全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 19 期 2013 年 10 月

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川芎嗪衍生物构效关系研究进展
汪 林 1，王鹏龙 2，绪 扩 2，程亚涛 2，李 强 2，雷海民 1*
北京中医药大学中药学院 中药化学系，北京 100102
摘 要：川芎嗪已广泛用于心脑血管疾病的治疗，但对其构效关系和结构优化的系统研究报道较少，需要更深入的研究和总
结。综述了 92 个川芎嗪衍生物，包括衍生物醚类、酯类、哌嗪类和茋类，系统地分析了川芎嗪衍生物构效关系，为进一步
开发川芎嗪先导化合物提供了一定的参考。
关键词：川芎嗪；川芎嗪衍生物；先导化合物；构效关系；结构修饰
中图分类号：R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)19 - 2766 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.19.025
Research progress on structure-activity relationship of ligustrazine derivatives
WANG Lin1, WANG Peng-long2, XU Kuo2, CHENG Ya-tao2, LI Qiang2, LEI Hai-min1
Department of Chinese Materia Medica Chemistry, College of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine,
Beijing 100102, China
Key words: ligustrazine; ligustrazine derivatives; leading compound; structure-activity relationship; structural modification

川 芎 嗪 （ ligustrazine ） 又 称 四 甲 基 吡 嗪
（tetramethylpyrazine，TMP），是从植物川芎中分离
得到的生物碱单体，是川芎的有效成分之一[1]。川
芎嗪具有抑制血管平滑肌痉挛、改善心肌缺血、抑
制血小板聚集、改善血液流变性[2-7]等作用。然而，
药动学研究发现川芎嗪在动物体内代谢快、半衰期
短（t1/2＝2.89 h）、生物利用度低；临床常连续给药
以保证血浆中川芎嗪浓度保持一定水平，但同时增
加了药物毒性[8]。因此，有必要对川芎嗪进行化学
结构修饰和药理活性筛选研究。构效关系（SAR）
研究发现，川芎嗪分子中的吡嗪环可能是其主要的
药效基团，其取代基可能是其发挥药理作用的主要
贡献基团 [9] 。依据药物化学的生物电子等排
（bioisosteres）原理和前药理论（prodrug principle），
可以用类似官能团取代川芎嗪的甲基基团，从而获
得具有新的药理作用的川芎嗪衍生物。本文综述国
内外近几年以川芎嗪为先导化合物，通过化学结构
修饰获得的川芎嗪衍生物，结合构效关系分析，以
期获得生物活性好、选择性高、毒副作用小、应用
更广的新药。
1 母核上的结构改造
20 世纪 60 年代，Klein 等[10-11]进行了川芎嗪
1-N-氧化物（1）和 1, 4-N, N′-二氧化物（2）的的合
成（图 1）。陈学敏等[12]对其抗血小板聚集性进行了
研究，发现川芎嗪 1-N-氧化物对血小板聚集的抑制
作用弱于川芎嗪，而川芎嗪 1, 4-N, N′-二氧化物几乎
没有抑制作用。证明了川芎嗪分子中 N 上孤对电子
的存在与抑制血小板聚集作用有直接关系。
2 侧链的结构改造
2.1 川芎嗪的体内代谢产物
陈欣等[13]对家兔体内代谢产物进行研究，发
现了 2 种代谢产物：2-羟甲基-3, 5, 6-三甲基吡嗪
（3）和 3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-甲酸（4）（图 2）。江
骥等[14]对大鼠体内代谢产物进行研究，发现了 3
种代谢产物：2-羟甲基-3, 5, 6-三甲基吡嗪（3）、5-
羟甲基-3, 6-二甲基吡嗪-2-甲酸（5）和 3, 5, 6-三羟
甲基吡嗪-2 甲酸（6）（图 2）；叶云鹏等[15]在人体尿
中发现 2-醛基-3, 5, 6-三甲基吡嗪（7）和 2, 3, 5-三
羟甲基-6-甲基吡嗪（8）（图 2）。同时对代谢产物进
行体外活性研究，发现 2-羟甲基-3, 5, 6-三甲基吡嗪

收稿日期：2013-05-08
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81173519）；北京中医药大学创新团队支持（2011-CXTD-15）
作者简介：汪 林（1989—），男，北京人，硕士研究生，中药先导化合物发现研究。Tel: 18810481507 E-mail: wanglin431@126.com
*通信作者 雷海民（1968—），男，北京人，博士生导师，主要从事先导化合物发现研究。
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能显著降低全血高切变黏度、全血低切变黏度、血
浆高切变黏度，降低血小板黏附率，该化合物具有
改善心肌耐缺氧能力、降压和抗凝等作用，且毒性

N
N
O
N
N
O
O
1 2
图 1 川芎嗪氧化物结构式
Fig. 1 Structures of ligustrazine oxide
N
N
3 R1=H R2=OH R3=H R4=H
4 R1=H R2=COOH R3=H R4=H
5 R1=H R2=OH R3=H R4=COOH
6 R1=OH R2=OH R3=OH R4=COOH
7 R1=H R2=CHO R3=H R4=H
8 R1=OH R2=OH R3=OH R4=H
R1
R2R3
R4

图 2 川芎嗪体内代谢产物结构式
Fig. 2 Structures of ligustrazine metabolites in vivo
比川芎嗪低，水溶性更高，提示 2-羟甲基-3, 5, 6-
三甲基吡嗪可能是川芎嗪在体内代谢的活性物质
而发挥作用，也为川芎嗪的结构修饰提供了线索。
代谢产物 3, 5, 6-三甲基吡嗪-2-甲酸具有降低血清
胆固醇及血清低密度脂蛋白水平的作用，发挥药理
作用的机制目前尚不清楚。
以上对川芎嗪代谢产物的 SAR 研究表明：川芎
嗪很容易被氧化，生成极性和水溶性较大的代谢产
物而迅速排出体外。这是川芎嗪在体内的主要代谢
途径，也是其在体内代谢快、半衰期短的根本原因。
2.2 川芎嗪醚类衍生物
奥扎格雷（Ozagrel）是临床疗效很好的抗血小
板聚集的药物，Chen 等[16]对其结构特征进行了深入
研究，利用生物电子等排体原理，用吡嗪环替代咪
唑基，对川芎嗪进行了结构修饰，合成了一系列川
芎嗪-肉桂酸衍生物（图 3）。
2.2.1 凝血作用 Chen 等[16]合成了川芎嗪-肉桂酸
衍生物（9～28，图 4），并对其抗血小板聚集活性
进行评价。结果发现化合物 13、14、15、17、18、

N N
OH
O
N
N
N
N
O
OH
O
Ozagrel TMP ligustrazinyloxy-cinnamic acid derivatives
R

图 3 奥扎格雷、川芎嗪及其衍生物
Fig. 3 Structures of Ozagrel, ligustrazine, and its derivatives
20 和 21 具有很高的抗血小板聚集活性。其中，化
合物 14、18 和 20 活性优于对照药奥扎格雷。并且
还发现衍生物的酸类化合物抗凝血活性要高于对应
的酯类结构，表明裸露的羧酸基是其血小板聚集的
活性基团。化合物 9、17 和 19 中四甲基吡嗪位于
肉桂酸的邻位、间位和对位，活性评价发现邻位＞
间位＞对位；并且在对位取代化合物中发现肉桂酸
苯环有羟基、羟甲基和二羟甲基取代，其活性要明
显高于无取代基的化合物 9。化合物 11、13 和 15 比
较发现邻位单甲氧基取代抗凝活性在三者中最
好；但邻位被溴取代后活性反而降低。化合物 19、
20、21、22、23、24、25 和 26 中四甲基吡嗪均位于
肉桂酸的邻位，但化合物 20 活性最高，邻位引入甲
氧基反而降低活性，若带有吸电子基化合物活性基
本消失。从构效关系结果可以推测：给电子基如-OH
和-OCH3 能增强相应的活性，肉桂酸苯环上带有吸
电子基如-Br 和-Cl，会降低活性。
2.2.2 心血管内皮细胞保护作用 在川芎嗪-肉桂酸衍
生物（9～28）中，化合物 10、12 和 18 抗氧化活性最
强，特别是化合物 18 的活性是川芎嗪的 30 倍，并且
具有明显的抑制细胞增殖活性。抗氧化实验研究表明，
苯酚型结构是活性的关键结构；抑制细胞增殖实验发
现化合物的构效关系与抗凝血实验结果保持一致。
2.3 川芎嗪酯类衍生物
刘新泳等[4,17]以 2-羟甲基-3, 5, 6-三甲基吡嗪为
先导化合物，根据药物化学中的前药原理和拼合原
理（combination principle），在其分子上引入了在
心脑血管疾病方面具有良好活性的药效基团（阿魏
酸基、烟酰基、乙酰水杨酸基等），合成了一系列
2-酰氧甲基-3, 5, 6-三甲基吡嗪衍生物（图 5）。这些
化合物可有效刺激正常胎儿脐静脉血管内皮细胞
（HUVECs）增殖，并且对过氧化损伤的 HUVECs
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O
O
OH
O
O
O
OH
OH
O
OH
O
O
O
OH
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
O
O
O
OH
O
11 12 13
15 16 17 18
19 20 21 22
9 10
14
23
24 25 26
Br
O
O
Br
27
Br
OH
O
Br
28
O
O
OH
O
Br
Br
O
O
Br
Br
OH
O
O
O
O
Cl
OH
O
O
O
Br
Br
OH
O
Br
Br

图 4 川芎嗪-肉桂酸衍生物
Fig. 4 Structures of ligustrazinyloxy-cinnamic acid derivatives

图 5 川芎嗪酯类衍生物结构式
Fig. 5 Structures of ligustrazine ester derivatives
有保护作用，其活性是川芎嗪的 1.5～4.5 倍，其中
2-烟酰氧甲基-3, 5, 6-三甲基吡嗪在0.1 mmol/L浓度
时，最大增殖率为 88.57%，2-阿魏酸氧甲基-3, 5, 6-
三甲基吡嗪最大增殖率为 83.87%。
以布洛芬（Buprofen）和川芎嗪为原料合成布
洛芬川芎嗪酯，避免了布洛芬对胃肠道的直接刺激
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作用，并且该化合物分解产生的川芎嗪对胃溃疡具
有保护作用[18]。马涛等[19]研究发现，布洛芬川芎嗪
酯 ig 给药对冰醋酸、甲醛所致小鼠炎症性疼痛有显
著抑制作用，能够明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀
和角叉菜胶致足肿胀，降低醋酸致小鼠腹腔毛细血
管通透性的增加，作用与布洛芬相似，但胃刺激性
小于布洛芬。
对川芎嗪酯类衍生物做进一步的构效关系研
究[4]发现：（1）2-取代肉桂酰氧基-3, 5, 6-三甲基吡
嗪活性较高，当苯环甲氧基取代增多时，活性逐渐
降低；（2）肉桂酰基被二氢肉桂酰基（苯丙酰基）
替换，活性增强；（3）在 2-取代苯甲酰氧甲基-3, 5,
6-三甲基吡嗪中，苯环甲氧基取代有适度活性，苯
环氯取代时活性严重消弱，但 4 位氯取代时活性很
强，2 位碘取代比氯取代活性要强些，苯环溴取代
时完全丧失活性；（4）二氢肉桂酰基被苯乙酰基替
换，活性降低，说明芳烷酰基侧链长度的重要性。
2.4 川芎嗪哌嗪衍生物
典型的钙离子通道拮抗剂利桂嗪（Cinnarizine）
和氟桂嗪（Flunarizine）是临床疗效很好的治疗心
脑血管疾病药物，与川芎嗪结构比较，其中哌嗪部
分是共同结构特征，被认为是发挥药效作用的官能
团。基于钙离子通道拮抗剂的结构特征，川芎嗪-
哌嗪与不同的药效基团（乙酰水杨酸、烟酰、肉桂
酰、糠酰、水杨酰等）拼合形成新的活性分子[3]。
化合物 46～75（图 6）用于正常胎儿 HUVECs 增殖
的活性评价，结果发现化合物 48、55、56、65 和
75 保护 HUVECs 具有很高活性；其中化合物 76 活
性最高，与其对应的化合物 46（乙酰水杨酸化）却
显示出很低的活性，可能原因是由于苯环的羟基发
挥抗氧化作用。化合物 47 和 48 比较发现异烟肼取
代基具有相对较高的活性，而衍生物 48 活性较低。
糠酰基、没食子酰基和 2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基-丙
酰基确定是刺激正常胎儿 HUVECs 增殖的药效基
团，但是 2-(4-氯代苯氧基)-2-甲基-丙酰基与川芎嗪-
哌嗪拼合后却没有发现其原来的活性。研究发现化
合物 57、69 和 71 的活性顺序为 71＞69＞57，原因
可能与苯环和羰基之间的碳原子数有关，相隔 2 个
碳原子可能最佳；另外，磺酸基化合物并没有发现
具有很强的活性。在川芎嗪哌嗪衍生物中构效关系
的研究还不够系统，具体的作用机制还需要进一步
完善，但已经明确的是苯环与羰基之间的碳原子个
数能影响化合物的活性，其中连接 2 个碳原子最为
有利。目前对洛美利嗪（Lomerizine）（图 7）的构
效关系研究比较明确，因此可以借鉴设计更好的川
芎嗪哌嗪类衍生物分子。增加二苯基氮即 N1上的电
O
O
N
N CH3
Cl
OCH3
H3CO
OCH3
OCH3
OCH3
OH
OCH3
NO2
O
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
46 47 48 49 50 51 52
53 54 55 56 57 58 59
OCH3
OCH3
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
I
I
NO2
NO2O2N
HO
N
N
N
N
S
O
O
CH3
CH3
NO2
OH
60
61 62 63 64 65 66 67 68
69 70 71
72 73
75
74

图 6 川芎嗪哌嗪衍生物结构式
Fig. 6 Structures of ligustrazine piperazine derivatives
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N
N
O
O
O
F
F
+NH
N
Y
steric repusion
a model of active site
X
Z

图 7 洛美利嗪结构式及活性部位模型
Fig. 7 Structures of lomerizine and model of active site
子云密度，以及在苯基的对位引入空间位阻小的取代
基，不仅能增强药物的亲和力，还可以提高心脑血管
扩张强度以及延长作用时间。其活性部位的模型中
（图 7），活性部位像一个疏水口袋，口袋中有一个阴
离子作用位点，即可与带有正电荷的二苯甲基氮原子
结合。苯基对位取代基（Y 和 Z）的引入有利于提高
活性，它们与活性部位之间的疏水作用取决于 Y 和 Z
的空间相斥作用，Y 和 Z 若为大的基团，则降低阴离
子与哌嗪氮原子的结合作用。一般 Y 和 Z 以氢和卤
素取代为好，尤其以 Y＝Z＝F 时最好[20-21]。化合物
46～75 是根据药物化学的拼合原理，保留川芎嗪和
哌嗪不变，在哌嗪环的另一个氮原子上引入一些具有
心脑血管活性的药效团，如乙酰水杨酰基、烟酰基、
异烟酰基、[(4-氯苯氧基)-2-甲基-]丙酰基、肉桂酰基、
呋喃甲酰基、没食子酰基和取代苯甲酰基等，以期发
挥药物的加和或协同作用，增加药效，同时也为以后
进行 SAR 研究提供有价值的线索。
2.5 川芎嗪茋类衍生物
茋类衍生物具有抗血小板聚集、降血压等广泛
的心脑血管活性，其代表化合物为白藜芦醇
（resveratrol）。邓利娟[22]以白藜芦醇为结构模型，在
保持其基本骨架不变的前提下，在川芎嗪侧链上引
入苯乙烯基，设计了一系列茋类似物（图 8）。这些
基于白藜芦醇结构设计的川芎嗪茋类衍生物具有以
下结构特点：（1）设计合成的都为反式川芎嗪茋类
似物，这是由于白藜芦醇虽有顺反构型，但活性研
究表明反式结构活性明显高于顺式；（2）设计合成
了羟基和非羟基茋类化合物，这是由于白藜芦醇的
心脑血管活性都与其结构上的酚羟基密切联系，以
比较合成的两类化合物的构效关系；（3）有研究报
道具有抗血栓活性的茋类前列腺素酶抑制剂除了分
子中有酚羟基外，还含有甲氧基等，所以化合物中
也设计了一系列甲氧基取代化合物。
虽然合成了一系列的茋类似物，但明确的构效
关系研究还需大量的实验数据加以分析；但可以明
确的是川芎嗪茋类化合物可以是今后研究川芎嗪的
另一个很好的方向。

OH Cl
F H3CO
OCH3
HO
OCH3
HO
H3CO
OCH3
NO2 OCH3
OCH3
OCH3
OCH3 H3CO
OCH3
O
H3CO
OCH3
OCH3
H
N
76 77 78 79 80 81
82 83 84 85 86 87
88 89 90 91 92
图 8 川芎嗪茋类似物
Fig. 8 Structures of ligustrazine stilbene derivatives
3 总结与展望
川芎嗪是治疗心脑血管疾病的代表药物，其药
理作用广泛，疗效确切，但是由于一直没有明确的
药物作用靶点，在很大程度上限制了其在现代药物
设计上的应用，其结构改造和优化的研究报道较
少，目前尚未有文献对川芎嗪的结构改造和优化进
行系统的报道。本文综述了 92 个川芎嗪衍生物，
并较为详细地分析了其基本构效关系；从增加药物
活性、改善药动学性质角度出发，参考在临床上具
有疗效好的心脑血管药物的基本骨架，以此对川芎
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嗪衍生物进行结构优化，寻找新颖的先导化合物。
分析川芎嗪醚类衍生物的构效关系发现，化合
物 18 在抗凝血和保护血管内皮细胞方面均表现出
较高的生物活性（其中抗凝血作用优于阳性药奥扎
格雷，并且具有明显的抑制血管内皮细胞增殖活
性）。根据药物化学的前药原理和拼合原理设计的川
芎嗪酯类衍生物中，化合物 29 和 42 对过氧化损伤
的 HUVECs 有较强的保护作用，且其最大抑制率分
别达到 88.57%和 83.87%。目前的文献研究表明，
吡嗪环是决定川芎嗪及其衍生物药效的重要部分，
是其药效基团；川芎嗪侧链主要影响其体内的吸收、
分布和代谢，是其药动学基团。保留药效基团（母
核），对其药效学基团（侧链）进行结构修饰，使其
延长作用时间，增加药效，以期获得新型、高效、
低毒的心脑血管药物。
参考文献
[1] 李秋怡, 干国平, 刘焱文. 川芎的化学成分及药理研究
进展 [J]. 时珍国医国药, 2006, 17(7): 1298-1299.
[2] Tan Z. Neural protection by naturopathic compounds-an
example of tetramethylpyrazine from retina to brain [J]. J
Ocul Biol Dis Infor, 2009, 2: 137-144.
[3] Cheng X C, Liu X Y, Xu W F. et al. Ligustrazine derivatives.
Part 3: design, synthesis and evaluation of novel
acylpiperazinyl derivatives as potential cerebrocardiac
vascular agents [J]. Bioorg Med Chem, 2009, 17: 3018-3024.
[4] Liu X Y, Zhang R, Xu W, et al. Synthesis of the novel
ligustrazine derivatives and their protective effect on
injured vascular endothelial cell damaged by hydrogen
peroxide [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2003, 13:
2123-2126.
[5] Song Y N, Guo X L, Zheng B B, et al. Ligustrazine
derivative DLJ14 reduces multidrug resistance of
K562/A02 cells by modulating GST pi activity [J].
Toxicol In Vitro, 2011, 25: 937-943.
[6] Xue Y, Tie C R, Li J, et al. Ligustrazine inhibits
lipolysaccharide-induced proliferation by affecting P27,
Bcl-2 expression in rat mesangial cells [J]. Eur J
Pharmacol, 2011, 665: 8-12.
[7] Shan A L, Kwan Y W, Kwork C C. et al. Mechanisms
responsible for the in vitro relaxation of ligustrazine on
porcine left anterior descending coronary artery [J].
Pharmacology, 2003, 468: 199-207.
[8] 徐 睿, 李 源, 黄 熙. 川芎嗪药物代谢动力学研究
进展 [J]. 安徽中医学院学报, 2002, 21(1): 58-61.
[9] 江 骥, 胡 蓓, 李晓明, 等. 人体内川芎药代动力学
参数的稳定同位素法测定 [J]. 中国药学杂志, 1994,
29(7): 416-418.
[10] Klein B, Berkowitz J, Pyrazines I, et al. Preparation and
spectral characteristics [J]. J Am Chem Soc, 1959, 81(19):
5160-5166.
[11] Klein B, Berkowitz J, hetman N E. The rearrangement of
pyrazine-n-oxide [J]. Pyrazines J Org Chem, 1961, 26(1):
126-130.
[12] 陈学敏, 谢人明, 郑旭光, 等. 川芎嗪氮上取代对抗血
小板聚集性的影响 [J]. 西北药学杂志, 2001, 16(4):
164-166.
[13] 陈 欣, 董善年. 川芎嗪在兔体内代谢产物的研究 [J].
药学学报, 1996, 31(8): 617-621.
[14] 江 骥, 姜国辉, 叶云鹏, 等. 川芎嗪的体内代谢 [J].
中国医学科学院学报, 1993, 15(2): 79-81.
[15] 叶云鹏, 王世真, 江 骥. 人体尿中川芎嗪代谢产物的
研究 [J]. 中国医学科学院学报, 1996, 18(4): 288-291.
[16] Chen H F, Li G N, Zhan P, et al. Ligustrazine derivatives.
Part 5: Design, synthesis and biological evaluation of
novel ligustrazinyloxy-cinnamic acid derivatives as
potential cardiovascular agents [J]. Eur J Med Chem,
2011, 46: 5609-5615.
[17] 刘新泳, 徐文芳, 张 蕊, 等. 川芎醇酯类衍生物及其
制备方法和含有川芎醇酯类衍生物的药物组合物与应
用: 中国专利, ZL02135989X [P]. 2003-06-18.
[18] 董雪姣, 姜伊鸣, 皮荣标, 等. 川芎嗪衍生物及其药理
活性研究进展 [J]. 中南药学, 2012, 4(10): 294-299.
[19] 马 涛, 曹颖林, 郑雪娜, 等. 布洛芬川芎嗪酯的抗炎
镇痛作用 [J]. 沈阳药科大学学报, 2004, 21(1): 62-64.
[20] Ohtaka H, Kanazawa T, Ito K. Benzylpiperazine derivatives.
iv. Synthesis and cerebral vasodilating activities of
1-benzyl-4-dihenylmethyl-piperazine derivatives [J]. Chem
Pharm Bull, 1987, 35(8): 3270-3275.
[21] Ohtaka H, Tsukamoto G. Benzylpiperazine derivatives. V.
Quantatiative structure-activity relationships of 1-benzyl-
4-diphenyl pierazine deratives for cerebral vasodilating
activity [J]. Chem Pharm Bull, 1987, 35(10): 4117-4123.
[22] 邓利娟. 川芎嗪茋类衍生物的设计、合成及其生物活性
研究 [D]. 济南: 山东大学, 2007.