全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 7 期 2013 年 4 月

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雷公藤红素缓释滴丸的研究
夏海建 1, 2，张振海 2，贾晓斌 1, 2*
1. 南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210028
2. 江苏省中医药研究院 国家中医药管理局中药释药系统重点研究室，江苏 南京 210028
摘 要：目的 制备雷公藤红素缓释滴丸，考察药物的分散状态和体外释放度，优化制备工艺。方法 以聚乙二醇 4000（PEG
4000）和单硬脂酸甘油酯（GM）为载体材料，采用固体分散体方法制备雷公藤红素缓释滴丸，以圆整度和质量差异为评价
指标，采用正交试验考察滴丸成型的影响因素。结果 经过优化缓释滴丸处方以雷公藤红素、GM 和 PEG 4000 按质量比 1∶
3∶7 组成，药料温度 80 ℃，滴速 20 滴/min，滴距 5 cm，冷凝液温度 15 ℃。缓释滴丸中药物以非晶形存在，该缓释滴丸
12 h 的最大累积释放率可达 91.2%。结论 所制得的雷公藤红素缓释滴丸具有良好的缓释效果。
关键词：雷公藤红素；固体分散体；缓释滴丸；体外释放度；圆整度；制备工艺
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 -2670(2013)07 - 0834 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.07.012
Study on Tripterin Sustained-release Dropping Pills
XIA Hai-jian1, 2, ZHANG Zhen-hai2, JIA Xiao-bin1, 2
1. Affiliated Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210028,
China
2. Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Meteria Medica, Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine,
Nanjing 210028, China
Abstract: Objective To prepare the Tripterin Sustained-release Dropping Pills (TSRDPs), investigate the disperse state and in vitro
release, and optimize the preparation technology. Methods The TSRDPs were prepared by solid dispersion method with PEG 4000
and glycerol monostearate (GM) as carrier materials. Orthogonal design was conducted to explore the influencing factors of the
preparation technology by evaluating the indexes of roundness and weight difference. Results The ideal condition of TSRDPs: the
ratio of tripterin-GM-PEG 4000 was 1∶3∶7; the temperature of drug mixture was 80 ℃; dropping speed was 20 d/min; dropping
distance was 5 cm; and the condensate temperature was 15 ℃. Tripterin existed as amorphous state in carriers. The maximum
cumulative release amount of tripterin was 91.2% at 12 h. Conclusion The prepared TSRDPs have a good sustained-release effect.
Key words: tripterin; solid dispersion; sustained-release dropping pills; in vitro release; roundness; preparation technology

雷公藤红素（南蛇藤素，celastrol，tripterin）是
从中药雷公藤中提取的一种具有多种生物活性的三
萜类化合物，具有显著的抗肿瘤作用[1-2]。同时，雷
公藤红素还具有抑制免疫反应、抗炎、抑制血管生
成、诱导细胞凋亡和抗氧化等多种药理活性[3-5]。但
雷公藤红素严重的不良反应影响了其临床应用，此
外雷公藤红素水溶性很小、口服吸收差、生物利用
度低、半衰期短（t1/2＝2.4 h）、体内消除速率快、血
药浓度波动大，影响其药效的发挥[6-9]。
采用固体分散体法制备固体分散体型缓释滴
丸，药物以非晶形态存在，能够显著地提高药物溶
出，从而促进药物的吸收，提高药物的生物利用度，
同时能使血药浓度更平稳[10-13]。有研究表明，滴丸
剂对雷公藤有减毒增效的作用[14]。本实验尝试采用
聚乙二醇 4000（PEG 4000）和单硬脂酸甘油酯（GM）
作为基质，制备雷公藤红素固体分散体型缓释滴丸，

收稿日期：2012-07-18
基金项目：江苏省中医药领军人才专项（2006 贾晓斌）；江苏省高等学校大学生创新训练计划项目（011042004000）
作者简介：夏海建，男，硕士研究生，研究方向为中药药剂新剂型研究。Tel: 15005165212 E-mail: haij-1988@163.com
*通信作者 贾晓斌 Tel/Fax: (025)85637809 E-mail: jxiaobin2005@hotmail.com
网络出版时间：2013-01-09 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20130109.1523.003.html
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 7 期 2013 年 4 月

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希望在提高药物释放度的同时，能够缓慢释药，以
达到增加口服生物利用度和减少不良反应的目的。
1 仪器与材料
高效液相色谱仪（Waters，600 型泵，717 自动
进样器，2996DAD 紫外检测器，Empower 数据处
理系统）；DSC204 差热分析仪（德国 Netzsch 公司）；
DWJ—2000S—DP 多功能滴丸试验机（烟台康达尔
药业有限公司）；数显气浴恒温振荡器（金坛市双捷
实验仪器厂）；ZRS—8G 型智能溶出试验仪（天津
大学无线电厂）。
雷公藤红素对照品（质量分数 98%，上海源叶
生物科技有限公司，货号 90106）；雷公藤红素（南
京泽郎医药科技有限公司，批号 ZL2012AAS，质量
分数＞98%）；GM（成都市科龙化工试剂厂）；PEG
4000（国药集团化学试剂有限公司）；二甲基硅油（药
用，烟台康达尔药业有限公司）；乙腈、甲醇为色谱
纯，水为高纯水，其余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 雷公藤红素测定方法的建立
2.1.1 色谱条件 Hedera ODS-2 C18 色谱柱（250
mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.5%磷酸溶
液（85∶15）；检测波长 425 nm；柱温 30 ℃；体
积流量 1.0 mL/min；进样量 40 μL。
2.1.2 对照品溶液的制备 准确称取雷公藤红素对
照品 5.33 mg 置 10 mL 量瓶中，用甲醇溶解并定容
至刻度，得到 0.533 mg/mL 对照品溶液。
2.1.3 供试品溶液的制备 取适量的雷公藤红素缓
释滴丸溶于一定量的甲醇，0.45 μm 微孔滤膜滤过，
即得。
2.1.4 线性关系考察 精密吸取 1 mL 雷公藤红素
对照品溶液置于 25 mL 量瓶中，用甲醇稀释至刻度，
得 21.32 μg/mL 的对照品储备液，分别精密量取储
备液 0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、6.0 mL 置 10 mL 量
瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，分别 HPLC
进样，测定。以雷公藤红素质量浓度为横坐标（X），
峰面积积分值为纵坐标（Y）进行线性回归，得回
归方程 Y＝37.072 X－15.599，r＝0.997 8，表明雷
公藤红素在 1.066～12.792 μg/mL 线性关系良好。
2.1.5 精密度试验 取同一份供试品溶液，HPLC
进样测定雷公藤红素峰面积，重复 6 次，结果峰面
积的 RSD 为 0.96%，表明本方法精密度良好。
2.1.6 稳定性试验 取同一份供试品溶液，分别于
0、2、4、6、8、10、12、24 h 取样 HPLC 进样，
测定雷公藤红素峰面积，结果峰面积的 RSD 值为
1.37%，表明供试品溶液至少在 24 h 内稳定性良好。
2.1.7 重复性试验 精密称取同一批雷公藤红素滴
丸 6 份，平行制备一定质量浓度的 6 份供试品溶液，
分别进样，测定雷公藤红素的质量分数，结果其质
量分数的 RSD 为 1.16%，表明重复性良好。
2.1.8 回收率试验 精密称取同一批雷公藤红素滴
丸 6 份，分别加入适量的对照品溶液，平行制备一
定质量浓度的 6 份供试品溶液，0.45 μm 微孔滤膜
滤过。按上述色谱条件分别进样，依法测定，计算
回收率和 RSD。结果雷公藤红素的平均回收率为
98.61%，RSD 为 1.57%。
2.2 体外释放度的测定
按照《中国药典》2010 年版二部附录 XC 桨法，
以 0.5%聚山梨酯 80 为释放介质，调节转速 100
r/min，温度（37±0.5）℃。每份样品平行测定 3
次，分别于 0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12
h 取样 5 mL，立即补充同温度等体积的释放介质，
以 0.45 μm 微孔滤膜滤过，取滤液进行 HPLC 测定，
计算释放介质中雷公藤红素的量，并换算成累积释
放率，绘制体外释放时间曲线图。
2.3 缓释滴丸的制备
2.3.1 基质筛选 选择 PEG 4000 为速释性固体分
散体载体材料，先后尝试使用硬脂酸（SC）和 GM
两种缓释型载体材料，固定药物与载体质量比 1∶
10，并按照不同的缓释和速释载体比例进行预试验，
考察其释放度。
初步试验结果表明，使用 SC 作为缓释基质时，
药物溶出慢且释放不完全，而使用 GM 作为缓释基
质则药物释放度较高。这可能是由于 GM 不仅作为
缓释载体，同时作为一种安全的表面活性剂，其结
构中亲水基团甘油能够在一定程度上促进药物溶
出。结果见图 1。结果表明，SC 和 GM 都能起到一
定的缓释效果，且随着缓释基质比例的增加，药物
释放越慢。当缓释载体与速释载体比例为 1∶1 时，
药物释放慢而且释放不完全，当缓释载体与速释载
体比例为 1∶9 时，药物则释放太快。因此初步确定
两基质比例筛选范围确定在 1∶1～1∶9，以确保获
得缓释效果良好的载体。
2.3.2 滴丸的制备 固定雷公藤红素与载体质量比
为 1∶10，精密称取雷公藤红素原料药适量，加适
量无水乙醇溶解。按一定质量比分别称取 GM 和
PEG 4000 两种载体，置于蒸发皿内，于 75 ℃水浴
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图 1 不同载体及其比例对药物释放的影响
Fig. 1 Effect of different carrier materials
and their ratios on drug release

锅上加热至完全熔融，然后加入雷公藤红素乙醇溶
液搅拌均匀，待挥去乙醇后，趁热倒入滴丸机料斗
中，调节滴丸机温度控制系统，包括滴速、滴径、
和滴距等，然后滴入冷却液中冷却，取出小丸，用
纱布除去表面的冷凝液，即得。
2.4 不同载体比例对滴丸释放度的影响
将制备好的不同载体比例的滴丸按照“2.2”项
下的方法进行体外释放度的测定并绘制体外释放曲
线图，结果见图 2。结果表明，载体的比例是影响
滴丸释药速率的重要因素，GM 的比例越小，药物
释放越快；其比例越大，药物释放越慢，而且释放
不完全。当 GM 与 PEG 4000 质量比为 3∶7 时，该
缓释滴丸 1 h 累积释放 25%，12 h 的最大累积释放
率可达 90%。故经上述试验可发现当雷公藤红素、
GM 和 PEG 4000 的质量比为 1∶3∶7 时，药物缓
释效果良好，基本符合缓释设计要求。
2.5 缓释滴丸滴制条件的优化
滴丸的成型性受处方组成、药料温度、滴距、
冷凝液温度、滴速等因素的影响，以上研究已基本
确定了雷公藤红素缓释滴丸的处方比例。以滴丸的
成型性和丸重差异作为考察指标来评价滴丸成型的
影响因素。




图 2 不同载体比例对药物释放的影响
Fig. 2 Effect of different ratios of carrier materials
on drug release
2.5.1 药料温度 药料温度是形成滴丸的基础，药
料温度过低，载体无法熔融成液态，无法成型，温
度过高可能发生局部焦糊现象，易使滴丸表面褶皱
严重，圆整度降低。只有保持适宜的温度才能保证
基质充分融化，和雷公藤红素充分混合形成固体分
散体，然后保持在一定温条件下进行滴制，才能得
到光滑圆整的滴丸。
2.5.2 滴距 滴距主要影响滴丸的成型性和圆整
度。滴距过大，液滴容易成扁形状或产生小丸；滴
距过小，液滴来不及收缩就进入冷凝液而形成不圆
整的滴丸，本研究分别考察滴距为 5、7、9 cm 时滴
距对滴丸成型的影响。
2.5.3 冷凝液温度 经过预试验，选用二甲基硅油
作为冷凝液可以满足制备滴丸的要求。冷凝液的温
度宜在 15 ℃以下，有利于丸子进一步充分收缩、
冷凝成型，防止丸子之间相互粘连成团。
2.5.4 滴速 当滴速很快时，滴丸间易粘连，圆整
度较差，甚至影响滴丸的成型；滴速过慢圆整度好，
成型性好，但容易增加丸质量差异，应尽可能在不
影响成型效果的情况下提高滴速，结合预试验，滴
速选择在 10～40 滴/min。
2.5.5 正交试验考察 经考察已确定药物与载体比
例、载体种类、冷凝液种类等，将药料温度（A）、
滴速（B）、冷凝液温度（C）、滴距（D）作为考察
因素，以滴丸圆整度和质量差异作为考察指标，选
用 L9(34) 正交表进行正交试验，进一步优化滴丸的
制备条件。变异系数越小，滴丸的质量越理想。圆
整度的评价指标按 1～5 分进行评价，且规定圆整度
最好为 1 分，最差为 5 分。选择滴丸的圆整度和丸
质量差异两指标权重各占 50%，进行综合评价。综
合得分＝圆整度×0.5＋质量差异×0.5，其数值越小
越好。L9(34) 正交试验设计及结果见表 1，方差分
析见表 2。
对正交试验结果进行直观分析和方差分析，结
果表明，对雷公藤红素缓释滴丸成型的影响因素大
小依次为 B＞A＞C＞D；相对于因素 D，因素 A、
B 具有显著影响（P＜0.05），因素 C 无显著影响。
最优处方组合为 A2B2C3D1，即药料温度为 75～80
℃，滴速为 20 滴/min，冷凝液温度为 10～15 ℃，
滴距为 5 cm。
2.6 验证试验
按照上述优化的工艺制备 3 批雷公藤红素缓释
滴丸，并进行圆整度、丸质量差异和体外释放的测
SC-PEG (1∶1)
SC-PEG (1∶3)
SC-PEG (1∶9)
GM-PEG (1∶1)
GM-PEG (1∶3)
GM-PEG (1∶9)
累
积
释
放
率
/
%

100

80

60

40

20

0
0 2 4 6 8 10 12
t / h
100

80

60

40

20

0
累
积
释
放
率
/
%

GM-PEG (1∶9)
GM-PEG (3∶7)
GM-PEG (5∶5)
0 2 4 6 8 10 12
t / h
GM-PEG (2∶8)
GM-PEG (4∶6)
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表 1 正交试验设计与结果
Table 1 Design and results of L9(34) orthogonal test
试验号 A / ℃ B / (滴·min−1) C / ℃ D / cm 圆整度 丸质量差异 / % 综合得分
1 65～70 (1) 10 (1) 0～5 (1) 5 (1) 4.22 3.84 4.03
2 65～70 (1) 20 (2) 5～10 (2) 7 (2) 2.62 3.76 3.19
3 65～70 (1) 40 (3) 10～15 (3) 9 (3) 4.78 3.16 3.97
4 75～80 (2) 10 (1) 5～10 (2) 9 (3) 4.22 2.08 3.15
5 75～80 (2) 20 (2) 10～15 (3) 5 (1) 1.82 1.20 1.51
6 75～80 (2) 40 (3) 0～5 (1) 7 (2) 4.33 2.27 3.30
7 85～90 (3) 10 (1) 10～15 (3) 7 (2) 2.81 4.17 3.49
8 85～90 (3) 20 (2) 0～5 (1) 9 (3) 2.32 2.78 2.55
9 85～90 (3) 40 (3) 5～10 (2) 5 (1) 3.07 4.45 3.76
K1 11.19 10.67 9.88 9.30
K2 7.96 7.25 10.10 9.98
K3 9.80 11.03 8.97 9.67
R 3.23 3.78 1.13 0.68


表 2 方差分析
Table 2 Analysis of variance
变异来源 偏差平方和 自由度 F 值 显著性
A 1.750 2 22.727 P＜0.05
B 2.902 2 37.688 P＜0.05
C 0.239 2 3.104
D (误差) 0.077 2 1.000
F0.05(1, 2)＝19.00

定。结果表明该工艺条件下制备的缓释滴丸，其圆
整度、丸质量差异和体外累积释放率无显著差异，
且均达到缓释的要求，设计的结果是可靠的。结果
见表 3 和图 3。
2.7 差示扫描量热分析
以三氧化二铝为参比物，升温速度 10 ℃/min，
升温范围 0～400 ℃，分别对雷公藤红素原料药、
PEG 4000、GM、缓释滴丸（将其研磨成粉末，其
中雷公藤红素、GM 和 PEG 4000 的质量比为 1∶3∶
7）及其相应比例的物理混合物进行 DSC 分析，结

表 3 验证试验结果
Table 3 Results of verification tests
累积释放率 / % 批次 圆整度 丸质量差
异 / % 2 h 6 h 12 h
1 1.85 1.24 46.94 71.84 91.45
2 1.79 1.52 47.83 72.47 90.58
3 1.88 1.37 47.24 72.06 91.21



图 3 不同批次样品体外释放度曲线 (n＝3)
Fig. 3 In vitro release curves of different
batches of samples (n＝3)

果见图 4。从图中可以看出，载体 PEG 4000 和 GM
在 63 ℃和 74.5 ℃分别呈现出尖锐的吸热峰；雷公
藤红素原料药在 161 ℃左右有一明显的放热峰，在
215 ℃呈现出一明显的吸热峰；其物理混合物呈现
出三者各自的特征峰，表明该混合物只是原料药和
载体的简单混合；而滴丸中只有载体的吸热峰，并
没有出现药物的吸热峰或放热峰，说明雷公藤红素
主要以非晶形态分散在滴丸中。
3 讨论
本实验采用 PEG 4000 和 GM 作为基质，制备雷
公藤红素固体分散体型缓释滴丸。GM 为脂溶性基
质，可以延缓药物的释放。在前期的预试验中，以
SC 为载体，结果药物释放较慢而且释放不完全。GM
具较好的乳化作用，有利于药物的溶出。实验发现
GM 和 PEG 4000 联合使用制备的滴丸不仅成型性
100
80
60
40
20
0
累
积
释
放
率
/
%

0 2 4 6 8 10 12
t / h
批次 1
批次 2
批次 3
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图 4 PEG 4000 (a)、GM (b)、雷公藤红素 (c)、物理混合
物 (d) 和雷公藤红素缓释滴丸 (e) 的 DSC 扫描图
Fig. 4 DSC analysis of PEG 4000 (a), GM (b), tripterin
(c), physical mixture (d), and TSRDPs (e)

好，而且药物释放较完全。
本研究发现，雷公藤红素、GM 和 PEG 4000
的质量比为 1∶3∶7 制备的固体分散体型缓释滴丸
具有较好地促进溶出和缓慢释药的效果，12 h 累积
释放率可达 90%。差示扫描量热分析结果表明药物
主要以无定形态分散在载体中，这种分散形态也有
助于药物的溶出。
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a
b
c
d
e
0 100 200 300 400 500
温度 / ℃