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Study status on compatibility of Chinese materia medica based on pharmacokinetics

基于药动学的中药配伍研究现状



全 文 :中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 21 期 2013 年 11 月

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基于药动学的中药配伍研究现状
钟晓雨,霍务贞,龚 琼,彭庆庭,张雄飞,朱盛山*
广东药学院中药开发研究所,广东 广州 510006
摘 要:通过检索查阅近年国内研究文献,从两味中药配伍、中药复方配伍、单体成分之间配伍 3 方面阐述中药配伍对药动
学参数的影响及其存在的问题,为今后进行药动学研究提供有价值的参考。中药配伍主要是为了达到减毒增效的作用,而配
伍会对药动学参数产生显著的影响,影响到中药的体内外过程,因此应合理利用中药配伍。
关键词:中药配伍;药动学;减毒增效;中药复方;药动学参数
中图分类号:R28 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2013)21 - 3084 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.21.026
Study status on compatibility of Chinese materia medica based on pharmacokinetics
ZHONG Xiao-yu, HUO Wu-zhen, GONG Qiong, PENG Qing-ting, ZHANG Xiong-fei, ZHU Sheng-shan
Research and Development Institute of Chinese Materia Medica, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China
Key words: compatibility of Chinese materia medica; pharmacokinetics; attenuation and efficiency increase; compound recipe of
Chinese materia medica; pharmacokinetic parameters

中药(Chinese materia medica, CMM)药动学
是借助于动力学原理,研究中药活性成分、组分、
中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄的动
态变化规律及其体内时量-时效关系,并用数学函数
加以定量描述的一门边缘学科[1]。目前,有效成分
的中药药动学研究已趋成熟,但是除了有效成分即单
体活性成分之外的多成分中药,如复方制剂研究[2],
因配伍后成分更加复杂,其药动学研究较有效成分
的药动学研究更为困难,也比有效成分的药动学研
究存在着更多的问题,如同一种药物由于配伍药效
可以相去甚远,造成某些复方可能无效,而另一些
则可能引起中毒等,如人参与附子配伍后,二醇型
人参皂苷的溶出量比理论值有所减少[3],甘草与甘
遂配伍可增强甘遂的毒性[4]。目前临床用药主要以
复方为主,中药复方药物能体现中药配伍的整体性,
发挥综合性作用,临床疗效好[5]。而应用血药浓度
法,计算化学成分的药动学参数变化,可以反映化
学成分在体内经时过程的变化,揭示药物配伍的合
理性[6]。因此,本文将从两味中药配伍、中药复方
配伍、单体成分之间配伍 3 方面阐述中药配伍对药
动学参数的影响,以期为药学工作者在中药药动学
研究中提供有价值的参考。
1 两味中药配伍对药动学参数的影响
1.1 药对配伍对药动学参数的影响
药对又称对药,是指两味药的配伍应用,是经
过历代医家临床验证,把配伍后疗效更佳的药物固
定下来而形成的,是中药配伍中最小的固定单位[7]。
然而,两种中药配伍后,由于药物间的相互作用,配
伍后的药物药动学参数产生了很大变化(表 1)。
1.2 不同配伍比例对药动学参数的影响
张壮等[13]ig 给予麻醉犬 2 种不同配伍比例的芎
芍制剂(1∶2、2∶1),观察其药动学特征的变化。
与川芎-赤芍 2∶1 组相比,川芎-赤芍 1∶2 组的 t1/2
显著缩短,Ka 增大,表明增加赤芍的配伍比例可导
致阿魏酸吸收显著增加,并且川芎-赤芍 1∶2 组阿
魏酸血药峰浓度和 AUC 仅是川芎-赤芍 2∶1 组的
1/3,证明增加赤芍的配伍比例可降低阿魏酸的生物
利用度,说明川芎-赤芍的不同配伍比例会引起阿魏
酸药动学参数的显著变化,提示中药复方不同配伍
比例可能导致某一种成分药动学特征的显著变化。

收稿日期:2013-07-23
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30973954)
作者简介:钟晓雨(1989—),女,硕士研究生,研究方向为中药新剂型与新技术。Tel: (020)39352539 E-mail: 492824719@qq.com
*通信作者 朱盛山,男,教授,硕士生导师,研究方向为传统中药制剂技术现代化研究。Tel: (020)39352539 E-mail: zhush3@126.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 21 期 2013 年 11 月

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表 1 药对配伍时的体内药动学参数的改变
Table 1 In vivo pharmacokinetic parameters of CMM pair compatibility
原味药 配伍药 动物 药动学参数的变化 机制
远志[8] 石菖蒲 兔 3, 4, 5-三甲氧基肉桂酸(TMCA)Ka 和 t1/2α、CL/F
下降,Cmax、tmax、AUC0-∞、t1/2β升高
石菖蒲使远志代谢产物 TMCA 在兔体内
吸收加快,吸收量增大,达峰时间延长,
消除减慢
高良姜[9] 香附 大鼠 高良姜素 AUC0-∞、Cmax 升高,tmax 下降 香附能促进高良姜素的吸收
黄连[10] 吴茱萸 大鼠 盐酸小檗碱 Cmax、AUC0-∞升高, tmax 下降,
MRT0→∞变化不大
吴茱萸能促进盐酸小檗碱的吸收,对消除
影响不大
当归[11] 川芎 大鼠 阿魏酸的半衰期和 MRT 相近,Cmax 下降,AUC
下降
配伍前后阿魏酸在体内消除特性都是一
致的,但配伍后吸收程度减少
丹参[12] 三七 犬 丹参素 t1/2、Cmax、AUC 下降 配伍可使丹参素在体内的吸收程度降低,
体内的清除率加快

另外,张壮等[14]也考察了川芎赤芍配伍比例对芍药
苷药动学的影响,发现不同比例的川芎、赤芍配伍
对芎芍制剂中芍药苷的药动学行为无明显影响,提
示中药配伍比例并不是必然地导致其中某一种成分
的药动学特征的变化。
王晓强等[15]考察了黄连与生地黄不同比例配
伍对小檗碱在大鼠体内药动学的影响,发现小檗碱
在大鼠体内的代谢过程符合一级二室模型。AUC0-∞、
Cmax/AUC 可分别作为吸收程度与吸收速度指标来
评价生物有效性[16],黄连与生地黄不同配伍比例组
AUC0-∞均具有显著性差异,而 Cmax/AUC 没有显著
性差异,说明生地黄对黄连中小檗碱的影响只是增
加了其吸收程度,而对其吸收速度影响很小。其中
配伍大剂量的生地黄的黄连组 AUC 最大,说明黄
连配伍大剂量的生地黄可显著提高黄连中小檗碱的
生物利用度。
2 中药复方配伍对药动学参数的影响
中药复方由 3 种或 3 种以上中药配伍而成,使
得其组分比两味中药配伍更加复杂,其药动学研究
也更加困难。
高文娟等[17]建立 LC-MS 法测定大鼠血浆洋川
芎内酯 I 的浓度,比较活络效灵丹加减方和川芎单
味药材提取物中洋川芎内酯 I 在大鼠体内的药动学
参数,发现 ig 活络效灵丹加减方提取物与川芎单味
药提取物相比,AUC 和 Cmax 显著降低,CL 显著增
加,这些显著变化说明复方降低了洋川芎内酯 I 血
药浓度及达峰浓度,且体内清除加快,即配伍后洋
川芎内酯 I 的体内过程发生了一定的变化。该实验
还揭示了复方活络效灵丹加减方中其他成分对洋川
芎内酯 I 的药动学变化有较大的影响。谢华等[18]研
究发现家兔 ig 桃核承气汤和单味大黄后,大黄酸血
浆浓度-时间曲线符合二室开放模型,且 ig 桃核承
气汤大黄酸达峰浓度较 ig 单味大黄显著提高,达峰
时间也缩短,表明复方配伍促进了大黄酸的吸收利
用,揭示了桃核承气汤配伍的合理性。然而,复方
配伍促进大黄酸吸收的原因尚不清楚,还有待于进
一步研究。
冯年平等[19-20]对双黄连复方的不同配伍组合
(黄芩单味药、黄芩加连翘、黄芩加金银花和双黄连
复方)中药效成分在大鼠体内的药动学进行研究,
通过观察与测定大鼠分别单次 ig 不同配伍方后血
中黄芩素的药动学特征,发现 4 组配伍中除了 t1/2α、
Cmax 和 AUC0-36 有显著性差异外,其他动力学参数
均无显著性差异。但与单方和缺味配方相比,复方
双黄连中黄芩苷的生物利用度显著降低,说明复方
配伍会导致药效成分代谢动力学的差异[21]。孙丽丽
等[22]将大鼠分别 ig 枳实、枳实-栀子、枳实-厚朴、
枳实-栀子-厚朴汤剂,研究 4 种配伍汤剂 ig 后柚皮
素与橙皮素在血浆中的药动学参数。结果发现枳实-
栀子-厚朴配伍组橙皮素的生物利用度比单味枳实
组有所提高,但其提高的程度低于枳实-厚朴配伍
组,其原因可能是 3 味药材共同配伍时产生了某种
药物相互作用部分抵消了厚朴或栀子促进橙皮素吸
收量增加的作用,但这一推论仍需进一步的实验验
证。潘璐琳[23]分别给大鼠 ig 葛根提取物和脑得生
片,其葛根素的药动学特征显示了药-时曲线均符合
二室模型,tmax 没有较大的差异,但 ig 脑得生后葛
根素的 Cmax 为葛根提取物的 2.01 倍,AUC0-∞为 3.20
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倍,CL 为 0.63 倍,表明脑得生中的其他配伍药材
对葛根素的体内过程有较大的影响,提高了葛根素
口服吸收的生物利用度。段菊屏[24]探讨了中药复方
与单味五指毛桃根提取物中补骨脂素大鼠体内的药
动学差异,复方及五指毛桃根中补骨脂素在大鼠体
内均呈一室模型,但复方中补骨脂素的吸收滞后时
间比单味药长,其吸收速率常数也比单味药小,吸
收速度变慢,从而使得复方 2 次达峰时间较晚;复
方的补骨脂素曲线下面积大于五指毛桃根,提高了
生物利用度。段旭光等[25]比较了复方与单味药提取
物中淫羊藿苷在大鼠体内的药动学差异,从而探讨
配伍对药效成分体内过程的影响。复方中的淫羊藿
苷在大鼠体内呈二室模型,单味药材中的淫羊藿苷
在大鼠体内则呈一室模型。与单味药材相比,复方
中淫羊藿苷在大鼠体内吸收增加、消除及达峰时间
延长、血浆清除率减少,说明复方配伍对淫羊藿苷
体内过程有显著影响。
3 单体成分之间配伍对药动学参数的影响
刘卉等[26]探讨了甘草酸及其代谢产物甘草次
酸对芍药中芍药苷在大鼠体内的药动学参数的影
响。甘草酸能减小芍药苷的 Cmax 和 tmax,降低芍药
苷 AUC;甘草次酸能增加芍药苷的 Cmax 和 tmax,显
著提高芍药苷 AUC。甘草酸可能竞争性抑制芍药苷
的吸收,从而降低芍药苷的生物利用度;而甘草次
酸能促进芍药苷的吸收,进而显著增加其生物利用
度。刘李等[27]分别给大鼠 ig 黄芩苷和黄芩苷与小檗
碱的混合物,发现黄芩苷的血药浓度-时间曲线均呈
双峰现象。在黄芩苷与小檗碱给药组中,黄芩苷的
第 1 个峰浓度、第 2 个峰浓度及血药浓度-时间曲线
AUC 与单用药组相比均有显著降低,说明小檗碱可
显著降低黄芩苷的 AUC,小檗碱可能通过与黄芩苷
生成共沉淀和抑制 β-葡萄糖醛酸酶活性进而减少黄
芩苷转化成黄芩素影响黄芩苷的吸收。
4 基于药动学中药配伍存在的问题
中药配伍后化学成分变得更加复杂,对药动学
的研究变得更加困难,但不仅对药动学参数产生了
很大的影响,在其他方面也存在着很多问题。
4.1 配伍可影响药动学的测定
由于复方中有的成分量低,其血、尿和其他组
织中的浓度更低,以致难于检测,蒋学华等[28]检测
兔 po 百合固金汤冲剂后芍药苷的血浆浓度,结果未
能检测出芍药苷,但若加大给药剂量考察药物的体
内过程,并不能直接反映药物的体内过程,因为药
物的给药剂量不同,在体内体现的代谢与转化情况
一般是不一样的[29],如天麻提取物中天麻素给药剂
量在 50~100 mg/kg 时,在大鼠体内符合一级吸收
线性动力学过程,而剂量在 200 mg/kg 以上则表现
出非线性动力学特征[30]。多数复方的有效成分未明
确,且相当一部分微量测定方法尚未建立,不能定
性、定量测定其有效成分,如当归与川芎合用后,血
浆中阿魏酸的浓度不是两味中药的浓度相加,而是
显著低于单味中药,提示了阿魏酸有可能不是佛手
散的主要有效成分[11]。从理论上来讲,体内复方制
剂的化学成分虽能代表该复方的整体疗效,但有效
成分往往有很多种,现有的技术条件还很难测定所
有的有效成分。另外,复方制剂服用后进入体内能
被检测到的且有意义的化学成分数量不多,这可能
与复方中的许多化学成分平均分布于体液后量很低
而目前所具备的方法和设备尚难检出有关。
4.2 配伍可影响中药的体内过程
许多中药中已知的化学成分的体内过程可能会
受其他成分吸收、分布、排泄的影响,即在体内会
发生代谢变化或复杂的药物间相互作用,导致中药
进入人体后会发生很大的变化,活络效灵丹加减方
降低了 ig 后洋川芎内酯 I 血药浓度与达峰浓度,且
体内清除加快,即配伍后洋川芎内酯 I 的体内过程
发生了变化,表明复方中其他成分可能会与待测物
竞争转运载体,减弱了大鼠体内洋川芎内酯 I 的吸
收,或与洋川芎内酯 I 发生了物理或化学反应,使
得大鼠体内洋川芎内酯 I 代谢或转化成其他物质导
致血药浓度降低[17]。以芍药苷作为指标性成分,观
察四逆散中芍药苷的体内过程发现复方配伍后芍药
苷的生物利用度较单独应用芍药苷显著降低,提示
了四逆散中芍药可能不仅以原形药的形式发挥作
用,还存在肠道菌群和肝药酶作用后的代谢物,或
复方配伍后方中其他化学成分促进了芍药苷的代谢
转化,而使血浆中原形药浓度降低[31]。而且,大部
分中药含有的化学成分的量极微,这种客观存在的
问题使得其药动学研究变得更难:说不清哪种为起
效的物质,也说不清这样的物质在体内发生哪种变
化,其变化与药效的关系又是如何的。
另外,中药配伍后也可影响药物的代谢酶,有
研究表明[32],与单用藜芦相比,藜芦配伍北沙参对
大鼠CYP3A4酶具有抑制作用,对CYP1A2、CYP2C9
酶具有诱导作用,而与单用北沙参相比,北沙参配
伍藜芦具有抑制大鼠CYP3A4酶的作用,对CYP1A2
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酶具有诱导作用,对 CYP2C9、CYP2C19 酶无明显
影响,提示服用这些中药时,由于对 CYP3A4 酶的
抑制作用而改变内源性物质的代谢和生理功能,进
而影响其中某些成分的代谢,产生药物相互作用甚
至产生毒性。肖成荣等[33]发现甘草与芫花合用后,
CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1/2 酶活性增加,两药
合用对药物代谢酶的影响可能会使某些药物毒性成
分在体内代谢特征发生改变,对药物的疗效或毒性
产生影响。因此,要合理利用中药配伍。
4.3 配伍可影响中药的体外过程
中药配伍后由于药物化学成分的相互作用,可
能会使药物产生沉淀,如大黄和黄连在复方配伍煎
煮时可出现沉淀反应致使其有效成分在汤剂中的量
减少[34];也可能会使药物产生氧化还原反应,如有
研究者[35-36]选取有代表性的药材分别与苦参配伍,
用水煎煮提取,发现中药配伍后,氧化苦参碱的量
降低,而苦参碱的量升高,说明苦参入药后苦参碱
和氧化苦参碱之间存在相互转化。崔健等[37]发现山
豆根与木蝴蝶、丹参、黄柏、玄参等配伍合煎时,
氧化苦参碱的量随时间的延长而减少直至消失,苦
参碱的量增加,可能是因为氧化苦参碱结构中含有
N→O 配位键,当与羟基、醛基、双键类化合物煎
提时,会被还原为苦参碱;还有可能使药物发生水
解、降解等。曾惠芳等[38]研究了虎杖单煎、复方共
煎过程中的物理化学变化,发现虎杖分别与山楂、
五味子配伍时,其煎出液中的总蒽醌量均较虎杖单
煎液低,推测五味子、山楂所含有机酸能促进蒽醌
类水解,导致虎杖总蒽醌溶出率降低。朱丹妮等[39]
研究表明五味子水煎液中的 5-羟甲基-2-糠醛是在
煎煮过程中新产生的化学成分,据此分析生脉散中
5-羟甲基-2-糠醛产生和变化的机制为麦冬在与五味
子共煎时(酸性条件下),麦冬中所含的糖降解生成
了 5-羟甲基-2-糠醛。
5 结语
目前中药药动学特别是多成分的药动学研究仍
处于探索阶段,对于中药配伍后对药动学产生的影
响仍需进行进一步的探索。
由于中药复方的化学成分非常复杂,所以其配
伍规律的相关研究具有很大困难,但随着科学理论
的发展,高新技术手段和研究方法的引入,中药的
配伍研究将会有很大的突破,在中药现代化的道路
上将会发挥更加重要的作用,推进中药更广泛地走
向世界。
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