全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 23期 2015年 12月

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Box-Behnken试验设计法优化人参皂苷 Rg3自乳化释药系统和质量评价
张南生 1，郭 虹 1，孙卫军 1，应聪慧 2
1. 温州医科大学附属第一医院，浙江 温州 325000
2. 温州医科大学，浙江 温州 325000
摘 要：目的 通过 Box-Behnken试验设计（BBD）法优化人参皂苷 Rg3自乳化制剂的处方配比，并对其质量进行评价。方
法 采用 3因素 3水平 BBD，以乳化剂、助乳化剂和油相为主要因素进行考察，载药量和平均粒径为响应值，用 BBD软件
绘制响应面图并得到各考察因素对指标影响的多项式，最终得到优化的处方配比，通过对自乳化效率、粒径、溶出度等方面
进行体外评价。结果 人参皂苷 Rg3自乳化制剂最优处方的乳化剂为［RH40-Triton X100（1∶1）］，助乳化剂为异丙醇，油
相为油酸乙酯，最优比例为 3∶1.475∶0.5；优化后制备的制剂 5 min内乳化完全，平均载药量为 917.53 μg/mL，平均粒径为
111.6 nm，且体外溶出度试验表明其释药速度与程度明显优于市售的胶囊剂。结论 BBD法用于人参皂苷 Rg3自乳化制剂的
处方优化是可行的，数学模型的预测值与实验观察值相符。
关键词：人参皂苷 Rg3；自乳化释药系统；Box-Behnken试验设计法；质量评价；载药量
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)23 - 3500 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.23.010
Optimization and quality evaluation of ginsenoside Rg3 self-emulsifying drug
delivery by Box-Behnken experimental design
ZHANG Nan-sheng1, GUO Hong1, SUN Wei-jun1, YING Cong-hui2
1. Department of Pharmacy, The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China
2. Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China
Abstract: Objective To optimize the formulation of ginsenoside Rg3 self-emulsifying drug delivery by Box-Behnken experimental
design (BBD) and evaluate its quality. Methods Formulations were optimized using design of experiments by employing a 3-factor,
3-level BBD. Independent variables studied were the emulsifier, co-emulsifier, and the oil phase. The dependent variables were drug
loading and average particle size. Through the BBD software, the response surface plots were drawn and the polynomial of influence of
each factor index was obtained. Finally the formula optimization was obtained and the efficiency, droplet size, and dissolution rate of
self-emulsifying drug delivery were investigated. Results Optimum prescription was as follows: emulsifier [RH-400-Triton X-100
(1∶1)], co-emulsifier (isopropanol), and the oil phase (ethyl oleate). The optimum proportion was 3∶1.475∶0.5. The optimized
ginsenoside Rg3 self-emulsifying drug delivery could fully emulsify in 5 min and the average drug loading was 917.53 μg/mL,
average particle size was 111.6 nm. The dissolution degree in vitro of the formulations showed that the release rate and level were
apparently superior to the conventional capsules. Conclusion The observed responses are in close agreement with the predicted
values of the mathematic models, and the BBD is suitable for optimizing ginsenoside Rg3 self-microemulsifying drug delivery.
Key words: ginsenoside Rg3; self-emulsifying drug delivery; Box-Behnken statistical design; quality evaluation; drug loading

Box-Behnken 试验设计（BBD）是一种基于 3
水平的二阶试验设计方法，其可以考察各个因素对
效应的影响及各影响间的交互作用，也能进行各个
因素的最优化[1]。近年来国内外许多药学工作者将
BBD法广泛用于药物处方筛选、剂型制备过程、生
物过程以及化学合成过程的优化[2-3]。人参皂苷 Rg3
不溶于水，且油水分配系数小，难以通过胃肠道黏
膜吸收而极大地降低了其生物利用度。自乳化释药
系统可以有效提高药物的溶解度，提高药物的口服
吸收[4]。本实验以人参皂苷 Rg3为模型药，以载药量

收稿日期：2015-06-13
基金项目：浙江省中医药管理局课题（2011ZA075）
作者简介：张南生（1968—），女，浙江温州人，主任药师，研究方向为中药制剂和医院药学。E-mail: zns6701@163.com
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和平均粒径作为考察指标，在单因素考察的基础上，
采用 BBD法对影响制剂的关键处方因素进行优化，
成功制备了人参皂苷 Rg3自乳化释药系统，同时对
其体外性质进行多方面考察，包括自乳化效率、体
外释药行为等，为新剂型制备时的处方筛选方法提
供参考。
1 仪器与材料
Agilent 1260 型 HPLC 仪，美国安捷伦公司；
TU-1810 紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器
有限责任公司；SB-4200 DTD超声波清洗机，宁波
新芝生物科技股份有限公司；Mettler toledo精密电
子天平，梅特勒托利多仪器公司（上海）；Biofuge
Primo centrifuge 离心机，美国 Thermo scientific；
QL861型旋涡混合器，海门市其林贝尔仪器制造有
限公司；85-2恒温磁力搅拌器，金坛市富华仪器有
限公司；N4Plus超细颗粒粒度分析仪，美国贝克曼
库尔特有限公司。
曲拉通（Triton）X-100，试剂级，上海凌峰化
学试剂有限公司；Cremophor RH-40（RH-40），上
海运宏化工制剂辅料技术有限公司，德国 BASF生
产；油酸乙酯、椰子油，上海千为油脂科技有限公
司；异丙醇（色谱纯），天津市四友精细化学品有限
公司；人参皂苷 Rg3对照品，质量分数为 98.8%，
中国食品药品检定研究院提供，批号 110804；人参
皂苷 Rg3原料药，由吉林亚泰制药股份有限公司提
供，批号20111205，HPLC法测得质量分数为96.1%；
参一胶囊（10 mg×16），吉林亚泰制药股份有限公
司，批号 20131101；无水乙醇、甲醇、乙腈为色谱
纯；磷酸，AR；水为高纯水。
2 方法与结果
2.1 人参皂苷 Rg3自乳化释药系统的制备
按初步筛选的处方组成和比例分别取乳化剂
［RH-400-Triton X-100（1∶1）］、助乳化剂（异丙醇）
和油相（油酸乙酯）于烧杯中，用恒温磁力搅拌器
400 r/min于 37 ℃搅拌至澄清透明状，再加入等比
例高纯水，继续搅拌至澄清透明状，制得空白微乳。
取上述配制的空白微乳，向其中加入过饱和量
的人参皂苷 Rg3原料药，磁力搅拌 10 min后再超声
搅拌（功率 400 W，频率 40 kHz）20 min，放冷，
放置 24 h，8 000 r/min离心 10 min，吸取上清液，
即为人参皂苷 Rg3自乳剂（供试品）。
2.2 定量方法的建立
2.2.1 人参皂苷 Rg3测定波长的选择 配制质量浓
度约为 10 μg/mL的人参皂苷 Rg3对照品甲醇溶液，
以甲醇为空白对照，按紫外分光光度法在 190～400
nm进行紫外扫描，人参皂苷 Rg3对照品的最大吸收
波长为 203 nm，选择 203 nm作为测定波长。
2.2.2 色谱条件 色谱柱为 Hypersil C18 柱（150
mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.05%磷酸水
溶液，梯度洗脱：0～6 min，52%乙腈；6～15 min，
90%乙腈；15～20 min，52%乙腈；体积流量 1.000
mL/min；检测波长 203 nm；柱温 40 ℃；进样量
20 μL。
2.2.3 对照品溶液的配制 精密称取人参皂苷 Rg3
对照品 10.02 mg于 100 mL量瓶中，加甲醇涡旋片
刻，再超声溶解 15 min并稀释至刻度，摇匀制成质
量浓度为 100.20 μg/mL 的人参皂苷 Rg3 对照品溶
液，备用。
2.2.4 方法的专属性 在“2.2.2”项色谱条件下分
别进样对照品（人参皂苷 Rg3的甲醇溶液）、空白辅
料（按“2.1”项制备缺人参皂苷 Rg3的空白乳剂，
以甲醇稀释）、供试品（人参皂苷 Rg3自乳剂，甲醇
稀释）溶液，结果人参皂苷 Rg3与辅料分离度良好，
峰形稳定，辅料与溶剂对 Rg3的测定无干扰。色谱
图见图 1。
2.2.5 标准曲线的绘制及线性关系考察 精密吸取
“2.2.3”项下的对照品溶液 4 mL，依次稀释 2倍，配
成质量浓度分别为 50.10、25.05、12.53、6.26 μg/mL





图 1 人参皂苷 Rg3甲醇溶液 (A)、空白辅料溶液 (B) 和人
参皂苷 Rg3自乳剂样品 (C) HPLC图
Fig. 1 HPLC of ginsenoside Rg3 methanol solution (A),
blank material solution (B), and ginsenoside Rg3 in
self-emulsifying samples (C)
A
B
C
0 5 10 15 20
t/min
人参皂苷 Rg3
人参皂苷 Rg3
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的对照品溶液，进样 20 μL，以进样质量浓度为横
坐标（X），以峰面积积分值为纵坐标（Y），并以最
小二乘法进行线性回归，计算回归方程 Y＝7.088 5
X－1.287 5，r2＝0.999 2。结果表明，人参皂苷 Rg3
进样质量浓度在 6.26～100.2 μg/mL 与峰面积呈良
好线性关系。
2.2.6 精密度试验 配制低、中、高 3个质量浓度
（6.26、50.1、100.2 μg/mL），人参皂苷 Rg3对照品
溶液，每个质量浓度样品平行 5次，按“2.2.2”项
下的色谱条件分别在 1 d和连续 5 d内平行测定，以
人参皂苷 Rg3峰面积计算其 RSD，结果日内精密度
RSD为 1.52%、1.91%、1.67%（n＝5）；日间 RSD
为 1.93%、1.87%、2.23%（n＝5）。
2.2.7 重复性试验 取“2.1”项下的人参皂苷 Rg3
自乳剂 6份，按“2.2.2”项下方法连续进样，记录
峰面积，计算人参皂苷 Rg3 质量浓度的 RSD 为
1.47%，表明该方法的重复性较好。
2.2.8 回收率试验 精密吸取空白微乳 100 μL 置
试管中，分别向其中加入人参皂苷 Rg3对照品溶液
（0.5、1、1.5 mL），涡旋混匀。按“2.2.2”项下方
法，分别进样，记录峰面积，计算回收率。结果，
本法测定的低、中、高 3个质量浓度的平均回收率
分别为 98.17%、98.43%、99.01%，其 RSD分别为
1.27%、1.24%、0.46%，符合要求。
2.3 BBD优化人参皂苷 Rg3自乳化释药系统处方
2.3.1 初步处方筛选 前期研究[5]首先通过平衡溶
解度实验，对人参皂苷 Rg3在各表面活性剂、助表
面活性剂、油相中的平衡溶解度进行考察，初步筛
选出溶解度相对较大的各相，在此基础上采用水滴
定法绘制伪三元相图，考察各系统的相图行为，并
结合乳剂的含药量和粒径等，结果表明相对于使用
单一乳化剂，联合乳化剂的使用，相面积更大，载
药量更大些，与文献报道[6]联合乳化剂的使用的目
的一致，同时筛选出人参皂苷 Rg3的自乳化处方组
成。初步筛选出较佳处方组成：表面活性剂
Cremopher RH-40-Triton X-100（1∶1）-助表面活性
剂（异丙醇）-油相（油酸乙酯）比例为 0.32∶0.32∶
0.26∶0.1。
2.3.2 试验设计 为进一步优化处方组成，通过单
因素考察并综合文献报道，选择对乳剂性质影响较
显著的 3个因素：乳化剂［RH-400-Triton X-100（1∶
1），A］、助乳化剂（异丙醇，B）和油相（油酸乙
酯，C）的用量为主要因素进行考察，在低、中、
高 3个水平上进行优化研究。每个因素的低、中、
高水平分别记作−1、0、＋1，试验因素水平及编码
见表 1；载药量、平均粒径是自乳化制剂质量评价
的重要指标，故本实验以载药量（Y1）、平均粒径（Y2）
为评价指标即效应值，实验数据采用软件
Design-Expert trial version 8.0.5.0进行分析，最终得
到优化的人参皂苷 Rg3自乳化处方。
根据表 1按照“2.1”项下方法，配制人参皂苷
Rg3自乳剂 15组，这 15组都在 5 min内乳化完全，
测定其载药量与平均粒径。结果见表 1。
2.3.3 考察因素对载药量的影响 应用 Design-
Expert trial version 8.0.5.0 对表 1 中的数据进行分
析。考察因素对效应值 1（载药量）的影响结果见
表 2。由表 2可知，预测模型的 P值为 0.001 7，小
于 0.05，说明模型显著。失拟项的 P值为 0.077 5，
说明模型对真实情况的模拟是准确的，综合来看该
预测模型可以用于人参皂苷 Rg3处方的优化。因素
B的 P值为 0.000 2，小于 0.05，说明助乳化剂对载
药量的影响最为显著，3 个因素对载药量影响的主

表 1 BBD设计与结果
Table 1 Experimental results and values of responses for BBD
试验号 A/g B/g C/g 载药量/(μg·mL−1) 平均粒径/nm 试验号 A/g B/g C/g 载药量/(μg·mL−1) 平均粒径/nm
1 3 (−1) 2 (0) 0.3 (−1) 1 064.79 100.2 9 5 (1) 2 (0) 0.9 (1) 1 320.98 426.4
2 4 (0) 1 (−1) 0.9 (1) 3 898.39 579.5 10 3 (−1) 1 (−1) 0.6 (0) 2 801.40 526.1
3 3 (−1) 3 (1) 0.6 (0) 1 083.97 63.3 11 4 (0) 2 (0) 0.6 (0) 1 139.28 102.3
4 4 (0) 1 (−1) 0.3 (−1) 1 654.19 556.9 12 3 (−1) 2 (0) 0.9 (1) 833.71 99.8
5 4 (0) 3 (1) 0.9 (1) 1 137.30 350.6 13 4 (0) 2 (0) 0.6 (0) 1 173.98 102.8
6 5 (1) 3 (1) 0.6 (0) 953.62 90.3 14 5 (1) 2 (0) 0.3 (−1) 1 120.37 100.6
7 5 (1) 1 (−1) 0.6 (0) 2 174.19 167.9 15 4 (0) 2 (0) 0.6 (0) 1 303.20 108.8
8 4 (0) 3 (1) 0.3 (−1) 1 040.81 92.1
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表 2 效应面回归分析结果 (载药量)
Table 2 Statistical analysis of variance for experimental results (drug loading)
方差来源 平方和 自由度 F值 P值 方差来源 平方和 自由度 F值 P值
模型 11 254 503 9 21.94 0.001 7 A2 279 128 1 4.90 0.077 8
A 184 441 1 3.24 0.132 0 B2 2 499 460 1 43.84 0.001 2
B 4 980 922 1 87.37 0.000 2 C2 33 727 1 0.59 0.476 5
C 1 369 696 1 24.03 0.004 5 残差 285 032 5
AB 61 718 1 1.08 0.345 8 失拟项 270 107 3 12.06 0.077 5
AC 512 431 1 8.99 0.030 2 纯误差 14 925 2
BC 1 153 159 1 20.23 0.006 4 总差 11 539 535 14

次顺序为 B＞C＞A：助乳化剂（异丙醇）＞油相
（油酸乙酯）＞乳化剂［RH-400-Triton X-100（1∶
1）］。
拟合得到二次回归方程为 Y1＝1 205.49－
151.84 A－789.06 B＋413.78 C＋124.22 AB＋357.92
AC－536.93 BC－274.85 A2＋822.76 B2－95.57 C2，
方程拟合后的结果显示，其相关系数 r2＝0.975 3，
说明预测模型可靠，能够对真实情况进行很好地描
述，使用该方程代替真实的实验点进行分析是可行
的。模型信号噪声比为 19.292 5，大于 4，是可取
的[7]，说明该模型有足够的分辨力，结果是可取的，
能真实反映实验结果。
图 2表示的响应面图显示不同的独立变量对人
参皂苷 Rg3自乳化处方载药量的影响。结果表明，
随着乳化剂和助乳化剂的升高，导致载药量先下降
后升高；随着乳化剂和油相的升高，导致载药量下
降；随着助乳化剂和油相的升高，导致载药量先下
降后升高。
2.3.4 考察因素对平均粒径的影响 应用 Design-
Expert trial version 8.0.5.0 对表 1 中的数据进行分
析。考察因素对效应值 2（平均粒径）的影响，结
果见表 3。由表 3中的数据可知，预测模型的 P值
为 0.052 6，大于 0.05，这说明模型不显著。失拟项
的 P值为 0.000 7，小于 0.05，说明模型对真实情况
的模拟是不准确的。对模型进行拟合得到的二次回
归方程为 Y2＝104.63－0.53 A－154.26 B＋75.81 C＋
96.30 AB＋81.55 AC＋58.98 BC－52.88 A2＋160.15
B2＋130.00 C2，对方程的拟合结果显示，相关系数


图 2 载药量与 A、B、C的效应面与等高线图
Fig. 2 Responsive surfaces and contours of Y1 and A, B, C
表 3 效应面回归分析结果 (平均粒径)
Table 3 Statistical analysis of variance for experimental results (average particle size)
方差来源 平方和 自由度 F值 P值 方差来源 平方和 自由度 F值 P值
模型 480 322.1 9 4.651 92 0.052 6 A2 10 324.5 1 0.899 93 0.386 4
A 2.2 1 0.000 19 0.989 5 B2 94 695.5 1 8.254 13 0.034 9
B 190 375.4 1 16.594 06 0.009 6 C2 62 396.0 1 5.438 75 0.067 0
C 45 980.3 1 4.007 87 0.101 7 残差 57 362.5 5
AB 37 094.8 1 3.233 36 0.132 1 失拟项 57 336.3 3 1 460.798 0.000 7
AC 26 601.6 1 2.318 73 0.188 3 纯误差 26.2 2
BC 13 912.2 1 1.212 66 0.321 0 总差 537 684.5 14
B/g C/g
0.8
0.4 1.5
2.5
0
2 000
4 000
C/g A/g 3.5
4.5
0.4
0.8
载
药
量
/(μ
g·
m
L−
1 )
载
药
量
/(μ
g·
m
L−
1 )
0
1 000
2 000
A/g B/g 3.5
4.5 2.5
1.5
载
药
量
/(μ
g·
m
L−
1 ) 3 000
0
1 500
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r2＝0.893 3，接近 0.9，说明该模型拟合良好，而校
正决定系数（Radj2）＝0.701 3，表明此模型拟合程
度一般，而模型信号噪声比＝6.906 6，大于 4，是
可取的，说明该模型有一定的分辨力。因此，该效
应值 Y2（平均粒径）预测模型不能对真实情况进行
很好地描述，使用该方程代替真实的实验点进行分
析可能与真实值会有偏差。
考虑粒径对制剂的吸收和稳定性有一定影响，
而 BBD可以考虑各影响间的交互作用和综合作用，
取载药量为主要效应值，从效应面图判断出最佳点
的实验考察区域，并以粒径为非主要效应值，取载
药量最大值和平均粒径最小值交叉结果，确定处方
组成比例。
2.3.5 优化处方预测与验证 根据优化的最佳处方
精密称取乳化剂［RH-400-Triton X-100（1∶1）］3 g、
助乳化剂（异丙醇）1.475 g和油相（油酸乙酯）0.5
g，按“2.1”项下方法制备人参皂苷 Rg3 自乳化制
剂，预测载药量为 998.74 μg/mL。根据预测处方，
制备 3批人参皂苷 Rg3自乳化制剂，分别测定载药
量和平均粒径，载药量结果分别为 928.56、904.40、
919.64 μg/mL，平均载药量为 917.53 μg/mL，平均
粒径结果分别为 92.7、129.8、112.3 nm，平均粒径
为 111.6 nm，真实的载药量与载药量预测值偏差为
1%左右，真实值与预测值吻合良好，效应面预测
准确。
2.4 人参皂苷 Rg3自乳剂优化处方质量评价
2.4.1 人参皂苷 Rg3自乳化效率与透光率 称取处
方量的乳化剂 RH-40和 Triton X-100，助乳化剂异
丙醇和油相油酸乙酯于 250 mL烧杯中，置于恒温
磁力搅拌器上，在 400 r/min、37 ℃条件下搅拌均
匀，再取处方量的纯化水倒入上述体系中，分别于
0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 min取样，放
置室温。在 700 nm（药物及辅料自身均无吸收）处
测定透光率（T），当 T值不再变化（既乳化完全）
时停止搅拌，观察液面是否有油层及溶液是否澄清，
放置 24 h观察油水分层及药物沉淀情况。根据实验
结果可知，优化后的人参皂苷 Rg3自乳剂在 5 min
内乳化完全，无水分层及药物沉淀，自乳剂平均透
光率为 89%（n＝3）。
2.4.2 乳化后人参皂苷 Rg3的性状及 pH 值 经优
化处方制备得到的人参皂苷 Rg3自乳剂均为无色澄
清、略透明的均一溶液，流动性较好。所测人参皂
苷 Rg3自乳剂的 pH值平均值为 6.22±0.03（n＝3）。
2.4.3 乳化后人参皂苷 Rg3的粒径及粒径分布 用
50 mL左右的高纯水将配制好的人参皂苷 Rg3自乳
剂取 2～3滴进行稀释，用 N4Plus超细颗粒粒度分
析仪，以 500 nm的标准样品（L500）为对照品，
在 90°角调整浓度仪器显示 5×104时，测得平均粒
径及粒径分布。优化的人参皂苷 Rg3处方（平行 3
组）进行粒径测量与统计，结果粒径分别为 92.7、
129.8、112.3 nm，多分散系数分别为 1.950、1.460、
1.412。最终的平均粒径为 111.6 nm。具体见图 3。




图 3 人参皂苷 Rg3自乳剂粒径分布
Fig. 3 Size distribution of ginsenoside Rg3 self-emulsifying
drug delivery

2.4.4 人参皂苷 Rg3的定量测定 按“2.2.2”项下
的色谱条件，将配制自乳剂稀释 20倍，测定乳化后
自乳剂中人参皂苷 Rg3的量。结果 3批的平均质量
浓度为（917.53±43.13）μg/mL。
2.4.5 人参皂苷 Rg3乳化后稳定性考察 取优化处
方制备的自乳剂于离心管中，敞口，置于室温
（25 ℃）空气中，连续观察 20 d。结果表明，人参
皂苷 Rg3自乳剂在 10 d 内保持澄清透明，但 15 d
后，略显浑浊。这可能与人参皂苷 Rg3自乳剂暴露
空气中，其中水相比例的改变而导致乳剂的不稳定
有关。提示人参皂苷 Rg3自乳剂应密封保存。
取优化配方制备的自乳剂于离心管中，以 4 000
r/min的转速离心 1 h及 8 500 r/min的转速离心 20
min。结果显示，人参皂苷 Rg3自乳剂始终保持澄清
透明，不分层，稳定性好。
取优化配方制备的自乳剂于离心管中，密封。
分别置于 4 ℃冰箱冷藏柜（低温）和 60 ℃烘箱（高
温）中 10 d，连续观察并于 1、5、10 d取样测定各
项指标。结果见表 4。结果显示，人参皂苷 Rg3自
乳剂在 4 ℃的条件下，透光率与质量浓度相对稳
定，而 60 ℃时，5 d质量分数下降了 17.4%，建议
不要放置于高温环境，最好冷藏保存。
2.4.6 人参皂苷 Rg3体外溶出度实验 采用《中国
药典》2010年版二部附录 XC第二法进行测定，以
10 110 210 310 410
粒径/nm
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 23期 2015年 12月

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表 4 低温和高温放置实验结果 (n = 3)
Table 4 Results of low temperature and high temperature
experiments (n = 3)
放置条件 时间/d 外观 T值 人参皂苷 Rg3/(μg·mL−1)
4 ℃ 1 澄清透明 89.26 930.17
5 澄清透明 89.02 930.88
10 澄清透明 89.15 930.75
60 ℃ 1 澄清透明 87.12 930.17
5 澄清透明 87.59 768.26
10 澄清透明 88.14 750.22

市售胶囊（参一胶囊）为对照。分别以 900 mL的
0.l mol/L HCl（模拟胃液）及 pH 6.8 PBS（模拟肠
液）为溶出介质，转速 100 r/min，温度 37 ℃，将
人参皂苷 Rg3自乳剂约 0.5 g装入硬胶囊壳中，迅速
放入 0.1 mol/L HCl（900 mL）及 pH 6.8 PBS（900
mL）溶出介质中，转速 100 r/min，温度（37±1）℃，
于 5、10、20、30、45、60、90 min时间点取出 5 mL
溶液，同时补充等体积空白介质。HPLC 法测定质
量浓度，计算累积释放率。以时间为横坐标，累积
释放率为纵坐标，作溶出度曲线。结果见图 4。



图 4 人参皂苷 Rg3在不同溶剂中的溶出曲线
Fig. 4 Stripping curves of ginsenoside Rg3 in different
solvents

结果表明，2种不同 pH值的释放介质中人参皂
苷 Rg3自乳剂的释药速度和程度都明显大于市售胶
囊，在模拟肠液（pH 6.8）中的释放较模拟胃液（0.1
mol/L HCl）中的释放稍慢，进一步的实验，发现在
胃液中的相对自乳化时间 2 min，而模拟肠液中 4
min，是否与在模拟肠液中释放稍慢有关有待进一
步考察。但自乳化制剂在 90 min左右基本溶出。
3 讨论
药物制剂工艺非常复杂，许多因素影响药效，
需要进行多因素的同时考察，对因素间的相互作用
进行分析，才能得到优化的因素组合。目前有许多
的自乳化处方筛选和优化的方法可以选择，各有特
点，而 Box-Behnken效应面法可以克服正交试验只
能给出最佳因素水平组合，而无法找出整个区域内
的因素最佳组合和最优响应值的缺陷[8]，使用方便、
计算比较简便，优选条件预测性好，是解决实际问
题的有效手段[9]。本实验采用了 BBD法优化了人参
皂苷 Rg3微乳的处方，真实值与预测值吻合良好，
效应面预测准确。可见 BBD法可以提高优化效果，
预测指导性更强。特别在难溶性药物的处方优化上
应用较为广泛，具有较好的推广应用价值[3]。
自乳化释药系统（self-emulsifying drug delivery
systems，SEDDS）由药物、油相、表面活性剂和助
表面活性剂组成的均一混合物，口服后在胃肠道（体
温 37 ℃）的轻微蠕动下，能自发形成颗粒较细的
O/W乳滴（粒径＜5 μm）[10-11]。经查阅大量相关文
献，国内外均未有统一、完整的质量控制标准。本
实验对制备的人参皂苷 Rg3自乳剂从自乳化效率与
透光率、性状及 pH 值、平均粒径及粒径分布、定
量测定、稳定性影响因素（离心试验、暴露空气试
验、低温放置、高温放置试验）等方面进行评价，
结果建议本制剂在室温或 4 ℃、密封条件下保存。
自乳化后的乳滴的粒径也比较小而均匀，在 100 nm
左右，粒径分布属于高斯分布，而体外溶出度实验
结果表明2种不同 pH值的释放介质中人参皂苷Rg3
自乳剂的释药速度和程度都明显大于对照市售胶
囊，但人参皂苷 Rg3自乳剂在模拟肠液中的释放较
模拟胃液中的释放稍慢。
以载药量和粒径为考察指标，首先载药量是本
实验目的——提高人参皂苷 Rg3溶解度从而促进药
物吸收；而粒径影响体系的稳定性和体内的吸收，
粒径越小，油水界面积越大，稳定性、吸收越好，
生物利用度相对越高[12]。运用非线性方程拟合，该
模型对载药量的真实情况的模拟是准确的，而对粒
径的模拟是有误差的，但可以作为次要因素。其他
如乳化效率、体外释放度等也作为考察指标建立模
型，结果是否更优，有待进一步的实验。
综上，采用 BBD法用于人参皂苷 Rg3自乳化制
剂的处方优化是可行的，数学模型的预测值与实验
观察值相符。本实验制备的人参皂苷 Rg3自乳化释
药系统，体外质量评价显示，主药的载药量显著增
加，乳剂粒径小而均匀，且各项指标符合要求，稳
自乳剂 0.1 mol/L HCl
自乳剂 PBS
参一胶囊 0.1 mol/L HCl
参一胶囊 PBS
90




60




30




0
累
积
释
放
率
/%

5 10 20 30 45 60 90
t/min
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定性好，易于保存，满足口服给药的要求，达到了
预期目的。进一步 SEDDS 固态化，物理和化学稳
定性方面均均好于液体制剂，而且患者服用更方便，
这将是自乳化制剂发展的一个方向[13]。
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