全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 9期 2016年 5月 ·1501·
• 药剂与工艺 •
应用统计过程控制技术研究建立青蒿金银花醇沉过程中实时放行标准
王永香 1, 2，李 淼 1, 2，米慧娟 1, 2，郑伟然 1, 2，吴 云 1, 2，毕宇安 1, 2，王振中 1, 2，萧 伟 1, 2*
1. 江苏康缘药业股份有限公司，江苏 连云港 222001
2. 中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏 连云港 222001
摘 要：目的 应用统计过程控制技术研究建立青蒿金银花醇沉过程中实时放行标准。方法 收集 29个批次共 145个青蒿
金银花醇沉样本作为训练集样本，测定样本中新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸及固含物的量，应用统计过程控制技术建立 4
个指标的定量放行标准；并采用中心组合设计制备 13个批次不同工艺条件下的青蒿金银花醇沉样本作为验证集，验证定量
实时放行标准的准确性。结果 建立的定量放行标准范围分别为新绿原酸 0.279～0.541 mg/g，绿原酸 1.941～2.610 mg/g，
隐绿原酸 0.453～0.570 mg/g，固含物 3.565%～4.925%；验证集中与大生产实际工艺参数一致的 1、4、8、9、10号样本的 4
个指标成分在定量放行标准之内。结论 建立的单变量过程统计方法能更好地监控生产过程，对终点样本进行判断，达到实
时放行的目的。
关键词：青蒿；金银花；醇沉；统计过程控制技术；实时放行标准；新绿原酸；绿原酸；隐绿原酸；固含物；中心组合设计；
单变量过程统计方法
中图分类号：R284.2 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)09 - 1501 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.09.009
Real-time release control of alcohol precipitation about Artemisiae Annuae Herba
and Lonicerae Flos based on statistical process control technology
WANG Yong-xiang1, 2, LI Miao1, 2, MI Hui-juan1, 2, ZHENG Wei-ran1, 2, WU Yun1, 2, BI Yu-an1, 2, WANG
Zhen-zhong1, 2, XIAO Wei1, 2
1. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China
2. State Key Laboratory of New-tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Lianyungang 222001, China
Abstract: Objective To study the application of statistical process control technology to establish the real-time release criteria of
alcohol precipitation process of Artemisiae Annuae Herba and Lonicerae Flos. Methods Twenty-nine batches of samples came from
alcohol precipitation process of Artemisiae Annuae Herba and Lonicerae Flos were collected as the calibration set. The contents of
neochlorogenic acid, chlorogenic acid, cryptochlorogenic acid, and solid content were determined to establish the quantitative real-time
release criteria based on statistical process control technology. Thirteen batches of alcohol precipitation process of Artemisiae Annuae
Herba and Lonicerae Flos were prepared under the different process conditions by the central composite design. They were regarded as
the validation set to test the dependability of the real-time release criteria. Results The established quantitative release ranges were
neochlorogenic acid 0.279—0.541 mg/g, chlorogenic acid 1.941—2.610 mg/g, cryptochlorogenic acid 0.453—0.570 mg/g, and solid
content 3.565%—4.925%. The four index component contents of the samples 1, 4, 8, 9, and 10 from the validation set were within the
range of the real-time release criteria. Conclusion Univariate statistical process control could be well monitored and understood of
production process for Chinses materia medica. They are used to achieve the purpose of real-time release.

收稿日期：2015-11-06
基金项目：国家科技部“国家重大新药创制”项目：现代中药创新集群与数字制药技术平台（2013ZX09402203）
作者简介：王永香（1980—），女，江苏连云港人，高级工程师，硕士，研究方向为中药新药及中药制药过程新技术研究。
Tel: (0518)81152328 E-mail: xiaoyu99201@163.com
*通信作者 萧 伟（1959—），男，研究员级高级工程师，研究方向为中药新药研究及中药制药新技术研究。
Tel: (0518)81152337/13905136437 E-mail: wzhzh-nj@163.net

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 9期 2016年 5月 ·1502·
Key words: Artemisiae Annuae Herba; Lonicerae Flos; alcohol precipitation process; statistical process control; real-time release
criteria; neochlorogenic acid; chlorogenic acid; cryptochlorogenic acid; solid content; central composite design; univariate statistical
process control

制药生产企业通常使用产品离线检测结果来对
产品进行放行，如果最终产品检测结果符合成品质
量标准即可投放市场，反之将被判断为不合格品进
行返工或销毁。中药制备过程一般周期长，工艺复
杂，经过长期运行，工艺不可避免地会发生变化和
偏移，从而引起中药产品质量的改变，增加不合格
品的出现几率[1]，不仅造成资源的极大浪费，而且
给生产企业增加高昂的生产成本。为了减少产品不
合格现象的产生，急需找出一种过程控制方法来对
生产过程进行在线控制，建立在线放行标准，减少
终产品出现不合格产品的几率，节约社会资源，降
低生产成本。
统计过程控制（statistical process control，SPC）
技术是指为了贯彻预防原则，应用统计方法对过程
中的各个阶段进行评估和监控，建立并保持过程处
于可接受且稳定的水平，从而保证产品的质量符合
规定要求的一种技术[2-3]。SPC技术的主要表现形式
多采用控制图和相应的过程能力分析，它们的运用
不仅能够及时对产品生产过程进行可靠的评估，还
可以确定过程的统计控制界限，判断生产过程是否
可控，实现生产过程在线实时放行[3-4]。本实验以热
毒宁注射液青蒿金银花醇沉工序为研究对象，收集
29 个大生产正常批次青蒿金银花醇沉终点样本作
为训练集用于建立关键质控指标的定量放行标准，
并采用中心组合实验设计，实验室制备 13批不同醇
沉工艺参数条件下的青蒿金银花醇沉终点样本作为
验证集，验证放行标准的灵敏度及可靠性。
1 仪器与材料
Milli-Q Academic纯水机，美国Millipore公司；
U3000型高效液相色谱仪、Ultimate Mate 3000型检
测器，美国 Cohesive Technologies公司；H1650-W
台式高速离心机，湖南湘仪实验室仪器开发有限公
司；D2015W 型电动搅拌器，上海梅颖浦仪器仪表
制造有限公司；BC/BD-519HAN卧式冷藏冷冻转换
柜，海尔集团有限公司；BP211D 型万分之一电子
天平、ME104E型电子天平，梅特勒-托利多仪器有
限公司。
对照品隐绿原酸（批号 101245643，质量分数≥
98.0%）、绿原酸（批号 110753-201314，质量分数为
96.6%），中国食品药品检定研究院；对照品新绿原
酸（批号 101212168，质量分数≥98.0%），Sigma
公司；甲醇（批号 021240102），上海星可高纯溶剂
有限公司；磷酸（批号 20120703），国药集团化学
试剂有限公司。
2 方法与结果
2.1 样本采集及制备
2.1.1 训练集样本采集信息 训练集样本来自江苏
康缘药业股份有限公司数字化提取工厂，收集 29
个批次，每个批次取醇沉静置终点样本 5个，共 145
个青蒿金银花醇沉样本作为训练集样本，样本批号
分别为 Z140607、Z140611、Z140612、Z140614、
Z140615、Z140616、Z140619、Z140622、Z140624、
Z140626、Z140701、Z140703、Z140706、Z140711、
Z140713、Z140715、Z140803、Z140807、Z140812、
Z140815、Z140817、Z140818、Z140820、Z140822、
Z140901、Z140904、Z140906、Z140908、Z140911。
2.1.2 验证集样本制备方法 前期研究结果表明醇
沉乙醇体积分数（A）和醇沉前药液相对密度（B）
是影响青蒿金银花醇沉效果的关键工艺参数[5]，因
此以改变 A和 B来制备验证集样本。验证集样本制
备方法：使用 Design expert 8.06软件，采用中心组
合设计建立 2 因素（A、B）5 水平（−α、−1、0、
+1、+α）的验证集样本制备方法，中心点重复 5次
（中心点工艺参数同大生产的正常参数），α 值选择
1.414，对应的因素水平分别为 A：54%、60%、75%、
90%、96%，B：1.02、1.04、1.10、1.12、1.16。取
Z140901 批青蒿金银花醇沉前药液适量，按照上述
工艺参数进行醇沉，静置 48 h，检测各样本醇沉上
清液中 4个质控指标的量。
2.2 训练集与验证集样本质控指标检测结果
质控指标新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸的定量
测定及固含物测定均参照文献方法[5]。按照质控指
标检测方法对训练集与验证集样本进行检测，结果
见表 1、2。
2.3 青蒿金银花醇沉过程实时放行标准建立
统计过程控制技术的主要表现为控制图，控制
图是对过程主要控制指标进行测定、记录、评估和
检测，以判断过程是否处于统计控制状态的一种用
统计方法设计的图形[6]，本实验首先采用均值-移动
极差-极差（individual-moving range-range，I-MR-R）

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 9期 2016年 5月 ·1503·
表 1 训练集样本质控指标检测数据
Table 1 Data of training set samples for quality control indexes
编号 质量分数/(mg·g
−1) 固含
物/% 编号
质量分数/(mg·g−1) 固含
物/% 编号
质量分数/(mg·g−1) 固含
物/% 新绿原酸 绿原酸 隐绿原酸 新绿原酸 绿原酸 隐绿原酸 新绿原酸 绿原酸 隐绿原酸
1 0.425 2.195 0.479 4.697 51 0.562 2.241 0.471 4.333 101 0.446 2.139 0.514 4.856
2 0.425 2.193 0.479 4.708 52 0.568 2.249 0.475 4.306 102 0.442 2.129 0.517 4.886
3 0.421 2.198 0.472 4.701 53 0.567 2.240 0.472 4.336 103 0.441 2.188 0.510 4.858
4 0.425 2.198 0.475 4.700 54 0.568 2.252 0.476 4.326 104 0.445 2.187 0.515 4.868
5 0.426 2.197 0.476 4.695 55 0.567 2.238 0.474 4.394 105 0.443 2.169 0.510 4.841
6 0.404 2.219 0.485 4.429 56 0.411 2.287 0.458 4.285 106 0.431 2.078 0.535 4.274
7 0.404 2.291 0.484 4.428 57 0.410 2.279 0.457 4.275 107 0.428 2.115 0.531 4.313
8 0.405 2.297 0.484 4.419 58 0.415 2.281 0.457 4.285 108 0.430 2.114 0.534 4.298
9 0.397 2.294 0.487 4.428 59 0.418 2.242 0.454 4.239 109 0.434 2.155 0.538 4.314
10 0.407 2.214 0.483 4.421 60 0.417 2.219 0.458 4.231 110 0.432 2.155 0.535 4.328
11 0.394 1.970 0.490 4.293 61 0.363 2.281 0.535 4.029 111 0.344 2.251 0.557 3.997
12 0.391 2.028 0.496 4.287 62 0.367 2.293 0.538 4.026 112 0.341 2.202 0.551 3.991
13 0.393 1.953 0.494 4.294 63 0.367 2.223 0.523 4.037 113 0.339 2.240 0.550 4.086
14 0.398 1.978 0.490 4.301 64 0.366 2.288 0.534 4.084 114 0.342 2.295 0.555 4.041
15 0.390 1.988 0.494 4.303 65 0.361 2.278 0.533 4.059 115 0.347 2.231 0.564 4.001
16 0.418 2.305 0.515 4.553 66 0.345 2.131 0.475 4.364 116 0.347 2.460 0.560 4.012
17 0.415 2.367 0.514 4.545 67 0.342 2.100 0.478 4.388 117 0.340 2.460 0.569 4.007
18 0.413 2.339 0.515 4.542 68 0.347 2.160 0.474 4.397 118 0.346 2.476 0.565 4.047
19 0.412 2.326 0.511 4.537 69 0.342 2.165 0.469 4.397 119 0.349 2.467 0.570 4.059
20 0.412 2.381 0.508 4.538 70 0.338 2.143 0.474 4.412 120 0.342 2.479 0.568 4.063
21 0.471 1.948 0.510 4.226 71 0.442 2.353 0.528 4.081 121 0.260 2.425 0.501 3.710
22 0.474 1.931 0.515 4.258 72 0.442 2.350 0.528 4.118 122 0.262 2.427 0.505 3.707
23 0.473 1.935 0.517 4.244 73 0.441 2.333 0.524 4.130 123 0.260 2.421 0.499 3.715
24 0.479 1.930 0.519 4.254 74 0.447 2.371 0.534 4.171 124 0.263 2.425 0.497 3.705
25 0.477 1.935 0.514 4.251 75 0.447 2.356 0.543 4.147 125 0.265 2.423 0.500 3.700
26 0.447 2.170 0.545 4.793 76 0.374 2.355 0.542 3.533 126 0.495 2.416 0.495 3.824
27 0.444 2.178 0.543 4.758 77 0.376 2.337 0.548 3.558 127 0.495 2.415 0.492 3.820
28 0.449 2.177 0.532 4.807 78 0.374 2.339 0.542 3.565 128 0.494 2.420 0.496 3.821
29 0.445 2.120 0.526 4.794 79 0.377 2.338 0.548 3.587 129 0.496 2.421 0.500 3.819
30 0.446 2.137 0.529 4.811 80 0.371 2.383 0.545 3.551 130 0.495 2.418 0.501 3.822
31 0.401 2.062 0.498 4.504 81 0.459 2.381 0.516 4.568 131 0.330 2.455 0.510 3.755
32 0.397 2.014 0.494 4.522 82 0.456 2.329 0.517 4.564 132 0.331 2.456 0.509 3.757
33 0.397 1.977 0.491 4.507 83 0.462 2.361 0.515 4.582 133 0.335 2.451 0.509 3.758
34 0.396 1.966 0.497 4.521 84 0.461 2.346 0.515 4.593 134 0.332 2.452 0.512 3.754
35 0.395 1.963 0.496 4.504 85 0.465 2.382 0.513 4.568 135 0.333 2.455 0.511 3.750
36 0.435 2.138 0.524 4.774 86 0.369 2.326 0.499 4.658 136 0.523 2.550 0.480 3.910
37 0.433 2.158 0.535 4.756 87 0.365 2.369 0.505 4.658 137 0.520 2.552 0.479 3.904
38 0.433 2.164 0.535 4.782 88 0.366 2.323 0.501 4.657 138 0.525 2.552 0.481 3.906
39 0.437 2.189 0.534 4.747 89 0.366 2.327 0.495 4.655 139 0.524 2.549 0.480 3.911
40 0.433 2.189 0.532 4.802 90 0.366 2.313 0.499 4.631 140 0.525 2.548 0.485 3.905
41 0.415 2.063 0.535 4.220 91 0.457 2.547 0.522 3.991 141 0.300 2.575 0.476 4.110
42 0.419 2.047 0.530 4.272 92 0.456 2.538 0.526 4.024 142 0.302 2.574 0.475 4.110
43 0.417 2.082 0.534 4.317 93 0.454 2.523 0.525 3.982 143 0.302 2.575 0.477 4.081
44 0.418 2.078 0.534 4.269 94 0.452 2.507 0.528 3.952 144 0.301 2.572 0.472 4.055
45 0.413 2.024 0.531 4.279 95 0.454 2.569 0.523 3.985 145 0.302 2.574 0.471 4.101
46 0.464 2.287 0.551 3.896 96 0.354 2.388 0.490 4.186 最小值 0.260 1.930 0.454 3.533
47 0.465 2.285 0.550 3.862 97 0.353 2.371 0.494 4.218 最大值 0.568 2.575 0.593 4.886
48 0.464 2.287 0.552 3.883 98 0.354 2.384 0.496 4.214 平均值 0.410 2.276 0.512 4.245
49 0.464 2.242 0.557 3.914 99 0.358 2.358 0.493 4.214
50 0.469 2.204 0.559 3.917 100 0.358 2.318 0.509 4.186

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 9期 2016年 5月 ·1504·
表 2 验证集样本质控指标检测数据
Table 2 Data of verification set sample for quality control
indexes
编号 A/% B
质量分数/(mg·g−1) 固含
物/% 新绿原酸 绿原酸 隐绿原酸
1（正常参数） 75 1.10 0.451 2.254 0.484 4.254
2 75 1.02 0.480 2.273 0.534 4.953
3 90 1.04 0.254 1.672 0.434 3.011
4（正常参数） 75 1.10 0.453 2.234 0.513 4.192
5 90 1.16 0.221 2.053 0.352 2.954
6 60 1.04 0.500 2.342 0.553 5.153
7 75 1.18 0.354 1.801 0.424 3.452
8（正常参数） 75 1.10 0.453 2.221 0.490 4.223
9（正常参数） 75 1.10 0.444 2.242 0.501 4.284
10（正常参数） 75 1.10 0.454 2.213 0.474 4.244
11 54 1.10 0.553 2.653 0.553 3.435
12 96 1.10 0.252 1.744 0.443 2.463
13 60 1.10 0.531 2.554 0.506 4.413
控制图[7-8]和过程能力图[9-10]判断对青蒿金银花醇沉
过程进行可控性分析，采用休哈特（Shewhart）控
制图建立青蒿金银花醇沉过程 4个质控指标实时放
行标准，实现生产过程在线放行目的。
2.3.1 青蒿金银花醇沉过程中质控指标可控性分析
本实验采用 I-MR-R 控制图对醇沉过程中质控指标
进行可控性分析，其中单值控制图可以说明过程中
心是否受控，移动极差控制图可以说明子组间差异
是否受控，极差控制图可以说明子组内差异是否受
控[7-8]。在进行醇沉过程中质控指标可控性分析之
前，首先对大生产收集的样本质控指标进行正态检
验。采用Minitab 16软件对表 1中 145个样本的质
控指标数据进行正态分布检验，根据 P＞0.05 即判
断为正态分布方法可以得出新绿原酸 P＝0.082＞
0.05，绿原酸 P＝0.169＞0.05，隐绿原酸 P＝0.062＞
0.05，固含物 P＝0.422＞0.05，说明 145个样本的 4
个控制指标均服从正态分布。青蒿金银花醇沉过程
可控性分析结果见图 1，由图 1 中单值控制图可以





UCL为控制上限 LCL为控制下限 x为质量分数平均值 R为极差平均值 MR为移动极差平均值，下同
UCL is upper control limit LCL is low control limit x is the average of content R is the average of range MR is the average of moving range, same as below

图 1 新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸及固含物的 I-MR-R 控制图
Fig. 1 I-MR-R control charts of neochlorogenic, chlorogenic acid, cryptochlorogenic acid, and solid content
0.6

0.4

0.2 子
组
均
值

0.2
0.1
0 子
组
均
值
的
M
R
0.010
0.005
0 样
本
极
差

新绿原酸的 I-MR-R/S(组间/组内)控制图 绿原酸的 I-MR-R/S(组间/组内)控制图
2.50
2.25
2.00

0.4

0.2

0
0.10
0.05
0
子
组
均
值

子
组
均
值
的
M
R
样
本
极
差

UCL＝0.622 7
LCL＝0.197 2
x＝0.409 9
UCL＝0.261 4
UCL＝0.012 56
UCL＝2.615 5
UCL＝0.417 5
UCL＝0.118 7
x＝2.275 6
MR＝0.080 0
R＝0.005 94
LCL＝1.935 8
LCL＝0
LCL＝0
LCL＝0
LCL＝0
0.55
0.50
0.45
0.02
0.01
0
0.10

0.05

0

0.10
0.05
0
4.8

4.0

3.2
1.0

0.5

0
固含物的 I-MR-R/S(组间/组内)控制图 隐绿原酸的 I-MR-R/S(组间/组内)控制图

子
组
均
值

子
组
均
值

子
组
均
值
的
M
R
子
组
均
值
的
M
R
样
本
极
差

样
本
极
差
UCL＝0.019 42
UCL＝0.087 2
UCL＝0.581 7
x＝0.510 8
LCL＝0.439 8
LCL＝0
LCL＝0
UCL＝5.115
UCL＝1.069
UCL＝0.100 3
x＝4.245
LCL＝3.375
LCL＝0
LCL＝0
MR＝0.127 8
MR＝0.026 7 MR＝0.327
R＝0.00918
R＝0.056 1
R＝0.047 4
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28
样本
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28
样本

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 9期 2016年 5月 ·1505·
看出 145个醇沉终点样本中的 4个质控指标的平均
值均处于受控状态，移动极差控制图结果说明 29
个批次醇沉终点样本中的 4个质控指标批次间差异
处于受控状态，极差控制图说明每个批次 5个样本
的 4个质控指标处于受控状态，结果显示青蒿金银
花醇沉过程可控性较好。
2.3.2 青蒿金银花醇沉过程能力分析 过程能力能
够反映出生产过程技术、管理和人的因素是否处于
受控状态。当生产过程中只有正常因素起作用，没
有异常因素起作用时的生产状态称为稳定受控状
态，较好的过程控制能力是建立该过程定量实时放
行标准的首要条件。
过程能力分析通常采用过程能力指数来表示，
过程能力常用指数用 CP或 CPK表示（当分布中心与
公差中心重合时，工序能力指数记为 Cp；当分布中
心与公差中心有偏离时，工序能力指数记为 Cpk），
具体计算方法按公式进行[9,11]。
CP＝(UCL－LCL)/6σst
CPK＝min{UCL－μ，μ－LCL}/3σst
σst为标准差，μ为各控制指标的均值
CP反映过程能力满足质量要求的程度，CPK反
映当产品的质量特性的均值偏离目标值时的过程能
力指数，过程能力指数评价表[12]见表 3。
对青蒿金银花醇沉样本进行过程能力分析，大
生产时青蒿金银花醇沉终点内控标准如下：新绿原
酸 0.20～0.70 mg/g，绿原酸 1.70～2.90 mg/g，隐绿
原酸 0.40～0.65 mg/g，固含物 3.1%～5.4%，结果见
表 4。由表 4可以得出质控指标绿原酸、隐绿原酸、
固含物的 CPK均大于 1.33，表示过程生产能力良好，
状态稳定；质控指标新绿原酸的 CPK为 1.32，表示
生产过程能力一般，有较大提升空间。为了建立青
蒿金银花醇沉过程较为严格的在线放行标准，对质
控指标新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸和固含物均建
立在线放行标准。
2.3.3 青蒿金银花醇沉过程实时放行标准建立 统
计过程控制图是对过程质量加以测定、记录从而进
行控制管理的一种用科学方法设计的图，计量型控
制图通常采用 Shewhart控制图[13-15]。Shewhart控制
图控制限计算方法见公式。
UCL＝μ＋kσ
LCL＝μ－kσ
σ为各控制指标的标准差，k值通常取 3
本实验采用单变量统计过程控制方法对青蒿金
银花醇沉过程中重要的质控指标实施单变量统计过
程控制，建立在线实时放行标准。为了严格控制生
产过程，控制限计算时 k 值取 2，按照“2.3.3”项

表 3 过程能力指数评价表
Table 3 Evaluation of process capability indexes
序号 级别 特征值 评价等级 控制建议
1 A++级 CPK≥2.00 特优 可考虑成本的降低
2 A+级 2.00≥CPK≥1.67 优 应当保持
3 A级 1.67≥CPK≥1.33 良 能力良好，状态稳定，但应尽力提升为 A+级
4 B级 1.33≥CPK≥1.00 一般 状态一般，控制因素稍有变异即有产生不良的危险，应利
用各种资源和方法将其提升为 A级
5 C级 1.00≥CPK≥0.67 差 必须提升其能力
6 D级 CPK≤0.67 不可接受 考虑重新整改计划过程

表 4 新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸及固含物的过程能力分
析结果
Table 4 Process capability control results of neochlorogenic,
chlorogenic acid, cryptochlorogenic acid, and solid content
质控指标 级别 CPK 评价等级
新绿原酸 C级 1.32 一般
绿原酸 A级 1.66 良
隐绿原酸 A级 1.54 良
固含物 B级 1.65 良
下公式计算青蒿金银花醇沉过程实时放行标准，结
果 Shewhart控制图控制限的 LCL和UCL分别为新
绿原酸 0.279、0.541 mg/g，绿原酸 1.941、2.610 mg/g，
隐绿原酸 0.453、0.570 mg/g，固含物 3.565%、4.925%。
采用表 3中 13个批次验证集样本对图 1的控制
限进行验证，判断 13个验证集样本的受控情况。13
个样本各质量属性 Shewhart控制图见图 2。
图 2中 1、4、8、9、10号样品醇沉参数为正常
工艺参数，4个质控指标均在放行控制限范围内，3、

中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 9期 2016年 5月 ·1506·






UB为放行控制上限 LB为放行控制下限 x为质量分数平均值，下同
UB is upper limit release LB is low limit release, x is the average of content, same as below

图 2 新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸及固含物 Shewhart控制图
Fig. 2 Shewhart control chart of neochlorogenic, chlorogenic acid, cryptochlorogenic acid, and solid content

5、12号隐绿原酸及固含物的值均低于 LB，由表 3
可以看出这 3份样品制备过程中醇沉乙醇体积分数
均在 90%或以上，较高体积分数醇沉应是导致各成
分转移低的原因，直接导致醇沉终点时各指标低于
LB；2、6号样品固含物指标高于 UB，其醇沉前药
液相对密度为 1.02、1.04，远远低于正常工艺参数，
可能导致醇沉过程中固含物的转移增加，超出 UB，
7号样品绿原酸、隐绿原酸、固含物指标均低于 LB，
分析其原因可能是醇沉前药液相对密度高于正常工
艺参数，醇沉过程不易搅拌均匀，容易造成对成分
的包裹，导致醇沉过程中多个质控指标转移率低于
LB；11号样品新绿原酸、绿原酸的量高于 UB，其
制备过程醇沉浓度为 54%，低于正常参数，可能是
由此原因造成 2 个质控指标高于 UB。由图 2 可以
看出正常工艺样品的各个指标均在放行控制限内，
工艺参数异常的样本 4个指标中均出现超出或低于
控制限的情况，可以看出建立的青蒿金银花醇沉终
点的实时放行标准能较好地控制放行产品质量。
3 讨论
中药生产过程中导致质量生产变异的因素有很
多，根据因素对产品质量影响的大小和性质，一般
将其分为 2类，一类是特殊因素，一类是随机因素。
特殊因素有很多，比如工艺过程的变动，设备性能
不稳定，人员的变动等，这些因素对产品质量的影
响是显著的，在技术上容易被识别和消除；随机因
素也有很多种类，比如仪器的微小震动，温湿度的
轻微变化、原辅料的细微差异等，这种因素对产品
质量的改变是细小的，在技术上不易被识别，更不
可能被消除，但如果从根本上改变了过程，则这种
波动将会大大减少。本实验研究时对青蒿金银花醇
沉过程多个质控指标进行了考察，除新绿原酸、绿
原酸、隐绿原酸、固含物外还考察了咖啡酸、断氧
化马钱子苷、总酸等多个指标，由于有的指标在正
态判断或过程能力评价时出现不符合建立在线放行
标准的结果，故未放入本实验中，后续将继续对醇
沉过程控制进行深入研究，找出影响的特殊因素，
2.6

2.4

2.2

2.0

1.8

1.6

0.55

0.50

0.45

0.40

0.35

0.30

0.25

0.20
单
独
值

新绿原酸的单值控制图

绿原酸的单值控制图
UB＝0.541
x＝0.41
LB＝0.279
UB＝2.61
LB＝1.941
x＝2.276
0.60


0.55


0.50


0.45


0.40


0.35
5.5

5.0

4.5

4.0

3.5

3.0

2.5
隐绿原酸的单值控制图

固含物的单值控制图
UB＝0.57
LB＝0.453
UB＝4.925

LB＝3.565
x＝0.512
x＝4.245
1 3 5 7 9 11 13
观测值
单
独
值

单
独
值

单
独
值

1 3 5 7 9 11 13
观测值

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提高控制能力。
本实验基于 μ＋kσ原则以关键工序的关键质量
控制指标建立了热毒宁注射剂制备过程中青蒿金银
花醇沉终点 Shewhart控制图，控制限建立过程中如
果 k 值取 3，则控制限范围较为宽泛，分析控制限
宽泛的原因可能是统计过程控制模型是由 29 个批
次生产样本建立的，每个批次样品可能是由不同批
次药材而来，药材中成分的差异扩大了控制限范围，
导致对参数异常反馈不够灵敏，为了解决药材指标
成分量差异给控制限带来的影响，后续尝试使用质
量指标的转移率建立实时放行标准，进一步更新完
善放行标准。
参考文献
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