全 文 ：·86· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 1期 2014年 1月
β-细辛醚微乳鼻腔给药脑内靶向性评价
张龙开，许日鑫，蒋 梅，严慕贤，陈志辉，欧斯健，魏 刚*
广州中医药大学 新药开发研究中心，广东 广州 510006
摘 要：目的 探索 β-细辛醚微乳利用鼻腔的鼻-脑通道实现鼻脑靶向给药的可行性。方法 按 0.42 mL/kg剂量鼻腔给予 β-
细辛醚微乳后用 HPLC法测定药物在血浆中及脑中的浓度，并以 iv自制微乳注射液为对照，以 AUC 脑/AUC 血浆指标考察 β-
细辛醚微乳鼻腔给药的脑靶向性。结果 β-细辛醚微乳鼻腔给药后得到的 AUC 脑/AUC 血浆值均高于 iv给药。结论 鼻腔给予
含药微乳系统后脑靶向性良好，有望成为治疗阿尔茨海默病的新型给药途径。
关键词：β-细辛醚；微乳；鼻腔给药；脑靶向；阿尔茨海默病
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)01 - 0086 - 04
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.01.017
Evaluation of brain-targeting of β-asarone microemulsion by intranasal
administration
ZHANG Long-kai, XU Ri-xin, JIANG Mei, YAN Mu-xian, CHEN Zhi-hui, OU Si-jian, WEI Gang
Research Center of New Drug Development, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510006, China
Abstract: Objective To explore the feasibility of brain-targeting intranasal administration with β-asarone microemulsion by
nose-brain pathway. Methods The concentration of β-asarone in plasma and brain following nasal administration of β-asarone
microemulsion (0.42 mL/kg) was measured by HPLC, taking the iv administration of self microemulsion injection as control. And the
brain-targeting was evaluated by ratio of AUCbrain/AUCplasma. Results The ratio of AUCbrain/AUCplasma obtained after intranasal
administration was significantly higher than that after iv administration. Conclusion The brain-targeting of β-asarone is better after
intranasal administration which could become a new drug delivery system for the treatment of Alzheimer’s disease.
Key words: β-asarone; microemulsion; intranasal administration; brain-targeting; Alzheimer’s disease

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是
一种与年龄相关的中枢神经系统退行性疾病。随着
老龄人口的不断增多，AD发病率不断上升，AD已
成为继肿瘤、心脏病、脑卒中之后引起老年人死亡
的第四大疾病，具有发病率高、死亡率高、致残率
高等特点，是老年人的常见病[1]。常规途径（胃肠
道、静脉）给药，往往由于血脑屏障（blood brain
barrier，BBB）的存在，药物在脑内的浓度甚低，
影响疗效。β-细辛醚是石菖蒲挥发油主要成分，质
量分数占 60%以上，是石菖蒲挥发油中的 6个特征
成分之一[2]，是石菖蒲在神经系统、心血管系统等
发挥临床疗效的重要物质基础[3-4]。由于 β-细辛醚为
挥发油成分，在水中溶解度较低，口服吸收较差，
生物利用度低[5]。近年的研究表明，药物经鼻给药
可绕过 BBB直接进入脑而发挥疗效[6]，因此鼻腔给
药可望成为 β-细辛醚微乳治疗 AD 疾病的较好选
择。微乳制剂能有效提高药物的溶解度，促进药物
在体内的吸收，提高药物的生物利用度，且微乳载
体有选择器官或组织靶向性功能。本实验以 iv给药
途径为对照，定量研究 β-细辛醚微乳鼻腔给药的脑
内靶向性，从药物动力学角度探讨 β-细辛醚微乳经
鼻给药防治 AD的可行性。
1 材料与仪器
1.1 仪器
玻璃匀浆器，沈阳玻璃仪器厂；涡旋振荡器，
上海乔跃电子有限公司；HC—3018型高速离心机，

收稿日期：2013-07-07
基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09103-429）
作者简介：张龙开（1988—），男，硕士研究生，主要从事中药新药研究与指纹图谱分析工作。Tel: (020)39358519 E-mail: zlk525@sina.com
*通信作者 魏 刚 Tel：（020）39358519 E-mail: weigang021@163.com

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 1期 2014年 1月 ·87·
安徽中科中佳科学仪器有限公司；超声清洗器，昆
山市超声仪器有限公司；LC—20AT 高效液相色谱
仪，日本岛津株式会社。
1.2 试药
β-细辛醚对照品，自制，质量分数达 99.17%；
细辛醚，采用冷冻结晶法自制，质量分数为 98.3%；
β-细辛醚微乳，自制，批号 20130306；肉豆蔻酸异
丙酯（IPM），阿拉丁试剂有限公司，批号 1103758；
聚氧乙烯-35-蓖麻油（EL-35），德国巴斯夫股份有
限公司，批号 86096077Q0；丙三醇，天津市百世化
工有限公司；氯化钠，天津大茂化学试剂有限公司；
磷酸二氢钾，分析纯，天津市福晨化学试剂厂；十
二烷基磺酸钠，分析纯，天津市瑞金特化学品有限
公司；甲醇，色谱纯，德国Merck公司；甲醇，分
析纯，光华化学厂有限公司。
1.3 动物
SD 大鼠，体质量为 220～280 g，雌雄各半，
购于广州中医药大学实验动物中心。许可证号：
SCXK（粤）2008-0020。
2 方法
2.1 色谱条件
参照文献方法[7]，色谱柱为 Waters Shield C18
柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为甲醇-磷酸
盐（70∶30）（1 000 mL水中含 1.2 g磷酸二氢钾和
0.8 g十二烷基磺酸钠），体积流量为 1.0 mL/min，
检测波长 251 nm，柱温 37 ℃，进样量为 20.0 μL。
2.2 β-细辛醚微乳的制备与测定
β-细辛醚微乳制备参考本课题前期研究所建立
的方法[8]，处方为 β-细辛醚 1.0 g，IPM 2 g，EL-35-
丙三醇（Km＝4∶1）8 g，蒸馏水 25 g，所形成的微
乳澄清透明均一，有蓝色乳光。用甲醇配制成一定
浓度的供试品用于实验，按“2.1”项下色谱条件进
行样品测定。
2.3 β-细辛醚微乳鼻腔与 iv 给药和样品采集
取 SD大鼠 54只，随机分为 2组，鼻腔给药组
和尾 iv给药组，每组 27只。ip水合氯醛（0.3 g/kg）
麻醉，仰卧位固定，用微量注射器前接一柔软 PE
管插入大鼠鼻孔约 5 mm进行鼻腔给药，缓慢入药，
给药时间控制在 2 min 内。剂量为 0.42 mL/kg（9
mg/kg，参考本课题前期研究结果[8]，β-细辛醚微乳
载药量为 21.50 mg/mL）。分别于给药后 2、5、10、
15、30、45、60、120、240 min眼眶静脉取血，立
即处死，断头，剪开枕骨内壁，打开颅骨，取出大
鼠脑组织，用生理盐水冲洗，去除血污，并用滤纸
吸干，于−40 ℃冰箱贮藏备用。尾 iv给药采用常规
方法，剂量为 9 mg/kg，样品采集方法同鼻腔给药。
2.4 血浆样品及脑组织样品的处理与分析[5]
取大鼠全血约 1.5 mL，5 000 r/min离心 10 min，
取全部血清，置 2 mL离心管中，按 3倍量加入甲
醇，旋祸振荡 1 min，5 000 r/min离心 10 min，取
全部上清液，4 ℃冷藏备用。脑组织样品按 3 mL/g
加入甲醇匀浆，匀浆液按 5 000 r/min离心 10 min，
取上清液，4 ℃冷藏备用。
3 结果
3.1 给药后各时间点血药浓度的测定
大鼠鼻腔和静脉给予 β-细辛醚微乳后 β-细辛醚
血药浓度-时间曲线见图 1。鼻腔给药 2 min血中即
可以检测到 β-细辛醚，但血药浓度较低，为 0.177 6
μg/mL，5 min达峰值，Cmax为 0.429 7 μg/mL。iv
给药 2 min血中即可以检测到 β-细辛醚，血药浓度较
高，达到 0.265 3 μg/mL，5 min达峰，Cmax为 0.637 2
μg/mL。iv 给药后血中 β-细辛醚消除速度比鼻腔给
药快。
β-细辛醚鼻腔给药在血中的达峰时间与 iv给药
相同，一方面是由于鼻腔微细血管丰富，药物经鼻
腔给药后能迅速吸收进血，同时，β-细辛醚是强脂
溶性药物，在微乳制剂以分子形式存在，而且微乳
中的的乳化剂可降低药物与鼻黏膜之间的界面张
力，改变药物与鼻黏膜的相互作用，促进了 β-细辛
醚进入大循环。
β-细辛醚 iv 给药在血中达峰浓度比鼻腔给药
高，这是因为药物经鼻腔给药有个吸收过程，药物
不能百分之百被吸收，所以药物的血药浓度要低于
静脉给药。


图 1 β-细辛醚微乳鼻腔和静脉给药后血浆中 β-细辛醚
药-时曲线图 (n＝3)
Fig. 1 Concentration-time curves of β-asarone in plasma
after intranasal and iv administration
of β-asarone microemulsion (n＝3)

0.6
0.4
0.2
0
0 10 20 30 40 50 60
β-
细
辛
醚
/
(μ
g·
m
L−
1 )
鼻腔给药
iv给药
t / min

·88· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 1期 2014年 1月
3.2 给药后各时间点脑匀浆药物浓度的测定
大鼠鼻腔和静脉给予 β-细辛醚微乳后 β-细辛醚
在脑匀浆中的浓度-时间曲线见图 2。鼻腔给药和静
脉给药在 2 min时脑组织匀浆中即可检测到 β-细辛
醚，但鼻腔给药比 iv给药脑药浓度高，鼻腔给药 5
min达峰值，Cmax为 0.755 8 μg/mL。iv给药 15 min
达峰值，Cmax为 0.420 2 μg/mL。


图 2 β-细辛醚微乳鼻腔和静脉给药后脑组织匀浆中
β-细辛醚药-时曲线图 (n＝3)
Fig. 2 Concentration-time curves of β-asarone in brain tissue
homogenate after intranasal and iv administration
of β-asarone microemulsion (n＝3)
β-细辛醚鼻腔给药在脑组织中达峰时间比 iv给
药快，达峰浓度也较 iv给药高。这可能与鼻腔给药
有多条通路可使药物到达脑组织有关，β-细辛醚微
乳经鼻腔给药后，一部分药物经鼻腔呼吸部黏膜吸
收进入血液，经大循环透过 BBB 进入脑组织，另
一部分药物通过嗅黏膜或嗅神经进入脑组织。
iv给药后 β-细辛醚进入血液循环，然后才通过
BBB 入脑，所以 iv 给药的脑组织达峰时间较鼻腔
给药慢，且随着时间的延长，药物在血液中不断消
除，大部分药物不会通过 BBB 进入脑组织，所以
iv给药的药物达峰浓度较鼻腔给药低。
3.3 β-细辛醚微乳鼻腔给药脑内靶向性评价
以 iv给药为对照，以 AUC 脑/AUC 血浆值评价 β-
细辛醚微乳鼻腔给药的脑内靶向性。其依据是：如
果药物经鼻腔给药后只有通过 BBB 一条途径转运
入脑，那么鼻腔给药后药物有吸收过程，不能瞬时
入血，脑组织和血浆 AUC比值应低于 iv给药。因
此，比较鼻腔给药和 iv给药的 AUC 脑/AUC 血浆值，
可以初步判断药物靶向性。鼻腔、iv给药后AUC 脑/
AUC 血浆计算结果见表 1。
表 1 β-细辛醚微乳鼻腔和静脉给药后 AUC 脑/AUC 血浆值
Table 1 AUCbrain/AUCplasma ratios of β-asarone in brain tissue homogenate after intranasal
and iv administration of β-asarone microemulsion
给药途径
AUC 脑/AUC 血浆
0→2 min 0→5 min 0→10 min 0→15 min 0→30 min 0→45 min 0→60 min
鼻腔 1.49 1.33 1.25 1.21 1.21 1.15 0.98
iv 0.83 0.67 0.75 0.78 0.97 1.13 0.97

β-细辛醚微乳鼻腔给药后，AUC 脑/AUC 血浆在 2
min即达很高数值，达峰值为 1.49，之后逐渐降低，
这是因为鼻腔给药后药物在脑内达峰浓度较血液中
高，随着时间的延长，进入脑组织的药物不断减少，
且药物在脑内不断消除，所以鼻腔给药后 AUC 脑/
AUC 血浆值在达峰后不断降低。
iv给药后AUC 脑/AUC 血浆值在 45 min之前呈现
逐渐升高的趋势，然后下降。这是因为 β-细辛醚是
一种亲脂性的小分子药物，静脉给药入血后可以通
过 BBB 入脑，且随着时间的延长，进入脑中的药
物浓度与血药浓度之比逐渐增大，45 min后该比值
下降。
在鼻腔给药后，在相同时间点，脑中的药物浓
度略大于血中药物浓度，而且鼻腔给药后的 AUC 脑/
AUC 血浆值高于 iv 给药，表明鼻腔给药有一定的脑
靶向性。这也充分说明药物经鼻腔给药，有多条通
路到达脑组织，一部分药物经鼻腔呼吸部黏膜吸收
进入血液，经血液循环透过 BBB 进入脑组织，另
一部分药物通过嗅黏膜或嗅神经进入脑组织，这与
文献报道一致[9-10]。
4 讨论
大鼠是研究鼻腔给药脑靶向常用的动物，且成
本低、容易得到，所以本实验采用大鼠作为药物脑
靶向药物的研究对象。但是大鼠鼻腔小，给药不方
便，容易造成给药误差，而且大鼠的鼻腔结构与人
的不同，其嗅黏膜在整个鼻黏膜的比例比人的鼻腔
大很多，大鼠的鼻腔吸收与人是不同的。所以不能
直接将大鼠的研究数据推知于人，只能作为人体的
一种参考。
在鼻腔给药的脑靶向性研究中，有的研究者通

0 10 20 30 40 50 60
0.8
0.6
0.4
0.2
0 β-
细
辛
醚
/
(μ
g·
m
L−
1 ) 鼻腔给药
iv给药
t / min

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 1期 2014年 1月 ·89·
过考察大鼠脑组织不同部位（嗅球、嗅区、脑脊液、
小脑、延髓、大脑）药物的浓度，发现药物在脑组
织不同部位的药物浓度不同，初步得出药物脑靶向
的通路。本研究中仅考察了 β-细辛醚鼻腔给药后脑
组织中的药物浓度，后续的研究中可以进一步考察
大鼠脑组织不同部位中 β-细辛醚的浓度，进一步考
察其脑靶向性。
参考文献
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