全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 2 期 2011 年 2 月 • 312 •
芹菜素对急性局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠半暗区内小胶质细胞的影响
韩书珍，范海玲，任素伟，王 果，李泽宜，陈 翔*
温州医学院附属第二医院暨育英儿童医院 康复中心，浙江 温州 325027
摘 要：目的 探讨芹菜素对急性局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠半暗区内小胶质细胞的影响及意义。方法 采用改良线栓法
建立大鼠局灶性脑缺血再灌注模型。动物随机分为假手术组、模型组、芹菜素组。模型组和芹菜素组按再灌注时间不同又分
为再灌注 6、24、48、72 h 及 7 d 各 5 个小组，共 11 组。各组观察至规定的时间进行神经行为学评分，其中随机取 6 只大鼠，
进行异硫氰酸荧光素标记的同工凝集素 B4（FITC-ILB4）染色，激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）观察浸润的单核细胞及半
暗区小胶质细胞形态及数量的变化，余下 6 只大鼠取脑组织，测定脑含水量。结果 脑缺血再灌注 6 h，模型组大鼠脑缺血
半暗区周围出现同工凝集素 B4 阳性（ILB4+）表达细胞即分枝状小胶质细胞（罗丹明 6G 标记阴性即 Rhod 6G−）和浸润的
单核细胞（罗丹明 6G 标记阳性即 Rhod 6G+）；48 h 小胶质细胞明显增多，形态向阿米巴样转变；72 h 达到高峰，主要为脑
源性小胶质细胞增生，形态以阿米巴样为主；7 d 小胶质细胞减少；芹菜素组相应时间点小胶质细胞较模型组明显减少（P＜0.05、
0.01），形态亦呈现相似改变。脑缺血 48、72 h，芹菜素组大鼠脑组织含水量明显低于模型组（P＜0.01）。模型组神经行为
学评分与半暗区 ILB4+细胞数呈负性相关（r＝−0.415，P＜0.05），且芹菜素能有效降低模型组神经功能缺损程度（P＜0.05），
明显减轻脑损伤程度。结论 缺血后的大脑脑实质内一部分小胶质细胞来源于循环中的单核细胞；半暗区小胶质细胞形态及
数量的变化与脑损伤程度具有相关性；芹菜素对急性局灶性大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用，且可能与下调小胶质细胞
数量，抑制小胶质细胞过度活化密切相关。
关键词：芹菜素；脑缺血再灌注；半暗区；小胶质细胞；激光扫描共聚焦显微镜；单核细胞
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)02 - 0312 - 06
Effect of apigenin on microglia in penumbra after acute transient focal cerebral
ischemia-reperfusion injury in rats
HAN Shu-zhen, FAN Hai-ling, REN Su-wei, WANG Guo, LI Ze-yi, CHEN Xiang
Rehabilitation Center, Second Affiliated Hospital and Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027,
China
Abstract: Objective To study the effect of apigenin on the expression of microglia in penumbra and cerebral water content after
acute transient focal cerebral ischemia-reperfution injury in rats. Methods The acute transient focal cerebral ischemia-reperfusion
models in rats were established with the modified suture method. Male Sprague-Dawley rats were randomly divided into Sham
group, model group, and apigenin groups (there were 6, 24, 48, 72 h, and 7 d reperfusion treatments in the model and apigenin
groups , n =12). All of them are 11 groups. The neurological behavior scores were valued. By FITC labeled isolectin B4 (FITC-ILB4)
histochemistry staining, the infiltration of monocytes and the changes of cell morphology and number of brain-derived microglia in
penumbra of six rats in every group were observed under laser scanning confocal microscope (LSCM). Water content was measured
in isolated brain tissue of other six rats. Results The positive cells of ILB4 (ILB4+) including microglia cells (Rhod 6G−) and
infiltration of monocytes (Rhod 6G+) were found in cerebral ischemic area around penumbra of rats after 6 h ischemia-reperfusion in
model group; The morphology changed to Amoeba-like; Microglia increased significantly after 48 h and reached to peak in 72 h,
which mainly belonged to the proliferation of brain-derived microglia in Amoeba-like morphology. Microglia cell decreased in 7 d,
and microglia in apigenin group obviously decreased more than that in model group (P<0.05, 0.01) with the similar morphological
change in corresponding time points. In 48 and 72 h of cerebral ischimia, the water content in brain tissue of rats in apigenin group

收稿日期：2010-05-12
基金项目：温州市科技局国际合作项目（H20070034）
作者简介：韩书珍（1982—），女，河北石家庄人，温州医学院硕士研究生，研究方向为缺血性脑损伤的发病机制。
Tel: 15868725029 E-mail: zhenhow5@126.com
*通讯作者 陈 翔 E-mail: chenxiangnj2005@yahoo.com.cn
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was markedly lower than that in model (P<0.01). There was negative line correlation between the neurological behavior score and
the number of ILB4+ cells in penumbra of model group (r＝−0.415, P<0.05). Apigenin could reduce the degree of neurological
deficiency in model group and mitigate the brain injury effectively. Conclusion A part of microglia cells inpenumbra are associated
with brain injury; Apigenin shows the protection on acute transient focal cerebral ischemia-reperfution injury in rats, which maybe
relates with down-regulating the microglia cell number and inhibiting the excessive activation of microglia cell.
Key words: apigenin; cerebral ischemia-reperfusion; penumbra; microglia cell; laser scanning confocal microscope (LSCM);
monocytes

脑缺血是临床上常见且预后不良的病症，其损
伤机制复杂，近年来免疫炎症反应在缺血性脑损伤
中的作用已有相关研究[1-2]。小胶质细胞是特殊的免
疫活性细胞，发生迁移的部位主要在缺血半暗区
（ischemic penumbra，IP）[3]，该区域是动态变化的，
如果及时恢复血供，部分缺血细胞可恢复功能[4-5]，
是脑缺血和脑保护作用的研究热点之一，也是胶质
细胞发生迁移、增殖与凋亡的集中区域。芹菜素是
一种天然的黄酮类化合物，有“植物雌激素”之称，
具抗肿瘤等多种药理活性[6]。前期实验研究[7-8]已经
证实芹菜素对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用与
降低脑毛细血管通透性，减轻脑水肿，稳定神经细
胞以及调节 caveolin-1 表达有关。本实验旨在借助
激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）进一步明确小胶
质细胞的来源，了解脑缺血后半暗区内小胶质细胞
数量及形态学变化，从而探讨小胶质细胞在脑缺血
的不同时间窗所起的作用，以及进一步探讨芹菜素
在脑缺血再灌注后不同时间点的脑保护作用，为脑
缺血的治疗提供新的途径，并为阐明芹菜素抗脑缺
血作用机制提供新的思路和手段。
1 材料
1.1 动物
SPF 级健康雄性 SD 大鼠 132 只，体质量（250±
20）g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，
动物合格证号 SCXK（沪）2009-0001。
1.2 药品、试剂与仪器
芹菜素（质量分数≥99%，批号 HK20081218）
购自陕西慧科植物开发有限公司，使用时先用二甲
基亚砜配成母液，再用生理盐水配成浓度为 11.6
mmol/L 的溶液。罗丹明 6G 购自德国 AppliChem 公
司（上海亚培生物科技有限公司代理），异硫氰酸荧
光素标记的同工凝集素 B4（FITC-ILB4）购自美国
Sigma 公司（温州长风生物技术有限公司代理），防
荧光淬灭封片剂购自北京索莱宝科技有限公司（温
州长风生物技术有限公司代理），4%多聚甲醛、TBS
液购自温州长风生物技术有限公司，OCT 购自美国
Sigma 公司（温州长风生物技术有限公司代理）。
Fluo View FV1000 共聚焦显微镜（日本），LEICA—
CM1900 冰冻切片机（德国），FA2104 型电子天平
（上海天平仪器厂），SSW 型电热恒温水浴箱（上海
博迅实业有限公司），202-2—BS 型电热恒温干燥箱
（上海跃进医疗器械厂）。
2 方法
2.1 动物分组、模型制备和给药
动物随机分为假手术组（n＝12）、模型组（n＝
60）、芹菜素组（n＝60）。模型组和芹菜素组按再灌
注时间不同又分为再灌注 6、24、48、72 h 及 7 d
各 5 个小组（每组 n＝12），共 11 组。参照 Belayev[9]
线栓法加以改良后建立左侧大脑中动脉栓塞模型。
将栓线插入颈内动脉约（18±0.5）mm，阻断大脑
中动脉血流 2 h 后进行再灌注。假手术组操作步骤
相同，但栓线只插到颈外动脉和颈内动脉分叉处。
芹菜素组于再灌注同时及其后每 24 h ip 芹菜素溶
液 25 mg/kg（0.8 mL/100 g，最佳剂量为 11.6
mmol/L[10]），假手术组和模型组在相同的时间 ip 等
体积生理盐水。在制备模型时和制作后 12 h 尾 iv
罗丹明 6G（Rhod 6G，第 1 次 2 mg，第 2 次 0.25 mg，
分别溶解在 1、0.5 mL 0.9%氯化钠溶液中）。
2.2 指标检测
2.2.1 神经行为学评分 阻断血流 2 h 后参照 Zea
Longa[11]5 分制评分标准进行评分。标准为 0 分：无
神经缺损症状；1 分：不能完全伸展对侧前爪；2
分：行走时向偏瘫侧转圈；3 分：行走时向偏瘫侧
倾倒；4 分：不能自主行走，意识受到抑制；5 分：
死亡（剔除）。评分达到 5 分者或解剖发现蛛网膜下
腔出血或无神经症状体征（0 分）均为模型制备失
败，不记在内，用来自同一批次的大鼠制成模型后
补足数目（所有模型动物均是在模型制备结束 2 h
后麻醉清醒时进行第 1 次评分，此次评分用来评价
模型是否成功；所有动物均在规定时间处死前再次
进行评分作为最后的神经行为学评分）。
2.2.2 脑含水量测定 分别于再灌后不同时间点处
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死动物，取缺血侧或假手术侧大脑半球后部一块脑
组织（脚间窝冠状面之后），装入称量杯（取标本全
过程要求在 2 min 内完成），用电子天平（精确度
0.000 1 g）称取湿质量（室温 25～28 ℃，湿度 60%）
后，放入恒温电热干燥箱 105 ℃烘烤至 24～48 h，
称质量，至质量无变化为止（两次干质量差值≤0.2
mg），按 Elliott 公式计算含水量[12]。
含水量＝（湿质量－干质量）／湿质量×100%
2.2.3 LSCM 观察小胶质细胞数量及形态 脑组织
冰冻切片的制作：各组大鼠观察至规定时间，用 10%
水合氯醛麻醉后，经左心室迅速灌注冰生理盐水
150 mL，再用冷（4 ℃）4%多聚甲醛灌注 250 mL
后，快速断头取脑，取左侧大脑半球视交叉和脚间
窝之间切取 4 mm×10 mm×10 mm 的组织块，置于
上述固定液密闭固定 4～6 h。30%蔗糖缓冲溶液中，
4 ℃冰箱过夜，至组织沉底，适量包埋剂（OCT）
包埋，冰冻切片机内连续冠状切片（30 μm）。
凝集素荧光组化即 FITC-ILB4 组化染色法标
记脑组织切片：切片风干后立即用冷（4 ℃）4%
多聚甲醛固定液避光固定 5～10 min；pH 7.4 TBS
液洗 3 次，每次 2 min；加 FITC-ILB4（10 μg/mL），
37 ℃水浴避光作用 30 min；pH 7.4 TBS 液洗 3
次，每次 2 min；避光风干后防荧光淬灭封片剂进
行封片。
LCSM 观察：每只动物取连续切片的第 1、5、
10 张，每张切片选取 10 个相同的视野在激光共聚
焦显微镜（Fluo View FV1000）下扫描（20×10），
光源分别用488 nm 和530 nm波长的氩离子激光器
激发绿色和红色荧光,扫描分辨率为 1 024×1 024
pixel，计算机数据采集，数字成像。用 IPP5.0 彩色
图像分析系统，对荧光标记阳性细胞进行计数。取
每只大鼠各切片的平均数，即为该只大鼠阳性细胞
计数，每组 6 只大鼠取平均值，即为该组动物阳性
细胞计数。
2.3 统计分析
数据采用 SPSS11.5 统计软件进行处理。所有数
据进行正态性检验，以 sx ± 表示，多组间的比较采
用单因素方差（One-Way ANOVA）分析，两两比较
方差齐者用 LSD 检验，方差不齐者用 Dunnett’ T3
检验。
3 结果
3.1 神经行为学评分
动物术后约 2 h 清醒，模型成功动物麻醉清醒
后即有神经功能缺损表现。与假手术组比较，模型
组与芹菜素组神经行为学评分明显升高，差异非常
显著（P＜0.01）。芹菜素组较模型组各相应时间点
神经行为学评分均有降低，其中除 6 h 组外，各相
应时间点比较差异显著（P＜0.05）。见表 1。
表 1 芹菜素对脑缺血再灌注大鼠神经行为学评分、脑含水量、半暗区小胶质细胞数量和固有小胶质细胞
与浸润细胞计数比值的影响（ sx ± )
Table 1 Effect of apigenin on neurological behavior scores, cerebral water content, microglia cell number in penumbra,
and (ILB4+/Rhod6G−)/(ILB4+/Rhod6G+) in cerebral ischemia-reperfusion rats ( sx ± )
组别 时间点 神经行为学评分
(n＝12)
脑含水量/%
(n＝6)
半暗区 ILB4+细胞数量
(n＝6)
(ILB4+/Rhod6G−)/(ILB4+/
Rhod6G+) (n＝6)
假手术 – 0 78.42±0.15 12.00± 1.26 –
模型 6 h 1.83±0.41** 80.88±0.25** 40.50± 3.39** 3.52±0.47
24 h 1.67±0.52** 81.12±0.65** 41.83± 2.48** 3.84±0.14
48 h 1.50±0.55** 83.04±0.22** 98.00±15.28** 4.43±0.53
72 h 1.17±0.75** 85.96±1.64** 108.00±15.28** 4.99±0.52△#
7 d 1.00±0.63** 78.24±0.50 94.17±14.13** 4.22±0.51△
芹菜素 6 h 1.67±0.52** 80.14±0.33** 22.17± 3.58**▲▲ 3.26±0.23
24 h 1.00±0.00**▲ 80.46±0.66** 29.17± 4.67**▲▲ 3.59±0.20
48 h 0.67±0.52**▲ 80.57±0.24**▲▲ 65.67± 3.88**▲ 4.89±0.28△△
72 h 0.50±0.55**▲ 81.18±0.44**▲▲ 76.50± 4.46**▲ 5.20±0.14△△####◇◇
7 d 0.33±0.52**▲ 78.45±0.91 54.00± 8.41**▲▲ 4.40±0.16△△####
与假手术组比较：**P＜0.01；与模型组相应时间点比较：▲P＜0.05 ▲▲P＜0.01；与同组 24 h 比较：△P＜0.05 △△P＜0.01；
与同组 48 h 比较：##P＜0.01；与同组 7 d 比较：◇◇P＜0.01
**P<0.01 vs Sham group; ▲P<0.05 ▲▲P<0.01 vs model group at corrsponding time point; △P<0.05 △△P<0.01 vs 24 h of same group;
##P<0.01 vs 48 h of same group; ◇◇P<0.01 vs 7 d of same group
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3.2 脑含水量变化
模型组及芹菜素组大鼠平均脑含水量在 6 h 时
即明显升高，与假手术组相比，差异非常显著（P＜
0.01），72 h 时的脑含水量最高，7 d 时两组大鼠的
脑含水量基本恢复正常，与假手术组相比无明显差
异（P＞0.05）。而芹菜素 6 h、24 h、48 h、72 h、7 d
组较模型组相应时间点脑组织含水量均有下降，其
中芹菜素48、72 h组较模型组相应时间点明显下降，
差异非常显著（P＜0.01）。见表 1。
3.3 大鼠脑缺血再灌注后不同时间点半暗区小胶
质细胞数量的变化
与假手术组比较，模型组与芹菜素组半暗区
ILB4+细胞数均增加（P＜0.01）；芹菜素组与模型组
各相应时间点比较，半暗区 ILB4+细胞数有所减少，
其中 6 h、24 h、7 d 组 ILB4+细胞数明显减少（P＜
0.01），48、72 h 组 ILB4+细胞数减少（P＜0.05）。
见表 1。
3.4 半暗区内固有小胶质细胞与浸润细胞计数的
比值
模型组半暗区内固有小胶质细胞与浸润细胞计
数的比值即（ILB4+/Rhod6G−）/（ILB4+/Rhod6G+）
组内进行比较，与 6、24 h 相比，72 h 的比值明显
升高，差异显著（P＜0.05）。芹菜素各组半暗区内
（ILB4+/Rhod6G−）/（ILB4+/Rhod6G+）值组内进行
比较，与 6、24 h 相比，48 h、72 h、7 d 的比值非
常显著地升高（P＜0.01）；与 7 d 相比，72 h 的比
值升高，差异非常显著（P＜0.01）。芹菜素组与模
型组各相应时间点比较差异无统计学意义（P＞
0.05）。见表 1。
3.5 小胶质细胞形态的变化
假手术组 ILB4+的细胞较少，形态上呈现高度
分枝状，且各时间点比较无形态上差异。与假手术
组比较，模型组和芹菜素组随着再灌注后时间的延
长，小胶质细胞逐渐活化，形态逐渐由分枝状向阿
米巴样转变，向半暗区聚集，72 h 达到高峰。6 h
时，模型组半暗区 ILB4+细胞增多，约为假手术组 3
倍，少数 ILB4+的细胞被 Rhod 6G 标记，即
ILB4+/Rhod6G+（图 1 中白色箭头所示），主要存在
于半暗区，梗死灶内几乎没有，形态上表现为圆形
或椭圆形，而大部分 ILB4+的细胞未被 Rhod 6G 标
记，即 ILB4+/Rhod 6G−（图 1 中黑色箭头所示），
形态以分枝状为主；24 h 时，模型组半暗区 ILB4+
细胞增多，以 ILB4+/Rhod 6G−细胞增多为主，形态
向阿米巴样转变；48 h 时，模型组半暗区 ILB4+细
胞进一步增多，约为假手术组的 10 倍，以
ILB4+/Rhod6G−细胞增多为主，形态由放射状到阿
米巴样，以阿米巴样为主；72 h 模型组半暗区 ILB4+
细胞的数量达到高峰，形态以阿米巴样为主。与模
型组比较，芹菜素组各相应时间点呈现相似的变化，
数量较之减少。见图 1。
4 讨论
近年来学者认为小胶质细胞是特殊的免疫活性
细胞，与神经细胞的迁移和增殖有关[13]。研究发现
小胶质细胞在脑缺血后异常活跃，包括细胞形态学
的改变、增生、迁移，以及一系列炎症损伤因子及
保护因子的释放等。小胶质细胞的起源尚有争议，
目前主要认为小胶质细胞来源于小胶质细胞的分裂
和循环单核细胞（巨噬细胞前身）的迁移[14]。
本实验采用急性局灶性大鼠脑缺血再灌注损伤
的脑组织切片来研究固有的小胶质细胞和浸润的单
核细胞的特性，并通过 Lyons 等[15]方法体内预先
Rhod 6G 进行标记。本研究结果显示模型组和芹菜
素组再灌注 6 h 时，单核细胞向脑内的浸润及小胶
质细胞的活化并不显著；接下来的 42 h 小胶质细胞
逐渐活化，尤其是在即将进展为梗死的边缘区域，
即在半暗区内小胶质细胞大量聚集，并在 72 h 达到
高峰，且通过比较发现以脑源性小胶质细胞的增生
为主，形态由静息状态分枝状转化成阿米巴样。脑
缺血再灌注时，血脑屏障防御系统受损及大量消耗，
脑组织的过度灌注可导致内皮细胞损伤，微血管结
构发生改变，从而使血脑屏障遭到破坏。本实验结
果表明血脑屏障破坏后，毛细血管壁通透性增高，
导致模型组与芹菜素组血液中单核细胞向脑内浸
润，且脑缺血作为小胶质细胞活化的重要诱导因素
之一，使静息状态的小胶质细胞活化，形态由分枝
状转变为阿米巴样。与模型组各相应时间点比较，
芹菜素组 ILB4+/Rhod 6G−细胞数均明显低于模型
组，且脑组织含水量均有下降，进一步证实芹菜素
可减轻脑水肿、维持血脑屏障的完整性，与前期研
究结果相符[8]，进而推断芹菜素的脑保护作用可能
与其下调小胶质细胞数量，抑制其过度活化密切相
关。而假手术组由于血脑屏障的完整性未受到破坏，
循环中的细胞未能向脑内浸润，且缺少小胶质细胞
活化的诱发因素，使得小胶质细胞仍然处于未活化
的静息状态，亦没有明显的活化与增殖。但并非所
有增加的小胶质细胞均具有迁移能力，通过比较不
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模型组 6 h 芹菜素组 6 h 模型组 24 h 芹菜素组 24 h

模型组 48 h 芹菜素组 48 h 模型组 72 h 芹菜素组 72 h

模型组 7 d 芹菜素组 7 d 假手术组

图 1 脑缺血再灌注损伤大鼠半暗区小胶质细胞形态及数量的变化
Fig. 1 Changes of morphology and numbers of microglia cells in penumbra of cerebral ischemia-reperfusion rats
同时间点相同区域脑片细胞分布情况发现，与假手
术组相比，尽管标记的小胶质细胞数量在梗死半球
的几乎每个区域均有增加，但是在非缺血区任意时
间点小胶质细胞的分布几乎无变化，而在受损区域
通过比较发现，小胶质细胞有向半暗区聚集的趋势，
表明小胶质细胞发生迁移的部位主要存在于半暗
区。通过比较模型组与芹菜素组半暗区固有小胶质
细胞与浸润单核细胞计数的比值发现，随着再灌注
时间的延长比值升高，在再灌注后 72 h 达到高峰，
由此证明增加的小胶质细胞即发生迁移的小胶质细
胞主要为脑源性的小胶质细胞，而非血源性。
迁移的小胶质细胞是很好的抗原提呈细胞，能
启动免疫性炎症反应，促进脑缺血时的炎症损伤。
但迁移的小胶质细胞也有脑保护作用，首先这些细
胞也可能进入受损区域，吞噬细胞碎片，帮助重建
神经元的功能环境；其次，炎症反应也可能有助于
髓鞘的修复[16]。本研究发现，随着再灌注时间的延
长，梗死后不同时间内神经行为学评分均有不同程
度的改善，模型组神经行为学评分与半暗区 ILB4+
细胞数呈负性相关（r＝−0.415，P<0.05），而治疗
后芹菜素在有效降低模型组神经行为学评分的同时
亦减少了活化小胶质细胞的数量，提示小胶质细胞
在脑缺血后的损伤与修复过程中发挥着双重作用，
推断芹菜素在此过程中发挥脑保护作用可能与抑制
小胶质细胞的过度活化密切相关，为探索芹菜素脑
保护作用机制提供新思路与方法。
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