全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 3 期 2012 年 3 月
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刺松藻水溶性多糖抗肿瘤及免疫调节作用研究
吴荣杰 1, 2，杨丽丽 2，佟 欣 2，李巧梅 2，邹向阳 2*，侯 林 1*
1. 辽宁师范大学生命科学学院，辽宁 大连 116029
2. 大连医科大学 生物技术系，辽宁 大连 116044
摘 要：目的 研究刺松藻水溶性多糖（WSPCF）抗肺癌和免疫调节作用。方法 采用 MTT 法检测 WSPCF 对人肺腺癌
A549 细胞体外生长的抑制作用，对正常 C57BL/6J 小鼠脾淋巴细胞增殖的影响和对脾淋巴细胞与巨噬细胞抑瘤作用的影响；
中性红比色法检测 WSPCF 对 C57BL/6J 小鼠脾巨噬细胞吞噬活性的影响；检测 WSPCF 对 Lewis 肺癌荷瘤小鼠肿瘤生长、
脾脏和胸腺的影响；采用 ELISA 法检测荷瘤小鼠的细胞免疫因子指标。结果 WSPCF 质量浓度高于 1 000 μg/mL 时，对 A549
细胞生长有抑制作用，500 μg/mL 时能显著增强淋巴细胞增殖和巨噬细胞吞噬活性（P＜0.05），提高两者的抑瘤效果；与对
照组相比，WSPCF 对荷瘤小鼠的抑瘤率分别为 39%、42%，差异有统计学意义（P＜0.05），荷瘤小鼠血清中的免疫因子 IL-1β、
IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、IFN-γ、FAS-L 水平均显著提高（P＜0.05）。结论 WSPCF 在体外对人肺腺癌 A549 细胞
有一定的抑制作用，能提高小鼠细胞和分子免疫应答水平；在体内可改善 Lewis 肺癌荷瘤小鼠的免疫功能，通过激活机体免
疫系统实现有效的抗肺癌活性和免疫调节作用。
关键词：刺松藻水溶性多糖；抗肿瘤；免疫调节；Lewis 肺癌；细胞增殖
中图分类号：R979.18；R282.710.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)03 - 0529 - 05
Antitumor activity of water-soluble polysaccharides from Codium fragile and its
immunomodulation
WU Rong-jie1, 2, YANG Li-li2, TONG Xin2, LI Qiao-mei2, ZOU Xiang-yang2, HOU Lin1
1. College of Life Sciences, Liaoning Normal University, Dalian 116029, China
2. Department of Biotechnology, Dalian Medical University, Dalian 116044, China
Abstract: Objective To investigate the anti-lung cancer activity and immunomodulation of water-soluble polysaccharides from
Codium fragile (WSPCF). Methods Inhibitory rate of WSPCF on A549 cell line, the C57BL/6J mice spleen lymphocyte
proliferation, antitumor effect of spleen macrophages and lymphocytes were assessed by MTT assay. The effect of WSPCF on
phagocytosis of C57BL/6J mice spleen macrophages was studied by neutral red colormetric method. The effect of WSPCF on the level
of cytokine secretion, tumor growth, and the spleen and thymus of the Lewis lung cancer-bearing mice was detected by ELISA method
and statistical analysis. Results In vitro, WSPCF, when the concentration was higher than 1 000 μg/mL, could inhibit the growth of
A549 cells, while 500 μg/mL, it could significantly enhance the lymphocyte proliferation and phagocyte activity of macrophages (P <
0.05), so as to improve their anti-tumor effects. In vivo, tumor inhibitory rates in WSPCF group were 39% and 42%, compared with the
control group, the difference being statistically significant (P < 0.05), the levels of IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, IFN-γ, and
FAS-L in tumor-bearing mice serum, compared with the control group, were obviously improved (P < 0.05). Conclusion WSPCF,
has an in vitro inhibitory effect on human lung cancer A549 cells and could improve the level of cellular and molecular immune
response. Also it could significantly improve the immune function of Lewis lung cancer-bearing mice and achieve the effective
anti-lung cancer activity and immunoregulation through activating the immune system of the organism.
Key words: water-soluble polysaccharides from Codium fragile (Sur.) Hariot. (WSPCF); antitumor; immunoregulation; Lewis lung
cancer; cell proliferation
收稿日期：2011-10-05
基金项目：辽宁省教育厅基金项目（2009A199）；辽宁省科技厅计划项目（2011225013）
作者简介：吴荣杰（1985—），男，硕士研究生。E-mail: justin.rjwu@gmail.com
*通讯作者 邹向阳 E-mail: zouxiangyang@126.com
侯 林 E-mail: houlin01@126.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 3 期 2012 年 3 月
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刺松藻 Codium fragile (Sur.) Hariot.为世界性泛
暖温带性海藻，在大西洋沿岸[1]、东亚沿海均有分
布，生长非常迅速，生物量较大，在我国部分海区
可形成优势藻种。刺松藻有抗肿瘤[2]、抗病毒、抗
凝血[3]、利尿消肿等活性，并具有很强的杀灭肠道
寄生虫的作用，是一种重要的海洋中药资源。随着
对植物多糖抗肿瘤、抗病毒、抗衰老以及增强免疫
功能等生物活性的不断深入研究，刺松藻水溶性多
糖 （ water-soluble polysaccharides from Codium
fragile，WSPCF）作为刺松藻基础活性物质，越来
越受到关注。
近 50 多年来，世界各国特别是工业发达国家，
肺癌的发病率和病死率均呈迅速上升趋势，全球每
年约 130 万人死于肺癌，是造成人类癌症死亡的最
主要原因之一[4]。前期研究表明，WSPCF 有抗凝血、
抗血栓、增强机体免疫力等活性[5]。本实验进一步
研究 WSPCF 体外对人肺腺癌 A549 细胞生长的抑
制作用，以及对正常 C57BL/6J 小鼠脾淋巴细胞增
殖的影响；体内对 Lewis 肺癌荷瘤小鼠细胞免疫指
标的影响，以探讨 WSPCF 对机体免疫功能调节作
用及抗肺癌活性的分子机制。
1 材料
1.1 药品与试剂
WSPCF 系以热水浸提 -乙醇分级沉淀法，
Sephadex G-100 凝胶色谱法从刺松藻［2009 年 4 月
采自大连黄海海域，经辽宁师范大学王宏伟教授鉴
定为 Codium fragile (Sur.) Hariot.］中分离得到，以
葡萄糖为标准品，苯酚硫酸法测得其总糖的质量分
数为 65.8%，硫酸钡比浊法测得硫酸根的质量分数
为 17.3%，以 DMEM/F-12（1∶1）培养液配制，滤
过除菌，4 ℃保存备用。
DMEM/F-12（1∶1）培养基、RPM I 1640 培养
基、0.25%胰蛋白酶-EDTA、环磷酰胺、噻唑蓝
（MTT）、二甲基亚砜（DMSO）、刀豆蛋白（Con A）、
细菌脂多糖（LPS），美国 Sigma 公司；小牛血清，
杭州四季青生物工程材料研究所；兔抗 IL-1β、IL-2、
IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、γ干扰素（IFN-γ）、FAS
配体（FAS-L）多克隆抗体，北京中杉金桥生物技
术有限公司；ELISA 显色试剂盒，南京凯基生物科
技公司产品；其他试剂为国产分析纯。
1.2 细胞系与动物
人肺腺癌细胞株 A549、Lewis 鼠源性肺腺癌
（LLC）细胞系，购自中国科学院上海细胞研究所，
大连医科大学保存。C57BL/6J 小鼠，6～8 周龄，
SPF 级，体质量（20±2）g，雌雄各半，大连医科
大学 SPF 实验动物中心提供，许可证号 SCXK（辽）
2008-0002。
1.3 仪器
CO2 孵箱、酶标仪，Thermo Election Corporation
公司；倒置显微镜，日本 Nikon 公司；超净工作台，
上海博讯实有限公司医疗设备厂；FD—1 真空冷冻
干燥机，北京博医康实验仪器有限公司。
2 方法
2.1 MTT 法检测细胞增殖
2.1.1 对 A549 细胞增殖的影响 用含 10%小牛血
清的 DMEM/F-12 培养液培养 A549 细胞至对数生
长期，0.25%胰蛋白酶消化，调整细胞浓度至 1×
105/mL，接种于 2 块 96 孔板，每孔 100 μL，待细
胞贴壁后，设对照组，环磷酰胺（100 μg/mL）阳性
对照组，WSPCF（10、100、500、1 000 μg/mL）给
药组，每组 3 个复孔，分别培养 24、48 h。培养结
束前 4 h，每孔加 5 mg/mL 的 MTT 15 μL，振荡混
匀，继续孵育 4 h，弃上清液，加入 DMSO 150 μL，
振荡 10 min，酶标仪测 492 nm 处吸光度（A）值，
计算抑制率。
抑制率＝1－实验组 A 值/对照组 A 值
2.1.2 对小鼠脾淋巴细胞增殖的影响 常规方法制
备正常 C57BL/6J 小鼠脾淋巴细胞，用含 10 %胎牛
血清和双抗的 RPMI 1640 培养基调整细胞浓度为
1×107/mL，并加入 96 孔板中，每孔 100 μL。设对
照组、WSPCF（250、500、1 000 μg/mL）给药组、
Con A（5 μg /mL）和 LPS（10 μg/mL）阳性对照组，
终体积均为 200 μL，每组 3 个复孔，培养 48 h，MTT
法测 492 nm 处 A 值，计算相对增殖率。
2.2 吞噬中性红法测定小鼠脾巨噬细胞活性
常规方法制备正常 C57BL/6J 小鼠脾巨噬细胞，
以 RPMI 1640 培养基调整细胞密度 1×106/孔，加
入 96 孔板中，每孔 100 μL（1×105 个细胞）。设对
照组和 WSPCF（250、500、1 000 μg/mL）给药组，
每组 3 个复孔，终体积每孔 200 μL。细胞培养 48 h，
每孔吸弃上清 100 μL，加入中性红溶液每孔 100
μL，继续培养 30 min，1 500 r/min 离心 10 min，弃
上清，PBS 洗涤 3 次，每孔加 200 μL 裂解液（乙醇-
醋酸 1∶1）室温过夜，于 589 nm 测 A 值，计算吞
噬率。
吞噬率＝实验组 A 值/对照组 A 值
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2.3 对淋巴细胞和巨噬细胞抑瘤活性的影响
分组与给药同“2.2”项。常规分离并分别收集
C57BL/6J 小鼠脾淋巴细胞和巨噬细胞，分别加入
96 孔板，2×105/孔；按效、靶比 20∶1 加入对数生
长期的小鼠肝癌 H22 细胞 1×104/孔，每组设 3 个复
孔，培养 68 h 后，MTT 法测定 A492值，计算抑瘤率。
抑瘤率＝1－（A 效＋靶－A 效）/A 靶
2.4 体内抗肿瘤实验
2.4.1 模型制备及给药处理 取接种 14 d、生长良
好的 LLC 细胞，冰浴下以生理盐水稀释成 1×
107/mL 的细胞悬液，接种于 C57BL/6J 小鼠右腋皮
下，每只 0.2 mL，3 min 内完成。24 h 后将小鼠随
机分为 5 组，即对照组，WSPCF 低、高剂量（100、
200 mg/kg）组，环磷酰胺（30 mg/ kg）阳性对照组，
WSPCF（100 mg/kg）与环磷酰胺（30 mg/kg）联合
给药组，每组 8 只，雌雄各半。药物以生理盐水作
为溶剂，每天 ip 给药 1 次，注射剂量均为 0.2 mL，
连续给药 21 d，对照组给予生理盐水。末次给药后
24 h，称小鼠体质量，眼球取血，制备血清，−20 ℃
保存备用。颈椎脱臼处死小鼠，剖取脾脏、肺脏、
肾脏和肿瘤，分别称质量重，计算脾脏指数、肾脏
指数、肺脏指数和抑瘤率。
抑瘤率＝（对照组瘤质量－实验组瘤质量）/对照组瘤质量
脏器指数＝脏器质量/小鼠体质量
2.4.2 ELISA法检测小鼠血清中免疫分子水平 收
集“2.4”项各组小鼠血清，−20 ℃保存，间接 ELISA
法检测小鼠血清中 IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、
IL-18、FAS-L 和 IFN-γ相对的量。
2.5 数据处理
应用统计学软件 SPSS11.5 对所有数据进行统
计学处理，结果以 ±x s 表示，组间差异采用 t 检验，
多组间数据比较采用单因素方差分析。
3 结果
3.1 对人肺腺癌细胞 A549 增殖的影响
WSPCF 质量浓度小于 500 μg/mL 时，对 A549
细胞生长的抑制作用不明显（P＞0.05）；当质量浓
度为 1 000 μg/mL，作用 24、48 h 的抑制率分别为
16.7%、21.0%，与对照组比较差异显著（P＜0.05）。
结果见图１。
与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；图 3 同
*P<0.05 **P<0.01 vs control group; Fig. 3 is same
图 1 WSPCF 对人肺腺癌细胞 A549 的增殖抑制作用
( 3=± n , sx )
Fig. 1 Inhibition of WSPCF on A549 cell proliferation
( 3=± n , sx )
3.2 对小鼠脾淋巴细胞增殖和巨噬细胞吞噬活性
的影响
与对照组相比，WSPCF 组小鼠脾淋巴细胞增
殖活性较高，其中 WSPCF 500、1 000 μg/mL 组的
作用显著（P＜0.05、0.01），而与 LPS 组和 Con A
组的差异无统计学意义（P＞0.05）。WSPCF 对小鼠
脾巨噬细胞吞噬活性有促进作用，其中 500、1 000
μg/mL 组与对照组相比差异显著（P＜0.01）。结果
见表 1。
表 1 WSPCF 对 C57BL/6J 小鼠脾淋巴细胞增殖和巨噬细胞吞噬活性的影响 ( 3=± n , sx )
Table 1 Effects of WSPCF on proliferation of spleen lymphocyte and phagocytic activity
of macrophage in C57BL/6J mice ( 3=± n , sx )
组 别 ρ / (μg·mL−1) 淋巴细胞增殖 (A) 淋巴细胞增殖率 / % 巨噬细胞吞噬活性 (A) 巨噬细胞吞噬率 / %
对照 0.979±0.018 100.0 0.674±0.056 100.0
WSPCF 250 1.051±0.078▲ 107.4 0.767±0.037 113.9
500 1.341±0.054** 137.0 1.076±0.089** 159.7
1 000 1.225±0.099* 125.1 1.101±0.043** 163.4
LPS 10 1.289±0.044** 131.7 － －
Con A 5 1.376±0.038** 140.6 － －
与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与 LPS 或 Con A 组比较：▲P＜0.05
*P<0.05 **P<0.01 vs control group; ▲P<0.05 vs LPS or Con A group
对照 10 100 500 1 000 环磷酰胺
WSPCF / (μg·mL−1)
抑
制
率
/
%
24 h
48 h
*
*
**
**
60
40
20
0
−20
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3.3 对小鼠脾淋巴细胞和巨噬细胞抑瘤活性的影响
与对照组相比，WSPCF 质量浓度为 250 μg/mL
时，对淋巴细胞和巨噬细胞抑瘤活性的影响不显著
（P＞0.05）；而在 500、1 000 μg/mL 时，淋巴细胞
和巨噬细胞抑瘤率与对照组比较差异显著（P＜
0.05、0.01）。结果见表 2。
表 2 WSPCF 对淋巴细胞和巨噬细胞抑瘤活性的影响
( 3=± n , sx )
Table 2 Effects of WSPCF on antitumor activities of
lymphocyte and macrophage ( 3=± n , sx )
组 别 ρ / (μg·mL−1) 淋巴细胞抑瘤率 / % 巨噬细胞抑瘤率 / %
对照 － 18.6±4.5 36.4±4.6
WSPCF 250 23.9±2.5 43.1±4.1
500 32.9±0.4* 51.1±1.6**
1 000 40.5±4.6* 58.5±2.2**
与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；下表同
*P<0.05 **P<0.01 vs control group; same as below
3.4 对小鼠 Lewis 肺癌生长的影响
与对照组相比，WSPCF 100、200 mg/kg 对
Lewis 荷瘤小鼠肿瘤生长有明显抑制作用（P＜
0.05）； WSPCF 与环磷酰胺联合给药组的抑瘤率为
99.06%，与对照组比较差异非常显著（P＜0.01），
而环磷酰胺组和联合用药组之间无显著差异，表明
两药合用有协同增效的趋势。结果见表 3。
3.5 对荷瘤小鼠脾脏、肾脏、肺脏指数的影响
除WSPCF 200 mg/kg剂量组Lewis荷瘤小鼠的
脾脏指数与对照组相比差异显著（P＜0.05）外，
WSPCF 对荷瘤小鼠脾脏指数、肾脏指数、肺脏指
数影响均较小。WSPCF 与环磷酰胺联合给药组荷
瘤小鼠肺部出现白点，有钙化迹象，表明两药合用
能改善肺部肿瘤病变。结果见图 2。
3.6 对荷瘤小鼠血清免疫因子的影响
WSPCF 能促进 Lewis 荷瘤小鼠血清中的免疫
表 3 WSPCF 对Lewis 荷瘤小鼠的抑瘤作用 ( 8=± n , sx )
Table 3 Antitumor effects of WSPCF on Lewis
tumor-bearing mice ( 8=± n , sx )
组 别
剂量 /
(mg·kg−1)
瘤质量 / g
抑瘤率 /
%
对照 － 3.605 0±0.126 1 0
WSPCF 100 2.335 0±0.084 7* 39.51
200 2.136 0±0.101 4* 44.67
环磷酰胺 30 0.049 0±0.003 2** 98.72
WSPCF＋环磷酰胺 100＋30 0.036 0±0.001 6** 99.06
与对照组比较：*P＜0.05
*P<0.05 vs control group
图 2 WSPCF 对荷瘤小鼠脾脏、肾脏、肺脏指数的影响
( 8=± n , sx )
Fig. 2 Effect of WSPCF on indexes of spleen, kidney, and
lung of tumor-bearing mice ( 8=± n , sx )
因子的水平，使免疫分子恢复到正常、甚至高出正
常水平，逆转肿瘤所造成的免疫水平整体低下的状
况。与对照组相比，WSPCF 的剂量为 100 mg/kg 时，
IL-1β、IL-10、IL-18、FAS-L 等水平升高（P＜0.05），
IL-6、IL-12、IFN-γ水平的升高非常显著（P＜0.01）；
剂量为 200 mg/kg 时，IL-2 的水平升高（P＜0.05），
而 IL-1β 水平的升高非常显著（P＜0.01）；WSPCF
与环磷酰胺联合给药组血清免疫因子水平也均显著
升高（P＜0.01）。结果见图 3。
图 3 WSPCF 对 Lewis 荷瘤小鼠免疫因子水平的影响 ( 8=± n , sx )
Fig. 3 Effect of WSPCF on immune-response level of Lewis tumor-bearing mice ( 8=± n , sx )
脾脏 肾脏 肺脏
脏
器
指
数
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
对照组
WSPCF 100 mg·kg−1
WSPCF 200 mg·kg−1
环磷酰胺
环磷酰胺＋WSPCF
*
免
疫
因
子
/
%
110
100
90
80
70
60
50
40
*
*
* * * * * * *
**
** **
**
**
**
**
**
**
**
**
**
** **
**
**
****
**
**
**
**
IL-1β IL-2 IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 IFN-γ FAS-L
对照组
WSPCF 100 mg·kg−1
WSPCF 200 mg·kg−1
环磷酰胺
环磷酰胺＋WSPCF
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4 讨论
目前，临床上应用多糖治疗肺癌的报道大多数
是关于多糖联合化疗方面的研究[6]。海藻多糖作为
典型的 T 细胞激活剂，兼有抑制肿瘤和提高免疫功
能的生物反应调节效果[7]：能激活细胞免疫功能，
增强NK细胞活性，诱导巨噬细胞活化功能。WSPCF
能有效抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤的恶化，同时活化
杀伤性 T 淋巴细胞和巨噬细胞，提高 NK 细胞活性，
增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用[8]。本实验
结果表明，WSPCF 质量浓度大于 1 000 μg/mL 时，
对人肺腺癌 A549 细胞有直接杀伤作用（P＜0.05）；
500 μg/mL 时可促进体外培养的脾淋巴细胞增殖，
增强脾巨噬细胞吞噬活性和脾淋巴细胞、巨噬细胞
的杀瘤活性。体内实验显示，WSPCF 能明显抑制
Lewis 肺癌移植瘤的生长，改善荷瘤小鼠免疫状态。
多糖类免疫调节剂进入机体后，首先诱导巨噬细胞
产生急性蛋白诱导因子（acute protein inducing
factors），血清中 IL-1β、IL-2、IL-6、IFN-γ（由上
游的 NF-κB 调节）水平升高，IL-2 活化 T 细胞，促
进包括 IL-18 在内的多种细胞因子分泌，而 IL-18
又可反馈调节巨噬细胞的活性，促进 Fas/Fas-L 介导
的 NK 细胞的细胞毒作用和穿孔素介导的 NK 细胞
对靶细胞的杀伤活性[9-10]，同时 IL-6、IL-12 能激活
JAK/STAT 信号通路，将免疫信号传到免疫细胞，
产生 IFN-γ、FAS-L 等，介导与免疫和炎症有关的
许多免疫应答的产生 [11]。本实验结果还表明，
WSPCF 能显著提高荷瘤小鼠血清中 IL-1β、IL-2、
IL-6、IL-12、IL-18、IFN-γ 和 FAS-L 水平，具有改
善化疗药物环磷酰胺对荷瘤小鼠免疫器官的抑制与
药物协同增效作用。
综上所述，WSPCF 对人肺腺癌 A549 细胞生长
有直接抑制作用，对 Lewis 肺癌荷瘤小鼠的肿瘤生
长有明显抑制和较强的免疫调节作用，其作为一种
良好的免疫调节剂，无毒、高效，可用于减轻化疗
不良反应，是值得深入研究和开发的海洋药物资源。
参考文献
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