是评价黏膜屏
障功能损伤程度的重要指标之一。故本研究主要考
察白花蛇舌草对 UC小鼠体质量、粪便性状及便血
情况、血清组织中炎症因子、结肠组织病理改变等
指标的影响。结果表明 EEHDH 能够改善肠炎导致
的体质量下降、腹泻便血等症状，提高肠炎小鼠的
生活质量；同时 EEHDH 能够抑制炎症导致的结肠
缩短、炎症细胞浸润、黏膜损伤甚至溃疡形成，显
著抑制血清及结肠组织中 IL-6、TNF-α 的表达，抑
制肠组织的病理损伤；免疫组化结果表明，给药组
小鼠结肠组织上皮细胞的 Ki67 阳性率降低，推测
EEHDH 通过抑制上皮细胞的增殖，从而抑制炎症
诱发的异常增生，预防 UC的癌变。
综上所述，EEHDH可能是通过降低促炎因子的
表达，进而治疗 UC、抑制肠组织异常增生。但是，
EEHDH是否通过阻断 NF-κB、STAT 3等信号通路活
化抑制 IL-6、TNF-α 的表达，发挥治疗 UC、抑制异
常增生的作用，尚需进一步实验证明。随着研究的不
断深入，EEHDH 治疗慢性肠炎以及预防肠炎癌变在
临床应用方面将具有广阔的前景。
参考文献
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