全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 7 期 2013 年 4 月

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·综 述·
以 P-糖蛋白为调控靶点的天然产物研究进展
岑 娟 1，张 峰 2，姬汴生 1*
1. 河南大学 天然药物与免疫工程重点实验室，河南 开封 475004
2. 河南大学药学院，河南 开封 475004
摘 要：P-糖蛋白（P-gp）不仅参与维持人体正常生理机能，还是肿瘤多药耐药、神经性疾病等病理进程的重要功能分子，
同时严重影响了底物类药物的使用，因此选择性调控 P-gp 的临床意义重大。国内外 P-gp 抑制剂的研究已历经 3 代，但始终
未能达到临床应用要求。近年来中药研究发现了大量具有 P-gp 调控活性的天然产物，为新型 P-gp 调节剂的研发奠定了基础。
根据 P-gp 的生理学、病理学作用，阐述了其调控研究的药理学意义，分析了天然产物调控 P-gp 的研究优势，并根据不同作
用机制对已报道的活性天然产物进行分类介绍，为相关研究提供参考，以促进 P-gp 抑制剂的进一步研发。
关键词：P-糖蛋白；天然产物；调控剂；中药；调控机制
中图分类号：R285；R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)07 - 0905 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.07.025
Research progress in natural products with regulation target on P-glycoprotein
CEN Juan1, ZHANG Feng2, JI Bian-sheng1
1. Key Laboratory of Natural Medicine and Immune Engineering, Henan University, Kaifeng 475004, China
2. College of Pharmacology, Henan University, Kaifeng 475004, China
Key words: P-glycoprotein; natural product; regulator; Chinese materia medica; regulation mechanism

肿瘤多药耐药（multidrug resistance，MDR）现
象首次发现于中国仓鼠肺细胞和 P388 肿瘤细胞，
表现为肿瘤细胞一旦对一种化疗药物产生耐药现
象，也会对结构各异、靶点不同的多种抗肿瘤药物
同时产生耐药[1]。Juliano 等[2]研究发现，在 MDR
细胞膜上有一种相对分子质量为 1.70×105 的糖蛋
白，发现该糖蛋白的表达水平与细胞内药物浓度以
及细胞耐药程度息息相关，由于其直接关系到细胞
的通透性，故命名为 P-糖蛋白（ permeability-
glycoprotein，P-gp）。目前，人源 P-gp 尚未有高分
辨率的晶体结构数据，多数研究均基于细菌 ABC
药物转运体（ATP binding cassettee transporters）
Sav1866 和 MsnA 的晶体结构建立的 P-gp 同源模
型[3-4]。由于 P-gp 的底物广泛，除了高相对分子质
量的疏水性分子、两亲性分子和中性分子，带有正
电荷或含有碱性氮原子者也受其外排。因此 P-gp
对生理、病理及药物作用均产生巨大影响。随着相
关基础研究的推进，以 P-gp 为靶点的药物研发也被
推向高潮。
1 天然产物调控 P-gp 的药理学意义
天然产物对 P-gp 的调控作用主要通过抑制和
激活两种方式发挥其活性。其中，抑制作用主要体
现为通过不同作用机制减少 P-gp 的表达或/和抑制
其外排功能。研究表明具有抑制 P-gp 作用的天然产
物有：香茅醛、松油烯、异松油、蒎烯、松香酸、
蛇孢假壳素 A、葫芦素、甘草次酸、鹰嘴豆芽素 A、
水飞蓟素、柚皮素、黄芩苷、泽泻萜醇 B23 乙酸盐、
金丝桃素、山柰酚、槲皮素、大蒜素、染料木素、

收稿日期：2013-02-02
基金项目：国家自然科学基金资助项目（U1204830）；河南省教育厅科学技术研究重点项目资助计划项目（13A310064）
作者简介：岑 娟（1984—），女，讲师，硕士生导师，研究方向为肿瘤多药耐药逆转及血脑屏障研究。
Tel/Fax: (0378)2864665 E-mail: chengzidechengzi@163.com
*通信作者 姬汴生 Tel/Fax:(0378)2864665 E-mail: jibiansheng@yahoo.com.cn
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 7 期 2013 年 4 月

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大豆素、高三尖杉酯碱、青蒿脂、蟾蜍灵、粉防己
碱、山豆根碱、小檗胺、北豆根苏林碱、延胡索乙
素、川芎嗪、桑色素、根皮素、番荔枝内酯、防己
诺林碱、汉防己甲素、蝙蝠葛碱、蝙蝠葛苏林碱、
头花千金藤碱、丹皮酚、人参皂苷、榄香烯、甲基
莲心碱、川芎嗪、丹皮酚、榄香烯及其衍生物、紫
杉醇、大黄素、甲基莲心碱、葛根素、茶多酚、柴
胡皂苷 A、雷公藤苷、白薇苷、三七苷、芍药苷、
千金藤碱、轮环藤碱、倍半萜烯内酯、澳洲茄边碱、
澳洲茄碱、小檗碱、莲心碱、大黄素、小窃衣倍半
萜、树酰胺 A、钩藤总碱、药根碱、靛玉红、姜黄素、
甲基莲心碱、苦参碱、浙贝母碱、贝母宁碱、胡椒碱、
异鼠李素、补骨脂素、辣椒素、花青素、大黄酸、橙
皮素、槲皮苷、白藜芦醇、香茅醇、薄荷油、鸦胆
子油乳、丹皮酚、骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱、氧化
苦参碱、桑色素、根皮素、泽泻萜醇等[5-11]。而天
然产物对 P-gp 的激活作用主要表现为诱导 P-gp 的
表达和/或增加其外排活性。研究发现，在高剂量、
连续给药的基础上贯叶金丝桃素、山柰酚和槲皮素
对 P-gp 有激活作用，尽管它们在较低剂量时则仍表
现为抑制 P-gp 的作用[6]。此外，动物实验表明麝香
保心丸[12]、贯叶连翘[13]也可诱导 P-gp 的表达。
基于 P-gp 在人体生理、病理中的重要作用，以
P-gp 为活性靶点的天然产物具有以下药理学意义。
1.1 影响药物使用的安全性、有效性及生物利用度
由于 P-gp 主要以极性方式分布在具有分泌、排
泄作用的内皮细胞的表面，如肝脏胆小管、肾脏近
端肾小管、胰腺导管细胞、小肠、结肠黏膜柱状细
胞、肾上腺上皮细胞的顶端表面、心脏内皮细胞、
妊娠子宫内膜、胎盘滋养层细胞及血睾屏障毛细血
管上皮细胞，介导着多种正常生理过程，对药物的
分布、代谢和排泄产生重要的影响[14]。如给予实验
动物 P-gp 抑制剂，可提高口服 P-gp 底物隐丹参酮
的生物利用度；抑制 P-gp 可使胆汁排泄的小檗碱量
减少；使用 P-gp 的诱导剂贯叶连翘可降低其他药物
如地高辛、苯二氮 类、茶碱、华法令的血药浓度[5]。
因此，P-gp 作为安全屏障维持着人体正常生理环
境，调控 P-gp 有助于改善药物的安全性、有效性及
生物利用度。
1.2 影响脑内疾病的病理进程及药物治疗
血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是中枢
神经系统和循环系统之间的屏障结构，其主要的功
能学及结构学部位是大脑内皮及高表达于内皮细胞
腔面的 P-gp。在正常生理过程中，BBB 能够阻止内
源或外源毒性物质的进入，从而保护脑内环境的稳
定，但也阻止了药物经血液循环入脑，使疗效降低[15]。
如在治疗脑部肿瘤时，长春新碱、多柔比星、柔红
霉素、紫杉醇等抗癌药物难以在脑内肿瘤细胞内达
到有效的浓度[16]。研究发现伴随着疾病的形成，P-gp
还会发生变化，进一步影响着病理进程和药物疗效。
如脑缺血后，P-gp 水平不仅在脑微血管内皮细胞上
显著上调，星形细胞和神经元也出现了 P-gp 的高表
达，药物在脑内更加难以形成治疗浓度[17-18]；而通
过调节 P-gp 水平，如使用粉防己碱、山豆根碱、小
檗胺、北豆根苏林碱、延胡索乙素等 P-gp 抑制剂，
则可显著提高治疗药物的脑内血药浓度[19]。在阿尔
茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）中，P-gp 表
达的下调与 Aβ 的沉积形成恶性循环，成为 AD 发
病和病情进展的危险因素，因此一些 P-gp 诱导剂能
对 AD 产生积极作用，如 P-gp 诱导剂利福平可显著
改善 AD 患者的认知能力，而对 P-gp 具有诱导作用
的贯叶金丝桃素、山柰酚和槲皮素可望开发成为
AD 的保护剂[20]。
1.3 逆转肿瘤多药耐药
P-gp 过表达是肿瘤多药耐药产生的关键因素，
目前靶向 P-gp 及 P-gp 相关的上下游通路的药物研
究已成为逆转肿瘤多药耐药研究的核心。研究表明，
细胞毒性抗肿瘤药物与 P-gp 抑制剂合用可以增加
耐药细胞的敏感性，如桑色素、根皮素、鹰嘴豆芽
素 A、水飞蓟素、柚皮素、泽泻萜醇、高三尖杉酯
碱、青蒿琥酯、蟾蜍灵、汉防己甲素、防己诺林碱
等均可显著增加化疗药物在耐药肿瘤细胞中的量、
增强药物的细胞毒性[19,21]。对活性母核进行结构优
化以及合成的新化合物进行筛选，也发现了一系列
对肿瘤多药耐药有优势逆转作用的 P-gp 调控剂，如
异黄酮化合物 CJY[22]、洛美利嗪衍生物 CJZ3[23]、
氨氯地平衍生物 CJX1[24]、CJX2[25]。
2 天然产物调节 P-gp 的机制研究
对 P-gp 有调节作用的天然产物种类繁多、活性
各异。除了上述活性结构明确的单体化合物外，还
有一些中药及其提取物也表现出较好的调控作用，
如柴胡、知母、丹皮、升麻、佛手、苦瓜、迷迭香
提取物、补骨脂提取物、功劳木提取物等。尽管多
数天然产物调控 P-gp 的作用机制尚未阐明，甚至难
以解释有些天然产物表现出的对 P-gp 调控作用的
双向性，根据已有文献，可以把天然产物发挥调控
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 7 期 2013 年 4 月

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作用的机制分为以下几个方面。
2.1 作用于 P-gp 的底物结合位点
天然产物可以结合 P-gp 底物结合区，从而竞争
P-gp 与其他药物的结合位点，抑制药物泵出，从而
达到调控 P-gp 的目的。鸦胆子油乳可通过竞争性结
合作用逆转耐药细胞株 KB/VCR、K562/A02 和
MCF-7/ADM 的多药耐药[26]；蝙蝠葛碱、蝙蝠葛苏
林碱、头花千金藤碱、汉防己甲素、丹皮酚、人参
皂苷等也通过与化疗药物竞争 P-gp 上的药物结合
位点从而抑制 P-gp 的外排，提高药物在细胞内的浓
度[6]。然而，P-gp 具有多个药物结合位点，早期研
究证明 P-gp 上至少有 2 个结合位点，分别称为“H”
和“R”结合位点，分别代表着化合物 Hoechst 33342
和 Rhodamine 123 的特异性结合部位[27]。放射配体
结合数据表明 P-gp 的跨膜区可能有 2～4 个底物结
合部位[28]。进一步研究表明，不同的底物可能同时
与 P-gp 发生结合，一个底物也可以通过变构或交叠
覆盖同时影响着 P-gp 的不同结合位点[29]。因此，目
前多数研究未能阐明天然产物对 P-gp 发挥作用的
确切构效关系。
2.2 作用于 P-gp 的活性调节位点
调节剂通过与 P-gp 结合发挥作用的另一种作用
方式是调节剂在 P-gp 的跨膜一侧占据其他位点，使
P-gp 发生变构效应，发挥非竞争性的调控作用[30]。
不同抑制剂可能作用于底物转运部位和活性调节部
位两者之一或同时作用于两者而发挥作用。研究表
明芍药甘草汤及其组成生药甘草对 P-gp 有非竞争
性抑制维拉帕米结合 P-gp 的作用，提示甘草可能通
过作用于 P-gp 活性调节位点使底物结合区变构[31]。
2.3 作用于 P-gp 的 ATP 酶
P-gp 的 ATP 酶是 P-gp 调节剂的主要靶点，药
物作用于 ATP 结合位点或直接改变 ATP 酶的活性
都可影响 P-gp 的功能[32]。Ikegawa 等[33]研究发现五
甲基槲皮素、五丙烯基槲皮素属于 ATP 酶抑制剂，
可竞争性抑制 P-gp 上 ATP酶的活性，从而抑制 P-gp
的药物外排功能，其抑制作用比维拉帕米、环胞素
A 更强。由广东阿蒂莫耶植物种子中分离出的番荔
枝总内酯可特异地抑制线粒体还原型辅酶的氧化还
原酶，抑制呼吸链电子的传递，使 ATP 生成迅速减
少，也能显著抑制 P-gp 的功能[34]。
2.4 改变 P-gp 的环境属性
大量文献表明，P-gp 的调控剂可能与 P-gp 结
合，也可能不通过结合而在其他途径上调控其活性
从而发挥作用[35]。如改变 P-gp 存在的局部环境属
性可影响其功能和结构。研究发现吗丙嗪、补益中
药能显著降低膜脂流动性，对化疗药物起到增效作
用；莪术有效成分榄香烯和头花千金藤碱等均可修
饰磷脂膜结构，诱导 P-gp 功能改变及细胞膜上分
子重排，从而对 P-gp 发挥调控作用[36]。四氢异喹
啉化合物HZ08可通过促进耐药细胞凋亡逆转肿瘤
多药耐药[37-38]。
2.5 调控 P-gp 表达
直接诱导或下调 P-gp 表达是 P-gp 调控剂发挥
作用的重要方式。骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱、贝母
素甲、贝母素乙和氧化苦参碱等主要是通过降低
P-gp 的表达，增加细胞内化疗药物浓度；槲皮素、
甲基莲心碱不仅可抑制 P-gp 的功能，也可降低
MDR 细胞 P-gp 的表达量；由虎杖根、藤梨根、水
杨梅根、党参、白术、茯苓、山楂肉、甘草等组成
的复方三根制剂可在转录水平下调 P-gp 的 mRNA
表达，从而降低 P-gp 的表达[39-40]。此外，具有调控
P-gp 相关信号转导通路的天然产物也可有效调控
P-gp 的表达。槲皮素通过抑制热休克蛋白活性抑制
P-gp 的表达；川芎、丹参、赤芍、大黄、桃仁、补
骨脂、人参等中药具有钙通道阻滞作用的有效成分，
可通过影响细胞内 Ca2+浓度而影响 P-gp 的基因转
录；榄香烯及其衍生物榄香烯吗素可抑制 Bcl-2 和
P-gp 表达[41]。
事实上，天然产物对 P-gp 的调控作用大多是多
靶点作用方式，如研究 P-gp 的可溶性重组片段发现
黄酮类天然产物既可以结合 ATP 结合位点又可以
与邻位甾醇结合位点结合双位调控 P-gp；防己的有
效成分粉防己碱具有钙拮抗作用和膜调节作用[42]。
3 研发天然产物 P-gp 调节剂的优势
P-gp 调节剂的研发已历经多年，其中以逆转多
药耐药为目的药物研究已历经三代，但始终未能达
到上市标准、冲破新药开发瓶颈。近年来，在研究
天然产物的过程中发现了大量具有调控 P-gp 活性
的物质，为调控 P-gp 的新药研发提供了新的契机。
首先，天然产物结构多样、资源丰富，为 P-gp 调节
剂的筛选与结构改造提供了丰富后备资源。其次，
中药的使用在我国历经千百年的验证，安全性高、
活性有保障，为活性筛选及机制研究提供了大量信
息，为成药研究奠定了基础、节约了研发成本。具
有 P-gp 调节活性的黄芩、延胡索乙素、川芎嗪已被
制成多种剂型在临床使用了多年，从这些天然产物
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中开发 P-gp 调节剂，其临床用药的安全性和有效性
均已得到了保证。再次，P-gp 与大量疾病的病理进
程关系密切，研究天然产物对 P-gp 的调控作用不仅
有助于阐明病理机制，更有助于直接寻找疾病治疗
的相关靶点，最终促进天然产物的成药研究，从基
础研究到药物开发的连续研究优势明显。此外，研
究药源天然产物可有助于寻找中药有效成分、阐明
药理作用机制，有助于中药现代化的发展。天然产
物有些是 P-gp 底物，有些是 P-gp 的调节剂，关注
天然产物的此类属性有助于阐明已有中药方剂的药
物配伍、相互作用机制，并可指导中药复方的配伍，
提高中药使用效率；有些天然产物表现出抑制肿瘤
及逆转肿瘤耐药的双重活性，关注此类药物的官能
团则可为研发优势药物提供指导。
4 结语与展望
越来越多的研究表明 P-gp 的病理性变化与多
种疾病息息相关，其中脑缺血、阿尔茨海默病、帕
金森氏综合征、癫痫、药物成瘾、肿瘤多药耐药等
疾病至今难以治愈。因此，研究病理下 P-gp 的变
化规律，对了解其特异性调控途径，寻找合理的药
物调控靶点，筛选高效低毒的先导化合物对阐明发
病机制、寻找治疗靶点、研发候选药物都具有重要
意义，而传统中药为此提供了丰富的潜在资源和研
发契机。
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