全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 13 期 2015 年 7 月 ·1931·

• 药理与临床 •
GC-MS 代谢组学分析逍遥散干预抑郁模型大鼠盲肠代谢物组的变化规律
田俊生 1，左亚妹 1, 2，孙海峰 1，秦雪梅 1*
1. 山西大学 中医药现代研究中心，山西 太原 030006
2. 太原天中益耀科技有限公司，山西 太原 030006
摘 要：目的 采用 GC-MS 代谢组学方法分析逍遥散干预抑郁模型大鼠盲肠组织代谢物组的变化规律。方法 采用慢性温和
不可预知应激（CUMS）程序对大鼠进行造模，以逍遥散及盐酸氟西汀（氟西汀）为干预药物，采用 GC-MS 方法分析大鼠盲
肠组织代谢物组及其变化规律。化合物的结构通过 NIST 05 数据库检索及对照品指认确定，将数据预处理后导入 SIMCA-P 13.0
软件进行多元统计分析。结果 CUMS 抑郁大鼠模型复制成功，代谢组学研究结果表明氟西汀及逍遥散干预后大鼠盲肠组织中
丙氨酸、丝氨酸、谷氨酸等减少，氟西汀组棕榈酸、硬脂酸升高，且与模型组比较具有显著性差异（P＜0.05、0.01）。结论 逍
遥散干预后 CUMS 大鼠盲肠组织的代谢物组发生明显变化，该研究可为逍遥散抗抑郁作用机制研究提供依据。
关键词：逍遥散；GC-MS；代谢组学；盲肠组织；慢性温和不可预知应激；抑郁
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)13 - 1931 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.13.013
Analysis on endogenous metabolites in cecal tissue of CUMS-induced depression
rats after Xiaoyao San intervention by GC-MS metabolomics
TIAN Jun-sheng1, ZUO Ya-mei1, 2, SUN Hai-feng1, QIN Xue-mei1
1. Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine, Shanxi University, Taiyuan 030006, China
2. Taiyuan Tian-Zhong-Yi-Yao Science and Technology Co., Ltd., Taiyuan 030006, China
Abstract: Objective To investigate the changes of endogenous metabolites in cecal tissue of CUMS-induced depression rat model
interfered by Xiaoyao San via GC-MS metabolomics. Methods Chronic unpredictable mild stress (CUMS) rat model was used and
Xiaoyao San and fluoxetine hydrochloride (fluoxetine) treatment were intervention drug. The endogenous metabolites were analyzed
and identified by NIST 05 database or authentic standards. The final data were introduced into SIMCA-P 13.0 software package for
multivariate analysis. Results The CUMS rat model was successfully duplicated, the metabolites of alanine, serine, and glutamic acid
were reduced at fluoxetine group and Xiaoyao San group, and palmitic acid and stearic acid were increased in fluoxetine group in cecal
tissue of rats after drug intervention, compared with model group with significant difference (P < 0.01 or 0.05). Conclusion The
endogenous metabolites were changed by Xiaoyao San intervention significantly in cecal tissue of CUMS rats, which provides a basis
for further study of the mechanism of Xiaoyao San treatment of depression.
Key words: Xiaoyao San; GC-MS; metabolomic; cecal tissue; chronic unpredictable mild stress; depression

抑郁症是一种常见的心境障碍，其核心症状为
情绪低落、思维迟缓、意志活动减退，更有甚者出
现睡眠障碍、自杀倾向等现象[1-4]。心理学者认为，
胃肠道症状是抑郁症的一种躯体化表现，即抑郁可
能通过中枢神经系统与肠神经系统之间相互作用等
多途径影响肠道运动、分泌、内脏感受等功能[5]。
大量研究证实，应激、焦虑和抑郁与肠易激综合征
（irritable bowel syndrome，IBS）密切相关，抗抑郁药
物在治疗 IBS 中的作用已引起广泛关注[6]。本实验室
前期对逍遥散干预慢性温和不可预知应激（CUMS）
抑郁模型大鼠的盲肠菌群进行了大量研究，表明盲
肠是抑郁症发生过程中的重要防御器官，具有扶植

收稿日期：2014-11-17
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81173366，81102833，81441096）；山西省基础研究项目（2012021031-2）；山西省普通高校特色重点
学科建设项目；山西省科技创新重点团队（2013131015）
作者简介：田俊生（1980—），男，内蒙古人，博士，副教授，研究方向为中药药理与新药研发。Tel: (0351)7019297 E-mail: jstian@sxu.edu.cn
*通信作者 秦雪梅，博士，教授，研究方向为中医药代谢组学。Tel: (0351)7011501 Fax: (0351)7018397 E-mail: qinxm@sxu.edu.cn
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正常菌群生长和调整菌群失调的作用[7]，为此本实
验进一步研究盲肠组织化学成分的变化，探究抑郁
症与盲肠组织的关系。
逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，由柴胡、当
归、白芍、白术、茯苓、生姜、薄荷和甘草共 8 味
药组成，是疏肝解郁、调和肝脾的代表方剂，临床
及实验研究均显示该方有确切的抗抑郁作用[8-10]。代
谢组学是近年来生命科学领域研究的一大热点，它
通过研究生物体对环境等因素产生的代谢物的质
和量的动态变化，从整体角度评价生物体代谢状态
的波动，从而更深刻地理解生命过程[11]。
GC-MS 具有灵敏度高、分离效率高、分析时间
短和同时提供样品的相对分子质量与结构信息等
优点[12]。本研究采用 GC-MS 方法和代谢组学技术
从代谢物组的角度分析逍遥散干预 CUMS 抑郁大
鼠盲肠组织化学成分的变化，为抑郁症发病机制及
逍遥散抗抑郁的作用机制研究提供依据。
1 材料
1.1 动物
成年雄性 SD 大鼠，体质量（180±20）g，24
只，购自中国食品药品检定研究院实验动物中心，
许可证编号 SCXK（京）2011-0008。置于昼夜节律
光照下，自由禁食禁水 3 d，采用旷场实验对大鼠
行为学评分，并称体质量。
1.2 药品与试剂
中药材饮片：北柴胡、当归、白芍、白术、茯
苓、甘草、生姜和薄荷，购自山西华阳药业有限公
司，经山西大学中医药现代研究中心秦雪梅教授鉴
定均为正品。盐酸氟西汀（氟西汀，Eli Lilly &
Company Limited，英国，批号 A342299，购自山西
黄河大药房）；N-甲基-N-(三甲基硅烷) 三氟乙酰胺
（MSTFA）、1%三甲基氯硅烷（TMCS）（Sigma-
Aldrich 公司，美国）；二十四烷（上海索莱宝生物
有限公司）；吡啶、甲氧胺盐酸盐、正庚烷、甲醇、
氯仿、甲苯（分析纯，北京化工试剂公司）；丙氨
酸、甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、
葡萄糖（中国食品药品检定研究院）。
1.3 仪器
代谢笼（苏州实验动物笼具厂）；YSD-4 药理
生理实验多用仪（蚌埠医学院无线电二厂）；
LD500-1 电子天平（沈阳龙腾电子有限公司）；101
系列恒温干燥箱（北京和同创业科技有限责任公
司）；KQ2200DB 型数控超声仪（昆山超声仪器有
限公司）；Trace GC-PolarisQ MS 气相色谱-质谱联
用仪（Thermo Finnigan 公司，美国）；TGL-16 高速
台式冷冻离心机（湘仪离心机有限公司）。
2 方法
2.1 溶液的配制
逍遥散按照处方量配比（北柴胡、当归、白芍、
白术、茯苓、甘草、薄荷、生姜质量比 6∶6∶6∶6∶
6∶3∶2∶2）称取药材适量，加入 10 倍量蒸馏水
浸泡 2 h，水煎提取 2 h，收集水煎液，再用 8 倍体
积水提取 2 次，每次 1 h。合并 3 次水煎液，减压
浓缩至稠浸膏［含藁本内酯（40.25±0.94）mg/g、白
术内酯 I（1.96±0.85）mg/g，白术内酯 II（6.22±2.11）
mg/g］，干燥，磨成干粉，4 ℃保存，用时新配。
二十四烷-正庚烷溶液：精密称取二十四烷 100
mg 置于 100 mL 量瓶中，正庚烷稀释至刻度；精密
移取上述溶液 10 mL 置于 100 mL 量瓶中，正庚烷稀
释至刻度，即得质量浓度为 0.1 mg/mL 的内标溶液。
盐酸甲氧胺-吡啶溶液：精密称取盐酸甲氧胺适
量，用吡啶稀释至质量浓度为 15 mg/mL，即得。
2.2 分组与给药
依据行为学评分和体质量，将大鼠随机分为 4
组：对照组、模型组、氟西汀（6 mg/kg）组和逍遥
散（生药 46.2 g/kg [13]）组。给药组均 ig 给药，给
药体积均为 10 mL/kg，对照组和模型组大鼠 ig 给
予等量生理盐水，每天 1 次，连续给药 28 d，造模
同时给药。
2.3 CUMS 抑郁模型复制
按照 Li 等[14]的方法复制 CUMS 抑郁模型。10
种刺激因子随机安排：（1）潮湿垫料、45°倾斜；
（2）禁食 24 h；（3）禁水 24 h；（4）50 ℃环境 5 min；
（5）夹尾 1 min；（6）4 ℃冰水游泳 5 min；（7）电
击，电压 50 mV，每隔 30 s 刺激 1 次，每次 10 s，
共 15 次；（8）束缚 4 h；（9）接触陌生物体（如塑
料杯、木勺等）；（10）噪音（60 Hz）1 h。每天给
予 1 种刺激，同种刺激不连续出现，造模 21 d，恢
复 7 d。对照组大鼠群养，不给予刺激；其他各组大
鼠单笼饲养，并给予刺激。饲养条件：温度（24±1）
℃，湿度 30%～60%，昼夜节律 12 h/12 h，标准实
验室饲料喂养，自由饮水。
2.4 样品的采集与处理
实验第 29天，称大鼠体质量，ip 20%乌拉坦（1.5
g/kg）麻醉，解剖盲肠，低温生理盐水洗涤，称质
量，再用无 RNase 水冲洗至肉眼看不见残留物，液
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 13 期 2015 年 7 月 ·1933·

氮速冻，−80 ℃保存。
2.5 GC-MS 代谢组学数据采集
2.5.1 样品制备 精密称取盲肠组织样品 20 mg，
加入 280 μL 氯仿-甲醇-水溶液（8∶5∶15），冰浴
超声 10 min；1.0×104 r/min 离心 3 min，移取上清
液 120 μL，30 ℃真空干燥 12 h；加入 12 μL 盐酸甲
氧胺-吡啶溶液，70 ℃反应 1 h，再加入 20 μL
MSTFA（含 1% TMCS），40 ℃孵育 90 min，最后
加入 200 μL 二十四烷-正庚烷内标溶液，涡旋。
2.5.2 GC-MS 条件 色谱条件：DB-5MS 毛细
管柱（5%苯基 -95%聚二甲基硅氧烷交联，30
m×250 μm，0.25 μm；Agilent J&W Scientific，
Folsom，美国）；进样口温度 260 ℃，无分流模
式进样，进样量 1 μL，起始温度 60 ℃，保持 3
min，以 7 ℃/min 升至 140 ℃，保持 4 min，以 5
℃/min 升至 180 ℃，保持 6 min，再以 5 ℃/min
升至 280 ℃，保持 2 min。质谱条件：EI 离子源，
离子源温度 200 ℃，电子能量 70 eV，扫描范围
m/z 50～650。
2.6 多元统计分析
使用 XCMS 软件（ http://metlin.scripps.edu/
download）对 GC-MS 图谱预处理后，将数据导入
Excel 中进行归一化，导入 SIMCA-P 13.0 进行主成
分分析，采用 NIST 05 质谱库检索、对照品比对、
文献参考、HMDB 数据库（http://www.hmdb.ca/）
比对等方法对生物标志物进行结构指认。
3 结果
3.1 各组大鼠盲肠总离子流色谱图
对照组、模型组与给药组大鼠盲肠组织
GC-MS 总离子流色谱图见图 1。由图 1 可知，总
离子流色谱图基本相似，色谱峰保留时间（tR）
主要集中在 5～45 min，但也有一定区别，如 tR
为 5～7 min 的 2 个主要峰在模型组中的峰高明显
低于对照组；tR 为 37～38 min 的峰在模型组中峰
高也比较低；tR 为 6.35 min 的峰在氟西汀组中的
峰高明显高于逍遥散组；tR 为 37 和 41 min 左右
的 2 个峰在逍遥散组中也比较低。各色谱峰具体
指认结果见表 1。
3.2 主成分分析结果
采用 PCA 方法对所有样本的 GC-MS 数据进行
分析，结果见图 2。可知，对照组和模型组沿 t[1]
轴分开，表明 CUMS 模型复制成功。给药组与对照
组、模型组距离均较远，说明药物在代谢过程中对
盲肠组织化学成分的影响比较显著。
为了找出发生显著变化（P＜0.05）的生物标志
物，对模型组与对照组及模型组与各给药组进行



图 1 对照组、模型组、逍遥散组、氟西汀组大鼠盲肠组织 GC-MS 总离子流色谱图
Fig. 1 GC-MS total ion chromatograms of cecal tissue of rats in control, model, fluoxetine, and Xiaoyao San groups
对照
模型
氟西汀
逍遥散
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
t/min
6.34
10.17
15.60
23.79 37.81
41.95
23.79
7.03
10.20
15.61
23.80
37.81 41.94
6.37
15.60
6.37
37.82 41.94
6.35 15.60
23.77
37.79 41.93
·1934· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 13 期 2015 年 7 月

表 1 指认的大鼠盲肠组织化学成分
Table 1 Endogenous metabolites of cecal tissue in rats
tR/min 生物标志物 m/z tR/min 生物标志物 m/z
9.21 乳酸 73.06 25.04 核糖 225.15
10.19 丙氨酸 116.18 27.36 乌头酸 315.21
12.64 缬氨酸 144.36 27.94 对羟基苯丙酸 156.20
13.73 甘油 147.18 29.29 异柠檬酸 265.25
13.78 磷酸 299.21 30.60 果糖 217.39
14.27 异亮氨酸 158.15 31.14 半乳糖 129.27
14.45 甘氨酸 174.39 31.52 葡萄糖 319.31
14.83 丁二酸 147.29 33.11 2-吡啶甲酸 156.25
15.61 丝氨酸 204.27 34.01 酪氨酸 218.24
16.30 苏氨酸 101.19 37.80 棕榈酸 313.35
19.73 苹果酸 147.31 38.13 肌醇 217.27
20.76 天冬氨酸 232.23 41.68 色氨酸 202.40
21.10 谷氨酰胺 156.35 41.81 亚油酸 337.35
23.79 谷氨酸 246.26 41.95 硬脂酸 341.36




图 2 大鼠盲肠组织 GC-MS 谱 PCA 分析散点图
Fig. 2 GC-MS spectrum PCA scores plots of cecal tissue of rats

OPLS-DA分析，并得到代谢物载荷图，结果见图3～
5。由图3可知，对照组和模型组能够很好地分开，
说明两组之间盲肠组织的化学成分发生明显改变。
由图4可知，逍遥散组与模型组明显分开；由图5可
知，氟西汀组和模型组明显分开，说明盲肠组织的
代谢物发生改变。
依据载荷图中，离原点最远的点对分组贡献最
大的原则，同时采用 SPSS 18.0 软件对位于载荷图中
边缘位置代谢物的峰面积进行独立样本 t 检验，峰面
积具有显著性差异的潜在生物标志物结果见表 2。在
造模过程中，大鼠被给予各种刺激，使其处于抑郁
状态，对盲肠组织造成影响。通过寻找有明显差


图 3 对照组和模型组大鼠盲肠组织的 OPLS-DA 图 (A) 和 S-plot 图 (B)
Fig. 3 OPLS-DA scores plot (A) and loading S-plot (B) of cecal tissue of rats in control and model groups
t[2
]
0.8
0.6
0.4
0.2
0
−0.2
−0.4
−0.6
−0.8
−0.8 −0.6 −0.4 −0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8
t[1]
模型
氟西汀
逍遥散
对照
模型
对照
A B0.4
0.3
0.2
0.1
0
−0.1
−0.2
−0.3
−0.4
t0
[1
]
−1.0 −0.5 0 0.5 1.0
t[1]
−0.15 −0.10 −0.05 0 0.05 0.10 0.15
p[1]
p(
co
rr
)[
1]

1.0
0.5
0
−0.5
−1.0
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图 4 逍遥散组和模型组大鼠盲肠组织的 OPLS-DA 图 (A) 和 S-plot 图 (B)
Fig. 4 OPLS-DA scores plot (A) and loading S-plot (B) of cecal tissue of rats in Xiaoyao San and model groups


图 5 氟西汀组和模型组的 OPLS-DA 图 (A) 和 S-plot 图 (B)
Fig. 5 OPLS-DA scores plot (A) and loading S-plot (B) of cecal tissue of rats in fluoxetine hydrochloride and model groups
表 2 特征代谢物组相对峰面积比较
Table 2 Comparison on typical compounds based on mean peak areas after internal standard normalization
相对峰面积
组别
丙氨酸 丝氨酸 谷氨酸 棕榈酸 硬脂酸
对照 0.017 0±0.001 0 0.025 0±0.000 5 0.044 0±0.003 0 0.050 0±0.000 5 0.038 0±0.003 0
模型 0.020 0±0.000 5## 0.032 0±0.000 5## 0.057 0±0.000 5## 0.031 0±0.000 5## 0.023 0±0.000 5##
逍遥散 0.014 0±0.000 5** 0.019 0±0.001 0** 0.040 0±0.000 5** 0.028 0±0.000 5** 0.022 0±0.002 0
氟西汀 0.010 0±0.001 0** 0.014 0±0.000 5** 0.036 0±0.002 0** 0.059 0±0.001 0** 0.046 0±0.001 0**
与对照组比较：##P＜0.01；与模型组比较：**P＜0.01
##P < 0.01 vs control group; **P < 0.01 vs model group
异的化学成分，即生物标志物，能够说明逍遥散对
盲肠组织化学成分的影响主要表现在丙氨酸、丝氨
酸、棕榈酸、谷氨酸、硬脂酸的变化。
4 讨论
现代药理学研究表明，抑郁症的诱发可能与单
胺类神经递质去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）
等不足有关[15]。李熠萌等[16]研究表明，逍遥散对心
理社会因素所致的应激性机体功能失调具有较好
的调节作用，能改善慢性应激大鼠的行为学变化，
对代谢终产物有明显的调节效应。石君杰等[17]研究
发现逍遥散能降低结肠黏膜 5-HT 的表达，推测逍
遥散的作用机制可能是通过调节模型大鼠 5-HT 信
号系统，减弱脊髓背角神经元兴奋性，从而提高内
脏痛阈，消除肠道的过敏反应。
代谢组学的研究方法与中医治疗疾病的整体观
念是相一致的，对认识中药的药效作用，在治病中
模型
逍遥散
A B
t0
[1
]
0.4
0.3
0.2
0.1
0
−0.1
−0.2
−0.3
−0.4
−1.0 −0.5 0 0.5 1.0
t[1]
p(
co
rr
)[
1]

1.0
0.5
0
−0.5
−1.0
−0.10 −0.05 0 0.05 0.10
p[1]
A B
t0
[1
]
0.3
0.2
0.1
0
−0.1
−0.2
−0.3
−1.0 −0.5 0 0.5 1.0
t[1]
模型
氟西汀
p(
co
rr
)[
1]

1.0
0.5
0
−0.5
−1.0
−0.15 −0.10 −0.05 0 0.05 0.10 0.15
p[1]
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的正确用药都有重要意义，也为疾病的研究开拓了
全新的方法[18-19]。因此，应用代谢组学技术评价传
统中药复方的药理活性具有先进性和合理性。研究
表明代谢组学技术的多元统计分析（PCA、PLS-DA、
OPLS-DA）指标灵敏性较传统方法明显提高[20]，许
多动物行为学、形态学，甚至有限的生化指标不能
显示差异时，通过代谢组学方法不仅可以有效分类，
而且可寻找到与分类有关的一组特征性标志物。
本研究从组织化学成分的角度采用 GC-MS 方
法比较了 CUMS 抑郁模型及药物干预后大鼠盲肠
组织化学成分的变化，发现 CUMS 能够引起大鼠盲
肠组织化学成分的显著改变。采用盲肠组织样本作
为研究对象，能够直接反映细胞的代谢轮廓。CUMS
抑郁模型大鼠的盲肠组织中含有各类小分子代谢
物，包括氨基酸、脂肪酸、有机酸、糖类等，且部
分在量上与对照组有明显差异，这些物质参与了多
种生理生化过程，特别是细胞的能量代谢和脂质代
谢[21]。其中，与对照组相比，模型组大鼠盲肠组织
中的棕榈酸、硬脂酸的量显著降低，而棕榈酸、硬
脂酸是机体提供能量的主要来源，提示 CUMS 抑郁
模型大鼠盲肠组织的能量代谢加强。
药物干预对 CUMS 大鼠盲肠组织的化学成分
存在较大影响。其中，棕榈酸、硬脂酸的变化趋势
与 CUMS 所引起的变化趋势并不相同，是否由于药
物在体内代谢过程中与盲肠组织有直接接触，造成
其所产生的影响比 CUMS 产生的间接影响更为显
著，均需要进一步深入探索。
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