全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 24 期 2013 年 12 月

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紫杉烷类抗肿瘤药物纳米制剂的研究进展
赵明明，肇丽梅*
中国医科大学附属盛京医院 临床药理研究室，辽宁 沈阳 110004
摘 要：紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛，以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物，它们具有高效广谱的抗肿瘤活性，
然而制剂开发却一直受到其自身水溶性差的限制。纳米给药系统在实现靶向性给药、缓释给药、提高难溶性药物溶解度以及
降低药物不良反应等方面均表现出良好的应用前景，因而采用纳米载体传递紫杉烷类药物得到广泛关注。综述了近几年紫杉
烷类药物纳米制剂的研究进展，以期为新型药物剂型的开发和应用提供参考。
关键词：紫杉烷；抗肿瘤；纳米制剂；紫杉醇；难溶性药物
中图分类号：R283.3 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)24 - 3575 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.24.027
Research progress on nano preparation of antitumor drug—taxanes
ZHAO Ming-ming, ZHAO Li-mei
Department of Pharmacology, The Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China
Key words: taxanes; antitumor; nano preparation; paclitaxel; indissolvable drug

紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛，以
及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。天然产物紫杉醇
是由植物短叶红豆杉 Taxus brevifolia Nutt. 树皮中
提取出的有效抗癌成分，多西他赛是由欧洲红豆杉
T. baccata L. 针叶中提取的前体物经半合成的产
物。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，
NCI）于 20 世纪 60 年代初首先从红豆杉科红豆杉
属植物的树皮中提取分离出一种具有紫杉烷骨架结
构的二萜类化合物紫杉醇，此后 40 多年，世界范围
内形成了研究紫杉烷类抗肿瘤药物的热潮[1]。1979
年，Schiff 等[2]发现了紫杉烷类药物的药理作用机制
为通过促进微管蛋白结合，并稳定微管，抑制其解
聚而发挥抗肿瘤作用。高效广谱的抗肿瘤活性以及
独特的抗肿瘤机制促进了紫杉烷类药物的研究，然
而制剂开发却一直受到其自身水溶性差的限制。目
前临床常用制剂均采用复合溶剂或非水溶媒，加入
大量表面活性剂（聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯 80），
但会导致多种毒性反应，如严重的过敏反应、体液潴
留、周围神经病变以及神经毒性等。因此，研究开发
高效、低毒、安全的新剂型为目前紫杉烷类抗肿瘤
药物制剂研究的主要热点。纳米给药系统受到研究
者的广泛关注，成为当前国内外研究的热点，在实
现靶向性给药、缓释给药、提高难溶性药物溶解度
以及降低药物不良反应等方面表现出良好的应用前
景。本文对紫杉烷类抗肿瘤药物纳米制剂的最新研
究进展进行综述，以期为新型药物剂型的开发和应
用提供参考。
1 现有制剂研究情况
1.1 已批准上市制剂
泰素（美国施贵宝公司）是第 1 个批准上市的
紫杉烷类抗肿瘤药物紫杉醇的市售制剂，注射液中
使用了 50%聚氧乙烯蓖麻油和 50%无水乙醇作为溶
剂，临床应用前稀释至 0.3～1.2 g/L。静脉注射泰素
后，紫杉醇迅速分布，平均分布半衰期为 0.34 h，消
除半衰期为 5.8 h[3]。
泰索帝（法国赛诺菲-安万特公司）是第 2 代紫
杉烷类药物多西他赛的市售制剂，于 1996 年 5 月获
得 FDA 批准，首次在墨西哥上市。此注射液是将
药物溶解于聚山梨酯 80 中制备成的黏稠浓缩液（40
mg/mL），临床使用前需先用专用稀释剂（13%注

收稿日期：2013-08-08
作者简介：赵明明（1985—），女，硕士，药师，从事临床药学和药物新剂型工作。E-mail: zhaomingming1127@163.com
*通信作者 肇丽梅，女，教授，博士生导师，主要从事临床药学和临床药理方面的研究。Tel: (024)96615-71111 E-mail: zhaolm@sj-hospital.org
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射用乙醇水溶液）配制预注射液，再用注射溶媒稀
释至 0.3～0.74 g/L 后静脉滴注[4]。
Abraxane 作为唯一的改变剂型的紫杉醇的市
售制剂，于 2005 年获美国 FDA 批准上市，2008 年
进口中国。该制剂是采用人血清白蛋白为载体制备
的平均粒径为 130 nm 的微粒制剂，设计思路是通过
缩小紫杉醇的粒径以解决其溶解度问题，并使人血
白蛋白吸附在紫杉醇的表面，利用人血白蛋白的表
面电性及立体结构来阻止紫杉醇纳米粒的聚集[5]。
2010 年 8 月，美国 FDA 宣布批准了多西他赛
的一种单瓶装剂型。这种单瓶装剂型规格为 20
mg/mL，溶剂为聚山梨酯 80-无水乙醇 50:50。此注
射液的最终给药浓度与两瓶装剂型相同，不同之处
在于无水乙醇的浓度不同。由于含有 50%的无水乙
醇，制剂黏度下降，增加了多西他赛的物理稳定性，
利于药物直接配制。这种剂型取消了第 1 步的稀释
过程，可以直接加入到注射溶媒中用于静脉滴注，
简化了临床使用程序，但是并未消除制剂的辅料所
引起的不良反应[6]。
1.2 现有制剂的缺陷
目前现有的紫杉烷类药物的市售制剂存在以下
缺陷：首先，制备制剂所需要的辅料能够引起多种
毒性反应；其次，现有制剂的药动学特点为给药后
迅速消除，半衰期短，表观分布容积大，导致肿瘤
部位的药物浓度较正常组织中浓度低，一定程度上
降低了细胞毒药物的治疗指数，并且药物的快速消
除使给药时间和给药程序变复杂。此外，多药耐药
（multidrug resistance，MDR）肿瘤的出现成为紫杉
烷类药物临床应用的另一屏障，紫杉烷类产生多药
耐药的机制主要有不同微管蛋白的表达差异，微管
束形成的减少、bcl-2 表达的减少以及 P-糖蛋白的过
表达等[7]。
1.3 理想的紫杉烷类药物给药系统
目标的理想的紫杉烷类给药系统是最大化发挥
抗肿瘤效果的同时，消除过敏反应或将过敏反应最
小化，确保药物在肿瘤部位维持稳定的治疗浓度，
并且能够避免或克服 MDR 效应。从药物性质方面
考虑，此类药物的半衰期短，理想的给药系统应该
是保护药物避免其快速消除以获得较高的 AUC。为
了能够达到较高 AUC，处方组成需要具备 2 方面的
特性：一是药物载体的长循环性，二是药物在载体
中的长滞留性。其中，长循环性是指药物载体必须
能够避免肝肾清除以及网状内皮系统（RES）捕获；
药物在载体中的长滞留性需要药物与载体的亲和性
高以及载体释放药物的缓慢。此外，为了使药物在
肿瘤组织维持一定的作用时间，理想的给药系统还
应该对肿瘤组织具备一定的被动靶向性，以降低对
正常组织的损伤。从药物毒副作用方面考虑，制剂
所需要的辅料应该是可生物降解的、低毒或无毒的，
通过对药物释放率、药动学和组织分布学的考察，
优化最佳的给药体系以避免或降低药物引起的全身
毒性。从生产制备前景方面考虑，理想的给药系统
的制备过程必须操作简单方便、成本低、易于工业
化放大生产且能够重现，并且最终的产品能够耐受
灭菌且性质稳定。从临床用药方面考虑，需要产品
配制过程简单，方便临床使用。从患者角度考虑，
需要产品成本低、给药时间短、周期长且副反应小。
2 紫杉烷类纳米给药系统
几十年来，为了解决紫杉烷类药物的治疗指数
低，对实体瘤治疗效果差等问题，纳米给药系统受
到了研究者的广泛关注。将纳米给药系统应用于紫
杉烷类药物的研究，具有以下优势：首先，紫杉烷
类药物是水不溶性的，且性质不稳定，纳米制剂能
够保证其物理化学稳定。通过选择合适的纳米载体
材料，将水不溶性的紫杉烷类药物包裹于纳米粒中，
一方面能够避免其与水相或机体内环境接触，提高
其化学稳定性；另一方面还能够避免其与体液的直
接接触，降低药物自身的刺激性和毒性。其次，纳
米给药传递系统会被 RES 迅速清除，利用这一独特
性质，当以淋巴、肝或脾为靶点时，RES 对药物的
清除能够增加药物的靶向性，然而对于其他部位肿
瘤，这可能是纳米给药传递系统的主要障碍，可以
通过选择亲水性聚合物作为药物载体，增强对 RES
清除的耐受性。最后，设计合理的纳米给药系统能
够 利 用 滞 留 效 应 （ enhanced permeability and
retention effect, EPR）达到被动靶向的目的，从而使
组织特异性低的问题得到部分解决；而且，借助表
面修饰技术，通过对纳米给药系统表面物理化学性
质的进一步修饰，能够增加组织特异性的靶向作用，
改善生物分布情况，可使药物尽可能达到肿瘤靶点，
达到增强药效、降低系统毒性的目的[8]。
综上所述，赋予纳米制剂合适的粒径和表面特
性，能够有效延长药物在体循环的时间，改善药物
的体内分布情况，经由主动靶向（结合肿瘤细胞高
表达受体的配体）和被动靶向（EPR 效应）等机制，
纳米给药系统可以更加高效地到达肿瘤细胞发挥作
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用。鉴于纳米给药系统如此独特的特性和表现出的
良好应用前景，已被广泛应用于紫杉烷类药物传递
系统的研究。
2.1 脂质体
脂质体制剂是第一个被 FDA 批准用于肿瘤治
疗的纳米制剂。脂质体作为紫杉烷类的载体，以增
加药物溶解度、降低药物剂量限制性毒性和改善药
动学特性为主要目标，是一种非常有发展潜力的靶
向药物载体。但是，由于脂质体对药物的包封率低
及其稳定性差等因素，严重制约了其在临床的应用，
也是目前迫切需要解决的问题。
为了制备理化性质稳定的紫杉烷类药物脂质体
制剂，适宜的磷脂组成及药脂比是必须的，其中，
最为常用的磷脂类是磷脂酰胆碱等中性的两性离子
脂质，同时，为了降低粒子聚集，增加稳定性，通
常加入胆固醇或具有阴、阳离子的磷脂。紫杉烷类
脂质体剂型研究中，药物和磷脂的结合情况决定了
药物在磷脂双分子层中的位置，理想情况下，药脂
比越高，载药量越大，但是随药脂比的升高，脂质
体的稳定性大为降低，研究表明，紫杉醇与磷脂的
比例为 3%～3.5%摩尔百分比的处方稳定性为数
周，比例为 4%～5%摩尔百分比的处方稳定性为数
小时，而紫杉醇的载药量为 8%时稳定性仅为 15
min。因此，在尽可能的保证制剂的物理稳定性的
情况下，为达到较高的药脂比，多采用冷冻干燥
的方式将药物溶液变成粉末，临床用药前复溶后
使用[9]。多个研究显示，对于多种肿瘤，紫杉烷类
脂质体已显示了较泰素更高的抗肿瘤活性、更慢的
消除速率以及更低的系统毒性，并且对于紫杉醇耐
药的肿瘤模型，紫杉烷类脂质体制剂也显示了一定
的抗肿瘤作用[10-11]。Schmitt-Sody 等[12]利用 1, 2-二
油基-3-三甲氨基丙烷（DOTAP）和二油酰基磷脂酰
乙醇胺（DOPE）制备了紫杉醇的阳离子脂质体，
结果显示其对于肿瘤血管的内皮细胞有一定的靶向
性，并且对于 A-Mel-3 肿瘤的生长有显著的抑制作
用。由心磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇和维生素 E 制
备的紫杉醇脂质体虽然临床前取得了较为显著的抗
肿瘤效果，但由于在 I 期临床试验中对于实体瘤的
治疗并未表现出强于泰素的优势，而止步于临床试
验研究[13]。
紫杉烷类的脂质体制剂除了能够增加溶解度之
外，还具有一定的缓释作用，能够延长作用时间，
改善药物在体内的分布情况，且利用 EPR 效应聚集
于肿瘤部位，提高治疗效果，降低毒副作用，但是
仍然存在包封率低、稳定性差、药物容易泄露、制
备过程需要使用有机溶剂、易被 RES 捕获等缺陷，
一定程度上限制了其推广，需要进一步的研究和改
进。因此，改进的新型脂质体制剂应运而生。利用
聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）衍生化的脂
质制备的 PEGs 脂质体原料易得、价格适中、无免
疫毒性而格外受到重视，是长循环脂质体最为重要
的研究方向。PEGs 脂质体中最常用的类脂衍生物
是 PEG 与磷脂分子通过共价键结合形成的 PEG 衍
生化磷脂，其能够阻止 RES 对脂质体的识别和摄
取，延长其体内循环时间，又由于 PEG 在脂质体表
面交错重叠覆盖，形成致密的构象云和空间位阻，
能够增加粒子间的斥力，防止粒子的聚集，提高其
物理稳定性。王俊平等[14]研究制备了紫杉醇长循环
脂质体，其中以二硬脂酰乙醇胺（DSPE）-PEG 修饰
的磷脂为脂质材料，结果显示，DSPE-PEG 脂质体
显著延长了紫杉醇的血液循环时间，减轻了紫杉醇
的急性毒性，同时显著提高了其抗肿瘤作用，更适
用于肿瘤的小剂量化疗。pH 敏感性或温度敏感性脂
质体也是结构修饰的新型脂质体类型，能够达到对
弱酸性或相对高温部位的靶向释药（如实体瘤和炎
性部位）。Sharma 等[15]制备得到了紫杉醇的热敏脂
质体，可以完全消除聚氧乙烯蓖麻油带来的毒副作
用，有效提高了药物的抗肿瘤活性。抗体介导的免
疫脂质体可使脂质体获得更好的靶向作用，常用的
有偶联抗体、抗体片段或低相对分子质量配体。
Maruyama 等[16]利用抗体片段来替代完整的 mAbs
（monoclonal antibody），降低了免疫脂质体的免疫原
性和抗体相对分子质量，可有效延长脂质体在血药
中的循环时间，降低肝脏摄取量，且由于缺少 Fc
段将不会激活补体，不会产生补体介导的细胞毒作
用。吴爱国等[17]构建了 Trastuzm ab F(ab’)2 修饰的
紫杉醇免疫脂质体，不仅可以克服当前紫杉醇剂型
的不足，而且可以实现药物的定向释放，减轻药物对
正常组织及器官的不良反应，达到靶向化疗的目的。
通过对脂质体地不断改进，使得脂质体的应用更为
广泛，通过更进一步的研究与完善，相信脂质体作
为紫杉烷类药物的载体，将会对肿瘤的治疗起到重
要作用。
2.2 聚合胶束
胶束是最简单的胶体给药系统，由两亲嵌段共
聚物制备而成，可以自组装成核壳结构的圆形胶束。
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两亲嵌段共聚物包括亲水链段和疏水链段，其中，
疏水链段聚集成核，增加脂溶性药物溶解度，亲水
链段对胶束起到稳定和保护的作用，其组成对聚合
胶束的载药性能和药物释放有非常重要的影响。Kim
等[18]利用一种低相对分子质量、无毒性且生物可降
解的单甲氧基聚乙二醇-聚 D，L-丙交酯（mPEG-
PDLLA）嵌段二聚物为材料，制备稳定的紫杉醇聚
合物胶束。体外研究显示，对于人卵巢癌细胞
OVCAR-3 和人乳腺癌细胞 MCF-7，聚合物胶束显
示了与泰素相当的细胞毒性；并且裸鼠的最大耐受
剂量为 60 mg/kg，高于泰素的 20 mg/kg，聚合物胶
束在大鼠的 LD50 值为 205.4 mg/kg（雄性）和 221.6
mg/kg（雌性），同样也高于泰素的 8.3 mg/kg（雄性）
和 8.8 mg/kg（雌性），显示了更高的安全性。
近年来，一种由二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙
二醇（DSPE-PEG）制备的用于包裹紫杉烷类等难
溶性药物的新型空间稳定胶束（sterically stabilized
micelle，SSM）以其生物相容性好和易于制备等优
点受到广泛关注。与普通胶束相比，SSM 表面的
PEG 链以及磷脂酰基双链间的强疏水性能够降低
临界胶束浓度，提高热力学稳定性。佟淑文等[19]采
用薄膜分散法制备DSPE-PEG2000载多西他赛的胶
束，并评价了其抗肿瘤效果，对于人乳腺癌细胞
MCF-7 其体外增殖抑制作用与泰素相当，而体内肿
瘤 抑 制 效 果 优 于 泰 素 。 Onyüksel 等 [20] 利 用
DSPE-PEG2000 和蛋黄卵磷脂（90∶10）制备得到
载紫杉醇的空间稳定混合胶束（sterically stabilized
mixed micelle，SSMM）。研究结果显示 SSMM 能够
显著抑制 MCF-7 细胞生长，IC50 为（8.0±1.96）
ng/mL，抑制作用显著优于泰素。
但是，目前为止，并没有直接的数据或实验结
果能够证明紫杉醇胶束的药动学特性和抗肿瘤效
果优于泰素。聚合胶束具有粒径小、不易被网状内
皮系统摄取的优点，但是由于进入人体血液后存在
临界胶束浓度，在临界胶束浓度下易解聚，从而导
致药物快速释放。因此，聚合胶束长循环效果值得
探讨，应进一步加强对增加胶束亲脂部分内聚力的
研究。
2.3 纳米乳
纳米乳是一种由油相、水相、乳化剂和助乳化
剂组成的纳米溶胶分散系统，其需要借助高压均质
或超声波等高能方式进行制备。纳米乳粒径小，粒
子沉淀或聚集的速率慢，被认为是动力学稳定体系。
纳米乳具有增加难溶性药物溶解度及提高药物稳定
性等优点，并且生物相容性好、可生物降解，将其
作为脂溶性药物和易水解药物的载体，可以减少药
物的刺激性和毒副作用。因此，纳米乳作为紫杉烷
类药物传递系统具有诱人前景。Zhao 等[21]通过高速
剪切和高压均质的方法制备得到了能够耐受热压灭
菌、性质稳定的多西他赛纳米乳，研究结果表明，
多西他赛纳米乳能够显著提高药物在动物体内的
AUC，并且，对于人肺癌 A549、肝癌 BEL7402 和
乳腺癌 BCAP-37 的抗肿瘤效果与泰索帝相当，但其
毒性显著低于泰索帝。2005 年 1 月紫杉醇乳剂
Tocosol 获得美国 FDA 批准用于非表皮尿路癌的治
疗，Tocosol 是以维生素 E 为油相，维生素 E 聚乙
二醇琥珀酸酯（TPGS）和泊洛沙姆 407 为乳化剂制
备而成的载药量高的紫杉醇纳米乳，虽然在临床前
试验研究中，Tocosol 较紫杉醇表现出较高的耐受性
和较强的抗肿瘤活性。但是，在 2007 年进行的针对
乳腺癌疗效评价研究的 III 期临床试验中，Tocosol
未能获得预期的治疗效果，并且，不良反应发生率
高于泰素，因此，2007 年 9 月研究公司宣布 III 期
临床研究失败。此外，有研究显示利用松子油和卵
磷脂制备得到的紫杉醇纳米乳能够显著提高其口服
生物利用度，口服给药后体循环中药物浓度显著高
于对照组[22]。Yin 等[23]制备的多西他赛纳米乳能够
将其大鼠口服生物利用度提高到 34.4%。但是，作
为细胞毒类药物的紫杉烷类，口服给药必定会刺激
胃肠道黏膜，引起一定的毒副作用，因此，其在临
床的应用还有待探讨。
近年来，纳米乳注射液在提高难溶性药物溶解
度、敏感性药物稳定性、减轻药物不良反应、缓控
释给药和靶向给药方面取得了较大的发展和广泛的
应用。随着纳米乳制备过程中粒径、灭菌稳定性和
长期贮存稳定性等难题的解决，制备工艺的日臻成
熟，以及应用价值的不断开发，将其应用于紫杉烷类
药物的研究必将会对肿瘤的治疗起到积极的作用。
2.4 脂质纳米粒
固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）
的研究开始于 20 世纪 90 年代，是一种相对较新型
的亚微粒胶体给药系统，是以室温下为固态的天然
或合成脂质或类脂以及生物相容性好的表面活性剂
为基质制备得到的粒径在 50～1 000 nm 的固体脂
质粒子给药体系。Lee 等[24]利用热乳匀的方法制备
得到粒径大小为 200 nm，Zeta 电位为−38 mV 的紫
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杉醇 SLNs，研究结果表明，其对于人卵巢癌细胞
OVCAR-3 和乳腺癌细胞 MCF-7，紫杉醇 SLNs 显
示了与泰素相当的抗肿瘤活性。Xu 等[25]将三肉豆
蔻酸甘油酯、蛋黄卵磷脂、半乳糖苷化-二油酰磷脂
酰乙醇胺和多西他赛以 90∶30∶3∶6 的比例制备
了肝靶向的多西他赛固体脂质纳米粒（tSLNs）。体
外细胞毒性实验研究显示， tSLNs 对于人肝癌
BEL7402 细胞株的抗肿瘤效果优于市售制剂泰索
帝和非靶向型 SLNs；体内实验同样显示了较高的
耐受性和抗肿瘤活性，并且组织学研究结果表明，
tSLNs 对正常肝组织无刺激性和毒性。
SLN 解决了一般脂质体在体内外不稳定的问
题，又减少了聚合物粒子在制备过程潜在的毒性物
质，还克服了作为药物载体的物理不稳定性的缺
点。同时，SLN 易于工业化生产，不会发生化学
降解而更容易调整被载药物的释放。但是，SLN
也有一定的不足之处，首先，在其制备过程中会形
成一个近乎完美的固态晶格体系，脂质分子紧密整
齐地排列其中，致使载药空间狭小，不能容纳大量
药物分子，导致载药量低、药物突释或贮存过程药
物泄露的问题出现。为了克服这些问题，Muller
等[26]于 20 世纪 90 年代末期提出了 SLN 的一种新
的改良形式——纳米脂质载体（nanostructured lipid
carriers，NLC）。NLC 是在 SLN 的基础上，通过
使用空间不相容混合脂质，或添加特殊的脂质材
料，或添加少量油类固体脂质，在一定条件下制备
得到纳米给药载体。该体系中一定程度上减少了结
晶度，扰乱了固体脂质规则的晶格结构，从而提高
了药物的载药量且减少了突释效应。杨平等[27]以
硬脂酸为固相脂质，油酸为液相脂质，利用薄膜超
声法制备了多西他赛 NLC，通过葡聚糖凝胶微柱
离心法测定平均包封率为 95.8%；体外释放度实验
结果显示，药物最初的突释现象并不明显，表明
NLC 可实现药物的控制释放。Liu 等[28]利用改良的
薄膜超声分散法制备得到多西他赛 NLC，粒径小、
药物包封率高，并可实现药物缓释。体外毒性试验
表明，与市售注射液相比较，NLC 能诱导更多的
细胞凋亡，并将更多的细胞捕获于 G2/M 期，且具
有更好的肿瘤抑制作用，是一种极具应用潜力的药
物剂型。
脂质纳米系统的应用范围广泛，改善了其他微
粒制剂的不足，将其表面以生物靶向的分子进行修
饰，制备成分子寻址固体脂质纳米粒，可以给基因
组化和新生物靶向性的探索带来新的发展契机。
2.5 纳米囊
纳米囊是一种新型的具有核-壳结构的新型载
药系统，具有核或中央腔用以载药，外层被天然或
合成的高分子薄层聚合物膜包裹，构成一类亚显微
胶状药物载体系统。纳米囊载药系统兼有微囊和纳
米粒子的优点，不仅可以保护药物不受外界环境影
响，还可控制内部药物的释放，并且粒径小、生物
相容性好。此外，高分子膜外壳还能够与具有靶向
作用的配体或抗体结合，使纳米囊靶向于特定组织
和细胞。Lacoeuille 等[29]利用相转化法制备了紫杉
醇纳米囊，其包封率达到 99%；利用放射性标记法
对空白纳米囊进行了体内的药动学和组织分布研
究，结果表明空白纳米囊的平均滞留时间（MRT）
和 t1/2 值为 2～3 h，提示该载体具有体内长循环的
特性。同时对人肺癌模型大鼠进行了抗肿瘤活性的
评价实验表明，紫杉醇纳米囊表现出较高的抗肿瘤
活性和较长的平均存活时间。Khalid 等[30]同样利用
相转变温度法制备了聚乙二醇修饰的多西他赛纳米
囊，并用于对实体瘤的治疗。结果表明，多西他赛
纳米囊的粒径在 80～120 nm、载药量达 3%并不影
响粒径的大小，且包封率达到 98%以上；对于小鼠
皮下接种结肠腺癌细胞 C26 的体内实验结果显示，
与泰索帝相比，多西他赛纳米囊能够显著延长生物
半衰期，提高药物在肿瘤部位的聚集（肿瘤部位
AUC 提高 5 倍）；其药动学和体内分布情况还与比
表面积和表面 PEG 密度有关，分别被 6%、10%、15%
摩尔百分比的 DSPE-PEG2000 进行 PEG 化后的纳
米囊的体内循环时间显著延长。Nassar 等[31]通过喷
雾干燥法制备了多西他赛的聚乳酸-羟基乙酸共聚
物（PLGA）纳米囊，并将其包埋于肠衣微粒中，
制备得到一种新型口服生物黏附肠溶衣片。结果表
明，当口服剂量为 5 mg/kg 时，含纳米囊的新型口服
制剂相对于多西他赛溶液的绝对生物利用度为
276%，相对于多西他赛纳米囊的绝对生物利用度为
400%，且其半衰期和清除率显著降低。
但是，绝大部分纳米囊的研究尚停留在实验室
阶段，进入临床的很少，而且各种具有特殊性能的
纳米囊在制备工艺上还有很多问题亟待解决。
2.6 树枝状聚合物
树枝状聚合物是新近发展的新纳米载体，具有
树枝状的骨架和球状外形，树枝状分支的末端连接
数目众多的活性官能团。药物既可以被包封在树枝
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状聚合物骨架内部的空腔，也可以化学偶联在树枝
状聚合物表面的官能团上。同时，树枝状聚合物粒
径较小，从 G0 代到 G10 代只有 1～15 nm，偶联药
物之后不会超过 30 nm，这种粒径范围使得以树枝
状聚合物为载体制备的制剂具有较强的高通透性和
EPR 效应，从而实现对肿瘤组织的被动靶向作用。
Gajbhiye 等[32]利用聚山梨酯 80 修饰的聚丙烯亚胺
树状聚合物包载多西他赛制备得到脑靶向的纳米聚
合物（DTX-P80-PPI），荷脑瘤大鼠进行的体内抗肿
瘤活性实验结果显示，DTX-P80-PPI 组的平均肿瘤
体积比为（36.02±1.60）%，显著低于多西他赛组
的（79.65±3.90）%（P＜0.000 1）；并且 DTX-
P80-PPI 组大鼠的中位生存期为 42 d，显著长于多
西他赛组的 18 d（P＜0.000 1）。此外，利用 γ-闪烁
示踪法进行了体内组织分布实验表明，DTX-P80-
PPI 能够靶向作用于脑组织且有较高的蓄积量，从
而降低了其他组织的药物量。Teow 等[33]以十二烷
基修饰的 PAMAM G3 树状聚合物为载体包载紫杉
醇，对其增强膜穿透性进行了研究。结果表明，该
聚合物对于Caco-2细胞和 PBECs细胞渗透性增强，
其中以十二烷基和 PAMAM 的摩尔比为 6∶1 时所
制备的 L6-G3 紫杉醇聚合物的渗透性最强，是紫杉
醇溶液的 12 倍。尽管树枝状聚合物在载药体系中具
有巨大的潜力，但其不可生物降解且表面带有大量
阳性电荷，都将会引起很高的细胞毒性，这将会成
为其发展中的一大障碍，尝试通过改变其表面的官
能团来降低毒性将是其未来研究的方向之一。
3 结语
近年来，以脂质体、脂肪乳、纳米粒和聚合胶
束等为研究热点，用新型纳米载体对紫杉烷类药物
进行载药已经取得初步成果。紫杉烷类纳米给药体
系的研究在改善药物水溶性、提高靶向性、增加稳
定性、提高生物利用度和降低毒副作用等方面进行
了许多有益的探索，这必将为癌症的有效治疗带来
新的突破。但是，多数的纳米载药体系的研究仅停
留于体外和动物研究，未见在临床的应用，其实际
应用与基础研究还存在一定的距离，这主要是由于
其载药量低、包封率低，达不到有效治疗药物浓度
等。目前的技术关键集中在制剂稳定性、体内靶向
性和选用材料的生物相容性等问题，进一步研究有
代表性的纳米载药制剂，并深入探讨其生物降解性、
药物定向传递等体内代谢过程，将成为纳米制剂研
究的热点。未来的研究中，如何精确鉴定靶向分子、
确保药物的肿瘤靶向性、如何优化纳米载体材料表
面的配基密度、提高药物的疗效等均是亟待解决的
问题。相信随着更多新剂型及新技术的研究与应用，
通过对上述载体进行改性或修饰，将能够进一步改
善紫杉烷类药物的溶解性和稳定性，降低毒副作用，
提高患者的顺应性，从而使其临床应用更为广泛。
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