免费文献传递   相关文献

Application and development trend of nanosuspension technology in Chinese materia medica preparation

纳米混悬技术在中药制剂中的应用及发展趋势



全 文 :中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 6期 2016年 3月

·865·
·专 论·
纳米混悬技术在中药制剂中的应用及发展趋势
罗开沛,李小芳*,罗 佳,杨 露,刘海霞,林 浩,吴超群
成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室——省部共建国
家重点实验室培育基地,四川 成都 611137
摘 要:纳米混悬技术为改善难溶性中药有效成分和有效部位的溶解度和生物利用度提供了新的方法,在中药领域的应用与
发展中,是实现中药现代化、国际化的有效途径之一。主要对中药纳米混悬给药系统的制备方法、固化研究和应用进行综述,
并分析了目前所存在的问题,提出了解决问题的设想,以期促进纳米混悬技术在中药制剂中的开发与完善,扩大中药的应用
范围。
关键词:纳米混悬技术;中药制剂;生物利用度;溶解度;固化
中图分类号:R283.3 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2016)06 - 0865 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.06.001
Application and development trend of nanosuspension technology in Chinese
materia medica preparation
LUO Kai-pei, LI Xiao-fang, LUO Jia, YANG Lu, LIU Hai-xia, LIN Hao, WU Chao-qun
The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key Laboratory of Systematic
Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province——Key Laboratory Breeding Base of
Co-founded by Sichuan Province and MOST, Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu
611137, China
Abstract: Nanosuspension technology has provided a new method for improving the solubility and bioavailability of the effective
components and the effective parts in Chinese materia medica (CMM). It is one of the effective ways to realize the modernization and
internationalization in the application and development of CMM. This article mainly summarizes the preparation method, curing
research, application of CMM nanosuspension drug delivery system, analyzes the existing problems, and puts forward some ideas, in
order to promote the development and perfection of nanosuspension technology in CMM, and expand the scope of application of
CMM.
Key words: nanosuspension technology; Chinese materia medica preparation; bioavailability; solubility; solidification

药物制剂是直接进入人体发挥疗效的物质形式,
而中药传统制剂存在制备工艺粗放、质量控制困难、
服用剂量大、生物利用度低、剂型单一、给药途径范
围窄等问题。尽管目前已有注射剂、滴丸等现代中药
制剂相继问世,但要真正实现中药制剂现代化、中药
产业国际化还需要和现代科学技术紧密结合。
纳米混悬剂(nanosuspension,NS)是一种仅
由药物和少量稳定剂组成的新型给药系统,具有载
药量高、服用剂量准确等优点。NS 可作为最终剂
型应用,也可作为中间体进一步制成适宜给药途径
的其他剂型。将中药与纳米混悬技术相结合构建中
药纳米混悬给药系统,为现代中药制剂的研究提供
了新的途径。
1 中药纳米混悬给药系统的制备方法
1.1 溶剂沉淀法
溶剂沉淀法是将难溶性药物溶解于有机溶剂中,

收稿日期:2015-10-18
基金项目:四川省教育厅重点项目(15ZA0094);成都中医药大学科研实践创新课题重点项目(ky2015-004)
作者简介:罗开沛(1991—),男,硕士研究生,研究方向为中药新制剂、新剂型、新技术。Tel: 15351218131 E-mail: luokaipei@126.com
*通信作者 李小芳(1964—),女,教授,博士生导师,研究方向为中药新制剂、新剂型、新技术。Tel: 13808195110 E-mail: lixiaofang918@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 6期 2016年 3月

·866·
形成油相,稳定剂溶于水中,形成水相,将油相注
入处于搅拌中的水相,通过控制析晶的条件构建纳
米结晶。该法操作简便,对仪器要求不高,生产过
程可一步完成,但对于既不溶于水又不溶于非水溶
剂的药物不适用。在析晶过程中有 2个关键步骤,
即晶核的形成与团聚,不稳定的粒子易发生重结晶,
导致晶体聚集、沉降,影响制剂的稳定性[1]。李之
韬等[2]以原人参二醇为模型药物,牛血清白蛋白 V
为稳定剂,采用该方法制备原人参二醇纳米混悬剂,
测得平均粒径(220.6±10.0)nm,多分散指数(PDI)
0.129±0.009,呈单分布,在体肠吸收研究显示,整
个肠段吸收速率常数(Ka)与渗透系数(Peff)均大
于原料药(P<0.05)。
1.2 高压均质法
将难溶性药物先进行高速剪切、探头超声、高
速分散等预处理,制成粗混悬液,再通过高压均质
机的柱塞泵,利用匀化阀狭缝产生的撞击效应、剪
切效应和空穴效应将药物粉碎为纳米级粒子。该方
法适用于水和有机溶剂均难溶的药物,弥补了溶剂
沉淀法的不足,具有平均粒径较小、粒度分布较窄
和重现性高等优点[3]。沈成英等[4]将灵芝三萜(GT)
与稳定剂混匀,以 13 300 r/min的速率高速探头超
声 5次,然后转移至高压均质机在 120 MPa条件下
循环 20圈,得到 GT-NS,平均粒径(283±7)nm,
PDI 0.124±0.015。张小飞等[5]先将姜黄素(CUR)
通过高速剪切机预分散,初步降低 CUR 的粒径,
再采用高压均质技术制得 CUR-NS,平均粒径
(396.4±67.2)nm,PDI 0.369±0.061,Zeta 电位
(−16.7±3.5)mV,扫描电镜观察呈均匀的不规则
颗粒状,大鼠药动学结果表明,CUR-NS的 AUC0-t、
Cmax分别为原料药的 3.64和 6.15倍,口服生物利用
度显著提高。
1.3 沉淀法-高压均质联合技术
将沉淀法和高压均质法结合使用,一方面借助
沉淀法获得粒径小于 25 μm的粗混悬液,降低均质
机狭缝被堵塞的风险;另一方面借助高压均质法克
服粗混悬液分布较宽、粒子易发生 Ostwald 熟化现
象的缺点。李艳红等[6]以聚乳酸-羟基乙酸共聚物-
聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-PEG-
PLGA)三嵌段聚合物为稳定剂,制备了高载药量
的蓝萼甲素纳米混悬剂,平均粒径(222.60±4.32)
nm,PDI 0.237±0.016,透射电子显微镜观察呈圆
整球形,2 h内体外释放度达 71.9%,而原料药仅为
27.9%,显著增加了药物的溶解度。高缘等[7]采用该
技术制备黄芩素纳米混悬剂,平均粒径(335±18)
nm,PDI 0.12±0.02,Zeta 电位(−34.76±2.63)
mV,表明药物粒径较小、分布较窄且稳定性较好。
1.4 沉淀法-高剪匀质联合技术
该技术与沉淀法-高压均质联合技术类似,旨在
借助高剪匀质法解决晶体粒子分布较宽的问题。张
彩云等[8]运用沉淀法-高剪匀质联合技术制备 CUR-
NS,药物与稳定剂质量比 1∶2,最佳工艺剪切转
速 25 000 r/min,得到粒径小于 100 nm的球形串珠
体颗粒,在 8 h内累积释放度约为 80%,而原料药
仅为 16%左右,CUR-NS累积释放浓度的拟合结果
符合零级方程模型。
1.5 其他制备方法
钟荣玲等[9]采用介质研磨法制得平均粒径约为
150 nm的 CUR-NS,该方法制备过程简单,适用范
围广,操作性强,适用于热不稳定的药物。Basniwal
等[10]采用湿法球磨技术制备的 CUR-NS 平均粒径
在 2~40 nm,粒径分布较窄。此外,还有超临界流
体技术[11]、冻干分散-高压均质组合技术[12]、乳化
技术[13]等在化学药中有所研究,而在中药制剂领域
还未见报道。
2 中药纳米混悬给药系统的固化研究
2.1 固化技术
NS属于动力学与热力学不稳定体系,在储存过
程中晶体粒子会发生不可逆转的团聚、增长和沉降
等现象,且液体制剂携带不便,因此将其固化已逐
渐成为新的发展方向,固体纳米晶体是一种 NS的改
良技术,可提高 NS的稳定性和患者的顺应性[14]。
2.1.1 喷雾干燥 喷雾干燥是将被干燥液体经雾化
后,溶剂在热空气室内立即汽化,随即形成纳米晶体
颗粒的一种固化技术。赵婕等[15]控制喷雾干燥工艺参
数:进口温度为 110 ℃,出口温度为 60~65 ℃,雾
化压力为 0.17 MPa,进样速度为 4 mL/min,得到疏松、
细腻的缬沙坦纳米结晶粉末,再分散平均粒径为 30
nm,粒度分布均一,储存 6、12、18个月后,30 min
内药物溶出度仍能达 90%,稳定性和溶出度良好。该
技术运用于中药纳米混悬剂的固化十分罕见,仅有钟
荣玲等 [9]以玉米醇和胡椒碱为稳定剂制备了
CUR-NS,通过喷雾干燥法将其固化为干燥粉末,再
分散后大鼠 ig CUR-NS 和原料药,在大鼠体内的
AUC0-t分别为(5 050.2±3 290.9)、(464.5±102.1)
μg·h/L,Cmax分别为(863.1±390.4)、(91.8±22.9)
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 6期 2016年 3月

·867·
μg/L,CUR-NS大鼠体内的AUC0-t和Cmax明显高于原
料药(P<0.05),生物利用度显著提高。
2.1.2 冷冻干燥 冷冻干燥又称为升华干燥,是将
液态物料冷冻到冰点以下,在真空条件下利用冰的
升华性质,干燥为疏松成品的方法。相较于其他干
燥方法,冷冻干燥后药物内部分子结构和物理结构
变化很小,能够保持原物料本身的形态和色泽,固
体药物复水性优异。张秋菊等[16]将黄芩苷纳米混悬
剂采用冷冻干燥法制备固体纳米结晶,测得平均粒
径(583.6±23.6)nm,PDI 0.120±0.014,溶解度
较原料药提高了 1.64倍。王治平等[17]制备了葛根总
黄酮纳米冻干粉,再分散平均粒径(479.7±14.7)
nm,PDI 0.524±0.220,Zeta 电位(29.68±3.97)
mV,在 15 min时 4种有效成分(葛根素、3′-羟基
葛根素、大豆苷和大豆苷元)几乎全部溶出,而
物理混合物累积溶出率不到 50%,葛根总黄酮纳
米冻干粉有效成分溶出速率显著高于其物理混合
物(P<0.01)。
2.1.3 真空干燥 真空干燥是一种将药物纳米混悬
剂置于负压条件下,使水的沸点下降,低温蒸发水
分的干燥方式。该方法操作方便、设备简单、成本
较低、得率较高,但在干燥过程中,“固化损伤”严
重,容易使纳米结晶凝结成块,因此一般不选用此
固化方法。靳世英[18]考察了真空干燥对黄芩苷纳米
混悬剂固化的影响,研究发现固体纳米晶体多次振
摇仍有部分沉淀,无法再分散为固化前的混悬状态,
这与文献报道[19]相一致。
2.1.4 流化床喷雾干燥 流化床喷雾干燥是将药液
喷入处于沸腾状态的空白丸芯,在热气流状态下溶
剂逐渐蒸发,而药物附着于丸芯的表面,并不断包
裹、扩大,最后形成纳米结晶微丸的干燥方法。该
方法具有干燥和一步制粒的双重优点,节省了粉末
再制粒的工序。靳世英等[20]制备了黄芩苷纳米晶体
微丸,再分散后平均粒径(248±6)nm,PDI 0.181±
0.065,Zeta 电位(−32.3±1.8)mV;大鼠 ig 给药
后Cmax为(16.51±1.73)mg/L,AUC0-24 h为(206.96±
21.23)mg·h/L,显著高于原料药及其物理混合物
(P<0.01),改善了药物的生物利用度。本课题组前
期以水飞蓟素为模型药物,优化了流化床喷雾干燥
工艺参数,制得表面均匀的黄色纳米结晶微丸,固
化前后平均粒径均小于 300 nm,PDI小于 0.2,在
30 min内,纳米结晶微丸累积释放达度到 90%,而
原料药在 60 min时仅为 34.87%,表明纳米混悬技
术有利于提高药物溶出度。
2.2 固化后再分散研究策略
2.2.1 固化工艺 研究发现,NS 固化后存在粒子
团聚、再分散性能差和储存老化等问题,而不同的
固化工艺是影响上述问题的主要原因[21-22]。因此,
选择合适的固化工艺至关重要,这也是 NS 在固化
过程中遇到的关键科学问题。
(1)冷冻干燥:冷冻干燥主要包括预冻、升华
干燥和解析干燥等多个步骤。在干燥过程中,干燥
应力、冻结应力和低温应力等均可使药物粒子发生
不同程度的聚集,产生“冻干损伤”,此外,干燥的
温度和速度、预冻温度和时间等同样影响固体纳米
晶体的再分散性能。Yue 等[23]考察了不同冻结应力
(−20、−80、−196 ℃)对药物再分散指数(RDI)
的影响,RDI 越大,表明再分散性能越好,研究
结果发现,针对黄芩苷、柚皮素、白藜芦醇和冬
凌草甲素 4种药物,其结果为 RDI−20 ℃>RDI−80 ℃>
RDI−196 ℃,而对于熊去氧胆酸和齐墩果酸则
RDI−20 ℃<RDI−80 ℃<RDI−196 ℃,基于不同冻结速率
和纳米晶体、稳定剂分子的扩散特性,提出了可能存
在一种“晶体-稳定剂分离”假说(图 1)。Lee 等[24]
研究了临界预冻速度对固体纳米晶体再分散性能的
影响,结果发现,在临界预冻速度以上进行预冻,
预冻速度与纳米粒子的聚集程度呈负相关。
(2)喷雾干燥:Kumar等[25]基于质量源于设计
(quality by design,QbD)理念,采用喷雾干燥技术
固化得到吲哚美辛纳米结晶粉末,重点考察了进口
温度和进样速率对关键质量属性(critical quality
attributes,CQAs)的影响。研究证实:进口温度是
影响干燥粉末粒径的唯一重要因素(P<0.05),较
高的进口温度容易引起粒子聚集;进样速率是影响
产品收率的显著因素(P<0.05),在较低的进样速
率条件下可获得较高的收率。Zhang 等[26]研究了工
艺参数对干燥粉体性能的影响,结果表明,入口空
气温度具有最显著的影响,再分散性能较好的粉末
可能与低 Peclet数(表示液体介质的蒸发速率与纳
米粒子的扩散速率的相对比例)、低进气温度有关。
2.2.2 添加保护剂 为了维持固体纳米晶体的再分
散性能,通常在纳米混悬剂中加入适宜的保护剂或
支持剂。常用的保护剂主要有 5 大类:糖类、聚合
物类、无水溶剂类、盐胺类和氨基酸类[1]。在喷雾干
燥过程中,加入微粉硅胶作为支持剂可防止药物粉
末粘壁。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 6期 2016年 3月

·868·

图 1 “晶体-稳定剂分离”假说示意图
Fig. 1 Schematic illustration of “crystal-stabilizer separation”
武娜等[27]制备金丝桃苷纳米冻干粉,考察了保
护剂的种类(丙三醇、山梨醇、叔丁醇和甘露醇)
与用量(0、10%、20%、30%),最终确定加入质量
分数 20%的叔丁醇,在 60 min 时累积溶出率达
86.29%,而其物理混合物仅为 51.25%,金丝桃苷纳
米冻干粉体外溶出速率和溶解度显著高于其物理混
合物。据文献报道[26],干燥结晶粉末的 RDI取决于
处方中稳定剂的类型。张华等[28]研究结果显示,不
添加任何保护剂制得的姜黄素白蛋白纳米冻干粉与
加入保护剂的冻干粉在外观、再分散性能方面基本
一致,这可能是由于牛血清白蛋白(BSA)在处方
中既可作稳定剂,又能作保护剂。Yue 等[23]研究发
现保护剂自身的玻璃化转变温度(Tg)和渗透压是
影响固体纳米晶体成型的关键因素,首次揭示了保
护剂的性能指标对纳米晶体的影响,有助于对固体
纳米晶体成型的深入理解。
2.2.3 添加分散剂 在干燥过程中,由于毛细管作
用使药物与稳定剂结合发生混乱,导致纳米结晶再
分散性能差。在纳米混悬剂中加入具有一定黏度的
分散剂,形成“黏度效应”,降低药物与稳定剂的
活动状态,分散剂和稳定剂有序地结合在药物表
面,从而减少粒子聚集的发生。Kim 等[29]分别以
萘普生、伊曲康唑、非诺贝特和索法酮为模型药物
制备纳米混悬剂,考察了角叉菜胶、褐藻酸和明胶
3种分散剂对固体纳米晶体再分散性能的影响,结
果表明,加入 0.5%~3%的分散剂具有不同程度地
抑制晶体聚集作用,其中以 0.5%角叉菜胶的效果
最佳,推测羟丙基纤维素链状结构与角叉菜胶中的
羟基和磺酰基团可能发生强烈作用,从而产生适宜
的流变性。
3 纳米混悬技术在中药制剂中的应用
纳米混悬技术从提出到现在已有近 20年时间,
目前成功上市的产品包括阿瑞匹坦、西罗莫司、非
诺贝特等[30]。将此技术运用到中药制剂领域展现了
广阔的发展前景和产业扩张潜力,但目前中药纳米
混悬给药系统的研究仍处于起步阶段,因此还有待
进一步探索和考证,表 1列举了部分中药有效成分
或有效部位的纳米混悬给药系统。
4 纳米混悬技术在中药制剂中的发展趋势
4.1 遵从中医药理论研究中药纳米混悬给药系统
当药物加工为纳米级别时,由于量子的表面效
应和尺寸效应,粒子的理化性质和生物学特性可能
发生改变[40]。此外,中药的化学成分十分复杂,同
一药物不同成分的作用部位不同,释药机制也不同,
因此应结合中医药理论,对中药纳米混悬给药系统
的性质、成分和药理机制进行深入研究,充分发挥
中药多组分、多靶点、多效应、多途径的作用。
4.2 开展固体纳米晶体内在相互作用的基础研究
目前对固体纳米晶体再分散性能的保护主要是
通过经验来筛选最优处方工艺参数,存在盲目性大、
重现性差等问题。因此有必要开展内在相互作用的
基础研究,如药物、辅料和纳米晶体的自身理化性
质、粉体学性质等;纳米混悬剂和纳米晶体再分散
后的液体性质等;以及固化方式和工艺参数,试图
寻找之间的内在相关性,探索其规律性。
4.3 促进中药纳米混悬给药系统多元化
中药纳米混悬给药系统仅局限于口服给药和皮
肤给药(表 1),可进一步开发为注射(静脉、鞘内)、
肺部、眼部、鼻腔等多种形式的给药系统[41]。通过
控制药物粒子的粒径或进行表面修饰、包衣可实现
药物纳米晶体
稳定剂
纳米混悬剂
药物纳米晶体和稳定剂
混合均匀
药物纳米晶体和稳定剂
部分分离
药物纳米晶体和稳定剂
完全分离
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 6期 2016年 3月

·869·
表 1 中药有效成分或有效部位的纳米混悬给药系统
Table 1 Nanosuspension drug delivery system of effective components and effective parts of CMM
成分类型 有效成分或部位 稳定剂 干燥方式 剂型 性能 参考文献
黄芩素 聚山梨酯 80 真空干燥 干粉 生物利用度提高 1.37倍 31
芦丁 十二烷基硫酸钠(SDS) 冷冻干燥 片剂 30 min内体外释放达 70%以上,可迅速溶出 32
黄芩苷 泊洛沙姆 188(P188)、SDS 流化床喷雾
干燥
微丸 相比原料药及物理混合物生物利用度均显著提高
(P<0.01)
18
葛根总黄酮 P188、羟丙甲纤维素
(HPMC)
冷冻干燥 冻干粉 冻干粉 4种有效成分的溶出速率显著高于其物理
混合物
17
金丝桃苷 SDS、聚维酮(PVP) 冷冻干燥 冻干粉 溶出速率和溶解度显著高于金丝桃苷物理混合物 27
黄酮类
槲皮素 P188、卵磷脂 冷冻干燥 冻干粉 溶解度提高近 70倍,生物利用度提高 1.5倍 33
冬凌草甲素 P188、卵磷脂 冷冻干燥 冻干粉 5 min内体外释放 90%,生物利用度提高近 2倍 34
灵芝三萜 聚山梨酯 80、P188 — 凝胶剂 能够增加药物的皮肤滞留量,提高药物在皮肤
局部的生物利用度
4
齐墩果酸 大豆卵磷脂、P188 冷冻干燥 冻干粉 纳晶溶解度提高 6倍,保肝作用显著增强 35
萜类
蓝萼甲素 PLGA-PEG-PLGA — 液体制剂 NS的抑瘤作用较原药提高 1倍 6
波棱瓜子总木
脂素
PVP-K30、SDS 冷冻干燥 胶囊剂 提高了超氧化物歧化酶(SOD)活性,保肝作用显
著优于肝能滴丸
36 木脂素类
波棱甲素 PVP-K30、SDS — 膜剂 5 min时药物体外释放度为(76.08±3.79)% 37
姜黄素 PVP-K30 — 液体制剂 改变体内药动学过程,显著提高口服生物利用度 5 酚类
棉酚 聚山梨酯 80、BSA 冷冻干燥 冻干粉 水溶性和体外释药较原料药显著改善,能以被动
扩散形式被小肠吸收
38
生物碱类 吴茱萸次碱 脱氧胆酸钠、P188、聚山
梨酯 80
— 液体制剂 溶出速率较原料药显著提高,粒径从 1 000 nm
减少至 200 nm,吸收总量提高 9倍
39
皂苷类 原人参二醇 牛血清白蛋白 V — 液体制剂 Ka与 Peff均大于原人参二醇原料药(P<0.05) 2

靶向给药,如主动或被动靶向于脑、肝、肺、肠等
组织,增加靶向部位的药物浓度[41-42]。此外,在纳
米粒子表层自组装高分子纳米涂层,可以达到缓释、
控释的作用[43]。
4.4 综合评价中药纳米混悬给药系统
中药纳米混悬给药系统评价主要停滞在物质表
征和体外溶出度 2个方面,内容略显单一且不完善。
应结合体内研究,研究体内外的相关性,并建立生
物安全性评价体系,统一标准性研究方法,多方面
评价中药纳米混悬给药系统。
5 结语
中药是我国拥有几千年发展历史的国粹,在防
病治病方面发挥着积极的作用。但中药制剂综合技
术水平相对落后,影响了其临床开发应用与推广,
纳米混悬技术的介入,利用纳米载药系统的优势,
为纳米中药的发展奠定了基础。
目前,应加强中药纳米混悬给药系统的基础研
究,形成多方面综合评价体系,建立一套符合中医
药特点的质量标准,为纳米中药的推广和产业化提
供技术支撑,进而推动整个中药制剂领域的革新与
发展,促进中药形成一套标准化、工程化、规模化
的新产业模式,最终实现中药现代化和国际化。
参考文献
[1] 岳鹏飞, 王 勇, 万 晶, 等. 固体纳米晶体给药系统
构建方法的研究进展 [J]. 药学学报 , 2012, 47(9):
1120-1127.
[2] 李之韬, 王向涛, 郑 欢, 等. 原人参二醇纳米混悬剂
的大鼠在体肠吸收研究 [J]. 药物评价研究 , 2015,
38(2): 175-179.
[3] 王懿睿, 杜 光. 难溶性药物纳米混悬剂制备工艺及其
应用 [J]. 中国医院药学杂志, 2008, 27(11): 1573-1576.
[4] 沈成英, 中宝德, 徐平华, 等. 灵芝三萜纳米混悬凝胶
剂的制备及其体外透皮研究 [J]. 中草药, 2014, 45(19):
2770-2775.
[5] 张小飞, 果秋婷. 姜黄素纳米混悬剂的制备及大鼠体
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 6期 2016年 3月

·870·
内药动学研究 [J]. 中药材, 2015, 38(1): 163-166.
[6] 李艳红, 张 健, 李之韬, 等. 高载药量蓝萼甲素纳米
混悬剂的制备及体内外研究 [J]. 中国药学杂志, 2015,
50(7): 606-612.
[7] 高 缘, 江 鲲, 李 莉, 等. 黄芩素纳米混悬液的生
物利用度研究 [J]. 中国药科大学学报, 2011, 42(4):
314-318.
[8] 张彩云, 袁慧玲, 易加明, 等. 姜黄素纳米混悬剂的制
备及体外释放研究 [J]. 中国药学杂志, 2014, 49(21):
1917-1922.
[9] 钟荣玲, 夏 智, 武 洁, 等. 姜黄素纳米混悬剂在大
鼠体内药代动力学考察 [J]. 中国实验方剂学杂志 ,
2013, 19(20): 137-139.
[10] Basniwal R K, Buttar H S, Jain V K, et al. Curcumin
nanoparticles: preparation, characterization, and
antimicrobial study [J]. J Agric Food Chem, 2011, 59(5):
2056-2061.
[11] Shin M S, Lee Y, Kim H. Method for preparing
nanoparticles comprising vitamin K and poly-
isopropyl-butyl methacrylate-acrylic acid copolymer with
supercritical fluid using molecular association theory: US
Patent, 20080152715 [P]. 2008-06-26.
[12] Salazar J, Heinzerling O, Müller R H, et al. Process
optimization of a novel production method for
nanosuspensions using design of experiments (DoE) [J].
Int J Pharm, 2011, 420(2): 395-403.
[13] Kipp J E, Doty M J, Rebbeck C L, et al. Compositions of
and method for preparing stable particles in a frozen
aqueous matrix: US Patent, 7112340 [P]. 2006-09-26.
[14] Müller R H, Gohla S, Keck C M. State of the art of
nanocrystals-special features, production, nanotoxicology
aspects and intracellular delivery [J]. Eur J Pharm
Biopharm, 2011, 78(1): 1-9.
[15] 赵 婕, 马秋平, 王思玲, 等. 缬沙坦纳米混悬剂的制
备及固化 [J]. 中国药学杂志, 2014, 49(17): 1524-1529.
[16] 张秋菊, 洪彤彤, 魏世杰, 等. 黄芩苷纳米结晶的制备
工艺 [J]. 中国实验方剂学杂志, 2014, 20(2): 14-18.
[17] 王治平, 周 群, 樊 化, 等. 口服葛根总黄酮纳米混
悬液冻干粉的制备及其 4 种有效成分溶出度考察 [J].
中草药, 2014, 45(5): 635-641.
[18] 靳世英. 难溶性中药有效成分 (黄芩苷) 纳米混悬剂
固体化及其体内外评价研究 [D]. 成都: 成都中医药
大学, 2013.
[19] 郭静静. 基于纳米混悬技术的中药难溶性有效成分给
药系统的研究 [D]. 成都: 成都中医药大学, 2012.
[20] 靳世英, 袁海龙, 靳士晓, 等. 黄芩苷纳米晶体微丸的
制备及其药代动力学初步研究 [J]. 中国中药杂志 ,
2013, 38(8): 1156-1159.
[21] Lindfors L, Skantze P, Skantze U, et al. Amorphous drug
nanosuspensions [J]. Langmuir, 2006, 22(3): 906-916.
[22] Miiller R H, Peters K. Nanosuspensions for the
formulation of poorly soluble drugs [J]. Int J Pharm,
1998, 160(2): 229-237.
[23] Yue P F, Li G, Dan J X, et al. Study on formability of
solid nanosuspensions during solidification II: Novel
roles of freezing stress and cryoprotectant property [J]. Int
J Pharm, 2014, 475(1): 35-48.
[24] Lee J, Cheng Y. Critical freezing rate in freeze drying
nanocrystal dispersions [J]. J Controlled Release, 2006,
111(1): 185-192.
[25] Kumar S, Gokhale R, Burgess D J. Quality by Design
approach to spray drying processing of crystalline
nanosuspensions [J]. Int J Pharm, 2014, 464(1):
234-242.
[26] Zhang X, Guan J, Ni R, et al. Preparation and
solidification of redispersible nanosuspensions [J]. J
Pharm Sci, 2014, 103(7): 2166-2176.
[27] 武 娜, 张利红, 程 玲, 等. 金丝桃苷固体纳米晶体
的制备及其体外释放研究 [J]. 中草药, 2015, 46(12):
1759-1763.
[28] 张 华, 张良珂, 袁 佩, 等. 姜黄素白蛋白纳米混悬
剂的制备和体外释药研究 [J]. 中国中药杂志, 2011,
36(2): 132-135.
[29] Kim S, Lee J. Effective polymeric dispersants for
vacuum, convection and freeze drying of drug
nanosuspensions [J]. Int J Pharm, 2010, 397(1): 218-224.
[30] Pu X, Sun J, Li M, et al. Formulation of nanosuspensions
as a new approach for the delivery of poorly soluble drugs
[J]. Curr Nanosci, 2009, 5(4): 417-427.
[31] Zhang J, Lv H, Jiang K, et al. Enhanced bioavailability
after oral and pulmonary administration of baicalein
nanocrystal [J]. Int J Pharm, 2011, 420(1): 180-188.
[32] Mauludin R, Müller R H, Keck C M. Development of an
oral rutin nanocrystal formulation [J]. Int J Pharm, 2009,
370(1): 202-209.
[33] Gao L, Liu G, Wang X, et al. Preparation of a chemically
stable quercetin formulation using nanosuspension
technology [J]. Int J Pharm, 2011, 404(1): 231-237.
[34] Gao L, Zhang D, Chen M, et al. Studies on
pharmacokinetics and tissue distribution of oridonin
nanosuspensions [J]. Int J Pharm, 2008, 355(1): 321-327.
[35] Chen Y, Liu J, Yang X, et al. Oleanolic acid
nanosuspensions: preparation, in vitro characterization
and enhanced hepatoprotective effect [J]. J Pharm
Pharmacol, 2005, 57(2): 259-264.
[36] 沈 刚, 沈成英, 程 玲, 等. 波棱瓜子总木脂素纳米
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 6期 2016年 3月

·871·
混悬剂胶囊的保肝作用评价 [J]. 中国药学杂志, 2015,
50(12): 1038-1042.
[37] Shen C, Shen B, Xu H, et al. Formulation and
optimization of a novel oral fast dissolving film
containing drug nanoparticles by Box-Behnken design-
response surface methodology [J]. Drug Dev Ind Pharm,
2014, 40(5): 649-656.
[38] 杨四涛, 唐 辉, 应 雪, 等. 棉酚纳米混悬剂的制
备、表征和在体单向灌流肠吸收研究 [J]. 中国药学杂
志, 2014, 49(10): 843-848.
[39] 贺凌云. 吴茱萸次碱纳米混悬剂的构建, 表征及体内
评价 [D]. 长沙: 中南大学, 2010.
[40] 吴 芸, 严国俊, 蔡宝昌. 纳米技术在中药领域的研究
进展 [J]. 中草药, 2011, 42(2): 403-408.
[41] Pawar V K, Singh Y, Meher J G, et al. Engineered
nanocrystal technology: in vivo fate, targeting and
applications in drug delivery [J]. J Controlled Release,
2014, 183(23): 51-66.
[42] Müller R H, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions as
particulate drug formulations in therapy: rationale for
development and what we can expect for the future [J].
Adv Drug Deliver Rev, 2001, 47(1): 3-19.
[43] Strydom S J, Otto D P, Stieger N, et al. Self-assembled
macromolecular nanocoatings to stabilize and control
drug release from nanoparticles [J]. Powder Technol,
2014, 256(2): 470-476.