全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 1 期 2013 年 1 月

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• 药剂与工艺 •
β-细辛醚微乳的制备及其性质考察
许日鑫，石添香，廖 娴，林华燕，林微微，欧斯健，魏 刚*
广州中医药大学 新药开发研究中心，广东 广州 510006
摘 要：目的 制备 β-细辛醚微乳，并对其性质进行考察。方法 根据 β-细辛醚在各溶媒中的溶解度初步确定处方组成，
通过绘制伪三元相图对处方进行优化；采用 HPLC 法测定微乳中 β-细辛醚的质量分数；以外观、粒径及其分布、多分散指
数（PI）、pH 值、黏度和 β-细辛醚的质量分数为指标考察所制备微乳的初步稳定性。结果 优化的处方组合为 β-细辛醚-肉
豆蔻酸异丙酯-聚氧乙烯蓖麻油-丙三醇的质量比为 1∶2∶8∶2。制备的微乳澄清透明，有蓝色乳光，平均粒径为（18.2±0.2）
nm，PI 为 0.222±0.005，pH 值为 6.50±0.01，10 000 r/min 离心 10 min 后和高温灭菌后均无分层现象，平均载药量为
（21.5±0.48）mg/mL。结论 所制备的微乳理化性质较稳定，符合鼻腔给药制剂的标准。
关键词：β-细辛醚；微乳；伪三元相图；鼻腔给药；理化性质
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)01 - 0031 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.01.007
Preparation and quality investigation of β-asarone microemulsion
XU Ri-xin, SHI Tian-xiang, LIAO Xian, LIN Hua-yan, LIN Wei-wei, OU Si-jian, WEI Gang
Research Center of New Drug Development, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510006, China
Abstract: Objective To prepare β-asarone microemulsion (β-AME) and to investigate its physicochemical properties. Methods
The formulation was investigated by solubility experiment and optimized by pseudoternary phase diagram; The content of β-asarone
was determined by HPLC method. Physical appearance, particle size and its distribution, polydispersity index (PI), pH value,
viscosity, and content of β-asarone were used as indexes to evaluate the stability of β-AME. Results The optimized formulation was
as follows: The proportion of β-asarone-isopropyl myristate-Cremophor EL-glycerol was 1∶2∶8∶2. The emulsion was transparent
liquid with blue opalescence; The average particle size of β-AME was (18.2 ± 0.2) nm with a PI of 0.222 ± 0.005; The pH value was
6.50 ± 0.01, and after high temperature sterilizing and centrifuging at 10 000 r/min for 10 min there was no stratification; The drug
loading amount was (21.5 ± 0.48) mg/mL. Conclusion The physicochemical properties of β-AME are relatively stable, which meets
the standards of intranasal administration preparations.
Key words: β-asarone; microemulsion; pseudoternary phase diagram; intranasal administration; physicochemical properties

随着世界范围内人口老龄化程度的提高，阿尔
茨海默病发病率不断上升，已成为继肿瘤、心脏病、
脑卒中之后引起老年人死亡的第四大疾病[1]，给家
庭和社会带来很大负担。加强对阿尔茨海默病的防
治研究，关系到老龄社会人群的生活乃至生存质量，
必须予以足够的重视。β-细辛醚是石菖蒲挥发油中
的主要成分，药理学研究表明 β-细辛醚具有改善学
习记忆，对抗心肌缺血[2]、调血脂[3]、减少淀粉样
蛋白 β（1-40）[4]的作用。同时 β-细辛醚能使细胞内
钙离子浓度增高受抑，细胞凋亡减少，血清超氧化
物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）
水平增高，丙二醛（MDA）水平降低，从而达到防
治小鼠老年痴呆的作用[5-6]。
鼻腔给药系统是指在鼻腔内给药，经鼻黏膜吸
收而发挥局部靶向或者全身作用的制剂[7]。鼻黏膜
在生理解剖上与脑部存在着独特的联系，药物经鼻
腔进入脑组织主要有 3 条通路：嗅神经通路、嗅黏
膜上皮通路和血液循环通路[8]。前两条通路均可以

收稿日期：2012-07-18
基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09103-429）
作者简介：许日鑫（1986—），男，硕士研究生，主要从事中药新药制剂与指纹图谱分析。Tel: (020)39358519 E-mail: 2006031198@163.com
*通信作者 魏 刚 Tel: (020)39358519 E-mail: weigang021@163.com
网络出版时间：2012-11-26 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20121126.1800.008.html
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直接吸收进入脑组织，因此，通过鼻腔给药可以使
不易透过血脑屏障的药物实现脑靶向。
β-细辛醚脂溶性大，在水中溶解性不好，降低
了鼻腔内的药物传递，加上鼻黏膜纤毛的自皆运
动，使药物很快被当做异物清除，使鼻黏膜与药物
接触时间短。为克服以上缺点，将 β-细辛醚制备成
具有生物黏附性的微乳，以提高鼻腔内药物传递效
果。本实验通过溶解度试验、伪三元相图研究筛选
出微乳的处方，制备理化性质稳定的 β-细辛醚微乳
（β-AME），并对其理化性质进行考察。
1 仪器与材料
LC—20AT 岛津高效液相色谱仪，HC—3018
高速离心机（安徽中科中佳科学仪器有限公司），磁
力加热搅拌器、涡旋振荡器（上海乔跃电子有限公
司），Nano-Zetasize 3000HS 型激光粒度分析仪（英
国马尔文仪器有限公司）。
β-细辛醚（自制，HPLC 峰面积归一化法测得
质量分数为 99.2%），聚氧乙烯-35-蓖麻油（EL-35，
批号 86096077Q0）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（RH-40，
批号 79062488Q0）德国巴斯夫股份有限公司，聚山
梨酯 80、无水乙醇（天津市大茂化学试剂厂），肉
豆蔻酸异丙酯（IPM，货号 1103758）、曲拉通 X-100
（OP，批号 38632）、油酸乙酯均为阿拉丁试剂有限
公司产品，茶油（江西恩泉油脂有限公司，药用级），
1, 2-丙二醇（天津市富宇精细化工有限公司），丙三
醇（天津市百世化工有限公司），甲醇（分析纯，广
东光华化学厂有限公司），甲醇（色谱纯，默克化工）。
2 方法与结果
2.1 处方的确定
2.1.1 β-细辛醚在各辅料中的溶解度测定 测定 β-
细辛醚在不同油相（茶油、IPM、油酸乙酯）、乳化
剂（EL-35、RH-40、聚山梨酯 80、OP）和助乳化
剂（无水乙醇、1, 2-丙二醇、丙三醇）中的溶解度。
在 25 ℃下，将足量 β-细辛醚分别加入含有 1 mL
溶媒的试管中。密封后将试管于涡旋混合器上涡旋
20 min，使药物充分溶解。然后将混合物于 5 000
r/min 下离心 10 min，吸取 0.50 mL 上清液，用甲醇
稀释 1 000 倍，采用 HPLC 法分析其质量浓度，计
算溶解度，结果见表 1。
2.1.2 油相、乳化剂和助乳化剂的初步选择 微乳
中所用的油相必须对药物有一定的溶解能力，以确
保所制备的微乳能够完全包封药物。中长链脂肪酸
油脂具有良好的流动性、溶解性能及乳化能力，常
表 1 β-细辛醚在不同溶媒中的溶解度 (n＝3)
Table 1 Solubility of β-asarone in different solvents (n＝3)
溶 媒 溶解度 /
(mg·mL−1)
溶 媒 溶解度 /
(mg·mL−1)
茶油 69.60±0.59 聚山梨酯 80 177.00±0.09
IPM 78.60±0.17 OP 161.30±0.33
油酸乙酯 75.90±0.72 无水乙醇 13.20±0.17
EL-35 157.60±0.02 1, 2-丙二醇 12.00±0.16
RH-40 160.20±0.35 丙三醇 16.40±0.03

在微乳系统中被优先考虑。根据溶解度试验结果可
知 IPM、油酸乙酯和茶油都能较好地溶解 β-细辛
醚，溶解度分别为 78.6、76.0、69.6 mg/mL，故本
实验选择上述 3 种油作为微乳的油相，进一步考察。
乳化剂是形成微乳的基本物质，其主要作用是
降低界面张力形成界面膜，促使微乳形成。较为常
用的有聚氧乙烯型、聚山梨酯类等。本实验考虑到
乳化剂的亲水/亲油平衡值（HLB 值）及乳化能力，
结合前面溶解度试验的测定结果，选择聚山梨酯 80
（HLB＝15）、EL-35（HLB＝13）、RH-40（HLB＝
15）3 种对 β-细辛醚溶解能力较强的乳化剂进行研
究，三者的 HLB 值均符合 O/W 型微乳的要求。
助乳化剂可以辅助溶解药物和乳化剂，进一步
降低表面张力，同时还可以增大乳滴界面膜的柔顺
性，促进曲率半径很小的膜的形成。根据预试验和
β-细辛醚溶解度试验的测定结果，β-细辛醚在丙三
醇中的溶解度最大，且丙三醇的不良反应少，所以
本实验选择丙三醇作为微乳的助乳化剂。
2.1.3 微乳的伪三元相图研究
（1）油相的确定：本实验考察的是 O/W 型微乳，
故只对微乳的 O/W 区域进行考察。分别以 IPM、油
酸乙酯和茶油为油相；聚山梨酯 80、EL-35 和 RH-40
为乳化剂；丙三醇为助乳化剂，绘制乳化剂与助乳
化剂之比（Km）为 4∶1 时的伪三元相图。即 Km＝
4∶1 的条件下，将乳化剂和助乳化剂组成的混合乳
化剂与油相按照 1∶9、2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、
6∶4、7∶3、8∶2、9∶1 比例分别混合，在磁力搅
拌下，用有刻度注射器缓缓加水滴定；当溶液由浑
浊变为澄清或者由澄清变为浑浊时，记录此时加入
的水量。用 Origin 7.5 软件绘制微乳的伪三元相图，
结果见图 1。可知 Km＝4∶1 时，当以 EL-35 为乳化
剂，IPM 为油相形成的微乳区域大于以油酸乙酯和
茶油为油相形成的微乳区。当以聚山梨酯 80 和
RH-40 为乳化剂时，也有相同的结果。因此，将 IPM
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作为本研究的油相。
（2）乳化剂和 Km值的确定：以 IPM 为油相，
丙三醇为助乳化剂，考察聚山梨酯 80、EL-35 和
RH-40 在不同 Km 值（2∶1、3∶1、4∶1）条件下
所形成的微乳区域。当以 EL-35 为乳化剂时，随着
Km 值增大，微乳区域也随之增大，Km＝4∶1 时获
得的微乳区域最大，结果见图 2。当以聚山梨酯 80
和 RH-40 为乳化剂时，也有相同的结果，这与文献
报道一致[9]。当 Km＝4∶1 时，以聚山梨酯 80、EL-35
和 RH-40 作为乳化剂制备伪三元相图，结果以
EL-35 为乳化剂时所形成的微乳区域最大，见图 3。
因此，本研究选择 EL-35 作为乳化剂，确定 Km 值
为 4∶1。
2.1.4 β-细辛醚微乳处方确定 由于 β-细辛醚在乳
化剂和油相中均有较大的溶解度，因此本实验先将
β-细辛醚加入油相中搅拌溶解，然后将混合乳化剂
加入到油相中，搅拌使其混合均匀，最后将水相逐
滴滴加到混合油相当中，直至搅拌形成透明的微乳
系统。β-细辛醚微乳最终处方为 β-细辛醚 1.0 g、IPM
2.0 g、EL-35/丙三醇（Km＝4∶1）10.0 g、蒸馏水


图 1 不同油相的伪三元图
Fig. 1 Pseudoternary phase diagrams of different oils



图 2 不同 Km的伪三元图
Fig. 2 Pseudoternary phase diagrams of different Km



图 3 不同乳化剂的伪三元图
Fig. 3 Pseudoternary phase diagrams of different emulsifiers
0 1.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0.25 0.50 0.75 1.00
0.25
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0.500.50
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0
0
0
水
IPM
EL-35＋
丙三醇
ME
聚山梨酯 80
＋丙三醇
RH-40＋
丙三醇水 水
油酸乙酯 茶油
0
0
0
0
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0
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0
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0.25 0.50
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ME ME
ME ME ME
水 水水
IPM IPM IPM
Km＝2∶1 Km＝3∶1 Km＝4∶1
0
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0.25 0.50 0.75 1.00
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0.25 0.50 0.75 1.00
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1.00
0.75
0.50
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0.25
ME ME ME
水 水 水
IPM IPM IPM
EL-35＋
丙三醇
EL-35＋
丙三醇
EL-35＋
丙三醇
EL-35＋
丙三醇
聚山梨酯 80
＋丙三醇
RH-40＋
丙三醇
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25.0 g，所形成的微乳澄清透明均一，有蓝色乳光。
2.1.5 β-细辛醚微乳制备工艺的验证 将 1.0 g β-
细辛醚加入 2.0 g IPM 中搅拌溶解，然后将 10.0 g
混合乳化剂（8.0 g EL-35 和 2.0 g 丙三醇混合物）
加入到油相中，搅拌使其混合均匀，最后将 25.0 g
蒸馏水逐滴滴加到混合油相当中，直至搅拌形成透
明均一的微乳系统，重复 3 批，所形成的微乳澄清
透明均一，有蓝色乳光，与筛选得到的最佳处方基
本一致。
2.2 β-细辛醚微乳的外观性状和有关性质
β-细辛醚微乳为透明均一，有蓝色乳光的液体，
流动性良好，黏度值（2.57±0.32）mPa·s（n＝3），
pH 值为 6.50±0.01（n＝3），电导率为（76.00±0.23）
μs/cm（n＝3）。
2.3 粒径及其分布
取 3 批自制的 β-细辛醚微乳，稀释约 10 倍后
测定其粒径。结果显示，3 批样品的平均粒径为
（18.2±0.2）nm，多分散系数（PI）为 0.222±0.005，
粒径分布范围 11.6～21.2 nm。结果见图 4。




图 4 β-细辛醚微乳粒径分布
Fig. 4 Particle size distribution of β-AME

2.4 离心稳定性及灭菌稳定性
根据《中国药典》2010 年版二部附录要求，将
自制 β-细辛醚微乳以 10 000 r/min 离心 15 min，无
分层现象，符合要求。
取自制 β-细辛醚微乳灌装密封后 100 ℃高压
蒸汽灭菌 30 min，测定其粒径、pH 值、载药量的
变化情况。结果表明，灭菌后乳剂的平均粒径和 PI
变化不大，pH 值、载药量均无显著性变化，说明该
灭菌过程对微乳的稳定性无显著影响，结果见表 2。

表 2 β-细辛醚灭菌稳定性试验结果 (n＝3)
Table 2 β-asarone sterilizing stability (n＝3)
时 间 粒径 / nm PI pH 值 载药量 /
(mg·mL−1)
灭菌前 18.20±0.20 0.220±0.005 6.500±0.011 21.500±0.048
灭菌后 18.40±0.44 0.210±0.034 6.400±0.021 20.120±0.079

2.5 常温留样考察
将 β-细辛醚微乳封存于棕色西林瓶中，在温度
25 ℃、相对湿度 75%条件下分别放置 0、3、6 个
月，发现微乳仍保持澄清透明，未见油水分层，其
黏度以及载药量无明显变化。结果见表 3。
表 3 常温留样试验考察结果 (n＝3)
Table 3 Samples test at room temperature (n＝3)
时间 /
月 pH 值 粒径 / nm
黏度 /
(mPa·s)
载药量 /
(mg·mL−1)
0 6.500±0.011 18.20±0.20 2.57±0.32 21.500±0.048
3 6.400±0.058 20.00±0.57 2.63±0.38 20.360±0.003
6 6.400±0.062 21.00±0.43 2.96±0.65 20.120±0.021

2.6 微乳中 β-细辛醚的测定
2.6.1 色谱条件和系统适应性 色谱柱为 Waters
Shield C18 柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为
甲醇-水（70∶30），体积流量 1.0 mL/min，检测波
长 254 nm，柱温 37 ℃，进样体积为 10.0 μL，在此
色谱条件下，微乳中辅料对 β-细辛醚的测定无干扰。
色谱图见图 5。
2.6.2 供试品溶液的制备 取β-细辛醚微乳1.0 mL
于 10 mL 量瓶中，用甲醇定容，涡旋振荡，离心，
精密取 1.0 mL 上清液至 100 mL 量瓶中，甲醇定容，
用 0.45 μm 微孔滤膜滤过，取续滤液即为供试品溶
液。空白微乳溶液同法制备。
2.6.3 标准曲线的绘制 精密称取 β-细辛醚对照品
145.8 mg 置 10 mL 量瓶中，用甲醇定容，用移液管
精密量取 1 mL 于 100 mL 量瓶，配成 145.8 μg/mL
的 β-细辛醚对照品储备液。然后分别用甲醇稀释成



图 5 β-细辛醚对照品 (A)、空白微乳 (B) 和含药微乳 (C) 的 HPLC 图谱
Fig. 5 HPLC chromatograms of β-asarone reference substance (A), blank microemulsion (B), and β-AME (C)
1 5 10 50 100 500 1 000
粒径 / nm
0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
t / min
β-细辛醚 A B C β-细辛醚
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14.58、29.16、43.74、58.32、72.90、87.48 μg/mL
的系列对照品溶液，按“2.6.1”项下的操作方法进
样分析，以色谱峰面积（A）对 β-细辛醚的质量浓
度（C，μg/mL）进行线性回归，得回归方程为 A＝
26 565 C＋10 970，r＝0.999 9，结果表明 β-细辛醚
在 14.58～87.48 μg/mL 与峰面积的线性关系良好。
2.6.4 精密度试验 取 29.16 μg/mL β-细辛醚对照
品溶液连续进样 6 次，每次 10 μL，按“2.6.1”项
下色谱条件测定峰面积，其峰面积的RSD为 0.44%。
2.6.5 稳定性试验 取同一样品溶液，按“2.6.1”项
下色谱条件，分别于 0、2、4、8、12、24 h 进样测定
峰面积，其峰面积的 RSD 为 0.64%，考察结果表明，
样品液在24 h内稳定性良好，可在24 h内进行测定。
2.6.6 重复性测定 取微乳 1.0 mL，共 5份，按“2.6.2”
项下制备方法制备样品，进行测定，计算得微乳中 β-
细辛醚的平均载药量为 22.1 mg/mL，RSD 为 1.31%。
2.6.7 加样回收率试验 准确量取 1.0 mL 空白微乳
溶液 9 份，均分 3 组，置 10 mL 量瓶中，每组分别
加入 100 μg/mL β-细辛醚溶液 0.80、1.20、1.60 mL，
各 3 份。甲醇定容，涡旋混匀，离心，取上清液，
0.45 μm 滤过，取续滤液 10 μL，按“2.6.1”项下色
谱条件测定，外标法测定回收率，高、中、低质量
浓度的平均回收率分别为95.45%、98.89%、101.91%，
RSD 分别为 1.45%、0.83%、0.53%（n＝3）。
2.6.8 β-细辛醚的测定 取 3 份 β-细辛醚微乳样品
各 1.0 mL 至 100 mL 量瓶中，按照“2.6.2”项下方
法制备供试品溶液，按“2.6.1”项下色谱条件测定。
结果 3 批微乳样品中 β-细辛醚的平均质量浓度为
（21.5±0.48）mg/mL（n＝3）。
3 讨论
油相是微乳形成的重要组成部分，β-细辛醚在
肉豆蔻酸异丙酯中的溶解度较大，处方选用了肉豆
蔻酸异丙酯为油相。
微乳处方中成分用量研究通常采用伪三元相图
法。当 Km＝2∶1、3∶1 时，乳化剂用量较少，乳
化能力较弱，微乳区很小；随着 Km 值的增大，即
当 Km＝4∶1 时，微乳区最大，可能与乳化剂与助
乳化剂的最佳质量比有关，助乳化剂正好完全镶嵌
到乳化剂中；如乳化剂的量继续增加，助乳化剂的
量则相对减少，无法实现最佳乳化效果。
本实验根据 β-细辛醚在各溶媒中的溶解度和绘
制伪三元相图对处方进行优化，筛选出空白微乳的最
佳处方，所得空白微乳澄清透明，有蓝色乳光；β-
细辛醚有较强的脂溶性，载药微乳的制备过程中先将
药物溶于油相中，所制备的 O/W 型 β-细辛醚微乳与
空白微乳相比较，溶液更加澄清透明均一，并有蓝色
乳光，粒径更小。表明空白微乳中加入药物后，不影
响空白微乳的体系，能形成性质稳定的载药微乳。
由于鼻腔特殊的生理结构，鼻腔给药制剂应考
虑鼻腔的适应性，如鼻腔给药制剂的 pH 值应在
5.5～6.5；黏度应适中；药物及相关辅料对鼻腔黏膜
无毒性作用等。本实验从制剂学角度考察了 β-细辛
醚微乳的 pH 值、黏度、载药量等性质，均符合鼻
腔给药制剂的要求。后续将进一步完成药物及相关
辅料对鼻腔黏膜有无毒性作用的相关试验。
不同途径给药进入脑组织内的药量不同，由于
鼻腔特殊的生理结构，小分子脂溶性药物可经嗅球
部的特别通路绕过血脑屏障吸收入脑组织。鼻腔喷
雾给药的体积一般不超过 0.5 mL，应尽量提高载药
量，β-细辛醚在水中的溶解度为 525.2 μg/mL，而将
β-细辛醚制备成微乳后，药物平均质量浓度为
（21.5±0.48）mg/mL，大大提高了药物质量浓度，
满足鼻腔给药制剂的要求。
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