全 文 ：药理与临床
芹菜素对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑内 caveolin1 表达的影响
牛文泽, 李雪梅,王 果,汉 旭, 陈 翔*
(温州医学院附属第二医院暨育英儿童医院, 浙江 温州 325027)
摘 要:目的 探讨芹菜素对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑内 caveolin1 表达的影响。方法 采用大脑中动脉栓塞
法复制脑缺血再灌注模型,将动物随机分为假手术组、模型组、地塞米松组、芹菜素组, 分别给予不同处理, 在 6 h、1
d、3 d、7 d 不同灌注时间点处死动物, 用 5 分法对大鼠神经行为学进行评定,脑组织 T TC 染色以及采用免疫组织
化学法观察 caveolin1 的表达。结果 芹菜素能显著减轻神经功能缺损; 神经行为学评分显示, 芹菜素 3 d 组大鼠
神经行为学评分明显低于模型组 (P < 0 05) ; T TC 染色示模型组出现白色梗死灶;正常脑内有一定量的 caveo lin1
表达 ,缺血后 caveo lin1 迅速增加 ,分别于术后 1 d 或 3 d 达高峰, 芹菜素组显著提高 caveo lin1 的表达, 在各时间
点芹菜素组与模型组差异显著 (P < 0 01)。结论 芹菜素可调节脑缺血再灌注后 caveolin1 的表达, 对大鼠局灶
性脑缺血再灌注损伤具有保护作用,是促进其神经功能恢复的可能机制之一。
关键词:芹菜素; 脑缺血再灌注; caveo lin1
中图分类号: R285 5 文献标识码: A 文章编号: 0253 2670( 2010) 10 1658 05
Effects of apigenin on caveolin1 expression of focal cerebral ischemiareperfusion in rats
N IU Wenze, LI Xuemei, WANG Guo, HAN Xu, CHEN Xiang
( Yuying Childr en!s H ospital and the Second Aff iliated H ospital of Wenzhou Medical Co llege,
Wenzhou 325027, China)
Abstract: Objective T o invest igate the ef fects of apig enin ( APG) on expression o f caveolin1 o f focal
cerebral ischemiareper fusion in rats. Methods Cerebral ischem ia w as induced by middle cerebral artery
occlusion. T he rats w ere r andomly divided into four groups including Shamoper ated, model, Dexametha
sone, and APG gr oups. Al l the r ats w ere kil led in 6 h and 1, 3 o r 7 d af ter oper at ion. Neurolo gical beha
vior w as assessed by f ive score methods. Br ain slices w ere observed by TT C stainning , and the expression
of caveolin1 w as measured by immunohistochemist ry. Results APG could obviously reduce the def icit of
nervous functions; Neurolog ical behavior scores of the rats in 3 d A PG gr oup w as significant ly low er than
those in ischemia model group ( P< 0 05) . T ypical cort ical infarct lesions in model gr oup w er e found by
TT C stainning. The expression o f caveolin1 positive cells ex isted in normal brain, and caveo lin1 w as en
hanced immediately after ischemia and reached to peak at 1 or 3 d af ter operation, r espect ively; APG could
increase the expressions of caveolin1 posit ive cells at every t ime point af ter ischemia and treatment ( P<
0 01) . Conclusion APG is capable o f regulat ing the expression o f caveo lin1 in ischemic brain and has the
ef fects on prevent ion of fo cal cerebral ischemiareperfusion injury in rats w hich may be one of ant iischemic
mechanisms of APG.
Key words: apig enin ( APG) ; cerebral ischem iareperfusion; caveo lin1
缺血性中风是严重危害人类健康的疾病之一,
对其防治与机制研究一直是当今医学界研究的热点
之一[ 1] 。在缺血性中风情况下,由缺血缺氧诱导的
caveolin1 表达开始上调。虽然 caveolin1 在缺血
或其他中枢神经系统的损伤中对神经细胞的具体保
护作用与机制还在继续研究, 但从不同的中枢神经
系统损伤的病理模型中发现, caveolin1 表达的上
调是神经细胞在缺血缺氧状态下一种适应性的自我
保护机制。芹菜素是天然存在的一种黄酮类化合
物,具有抗炎、降血压、抗动脉粥样硬化和血栓、抗焦
虑、抗菌、抗病毒、抗过敏、抗氧化、防护辐射损伤及
调节分化等多方面的生物学活性[ 2] ,且其致畸变毒
1658 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
收稿日期: 20091212 基金项目:温州市科技局国际合作项目 ( H 20070034)作者简介:牛文泽( 1983 ∀ ) ,女,辽宁省营口市人,硕士研究生,主要从事脑缺血损伤发病机制和药物防治的研究。
T el : 13968864178 Email: s dyxynw z@ sina. com
* 通讯作者 陈 翔 Email: chenxiangnj2005@ yahoo. com. cn
性与其他黄酮类化合物相比相对较低[ 3]。前期实验
研究中已证实芹菜素可通过抑制核因子B ( NF
B) 的活化、减少诱导型一氧化氮合酶 ( iN OS) 的
产生, 而抑制大鼠脑缺血再灌注继发的炎症反应 [ 4] ;
亦可通过稳定神经细胞、减轻毛细血管通透性,降低
缺血后脑组织含水量和伊文思蓝的量[ 5] ,从而减轻
脑水肿 [ 6]。在此基础上进一步探讨芹菜素对大鼠局
灶性脑缺血再灌注时 caveolin1 表达的调控作用,
为其临床应用提供实验依据。
1 材料
1 1 动物: 154 只雄性 SPF 级 SD 大鼠, 体质量
230~ 270 g, 温州医学院实验动物中心提供,合格证
号: SYXK (浙) 20050061。
1 2 药物:地塞米松磷酸钠注射液购自浙江仙琚制
药股份有限公司 (批号 090105) ; 芹菜素购自陕西
慧科植物开发有限公司 (批号 HK20081218, 质量
分数#99% ) , 使用时先用二甲基亚砜配成母液, 再
用生理盐水配成浓度 11 6 mmol/ L 溶液; 2, 3, 5氯
化三苯基四氮唑 ( TT C) 购自国药集团化学试剂有
限公司。
1 3 试剂:兔抗大鼠 caveolin1 多克隆抗体购自英
国 Abcam 生物技术公司; SP、DA B 盒均购自
Zymed 公司 (北京中杉金桥生物技术有限公司代
理) ; 苏木素体细胞快速染色剂购自福州迈新生物技
术开发有限公司;水合氯醛购自国药集团化学试剂
有限公司。
1 4 仪器: 德国 LEICA 公司 CM1900 冰冻切片
机;日本 Olympus 公司 BX41 光学显微镜; 美国
Media Cybernetics 公司 ImagePro Plus 6. 0 ( IPP
6. 0) 彩色医学图像分析系统。
2 方法
2 1 动物分组与给药: 154只大鼠随机分为假手术
组 ( 10只)、模型组、地塞米松组、芹菜素组, 造模动
物术后分别存活 6 h、1 d、3 d、7 d,每组每个时间点
各 12只。地塞米松组于造模再灌注同时及其后每
隔 24 h ip 地塞米松溶液 5 mg/ kg ( 0. 8 mL/ 100
g) ,芹菜素组于造模再灌注同时及其后每隔 24 h ip
芹菜素溶液 25 mg/ kg (最佳剂量 11 6 mmol/ L ,
0. 8 mL/ 100 g )
[ 7]
,其他各组动物均 ip 给予等体积
生理盐水。
2 2 动物造模:参照 Belayev[ 8] 报道的线栓法加以
改良后建立左侧大脑中动脉栓塞缺血模型。大鼠
10% 水合氯醛 ( 400 mg/ kg ) ip 麻醉后,分离左侧
颈部血管,将栓线插入颈内动脉约 ( 18 ∃ 0. 5) mm,
阻断大脑中动脉血流 2 h 再灌注。假手术组仅切开
皮肤、分离左侧颈总动脉后即缝合。造模后将动物
置于放有清洁垫料的鼠笼内,自由饮水、进食。动物
于麻醉清醒后及其后每 24 h 进行神经行为学评分。
参照 Zea Longa[ 9] 5分制评分标准: 0分为无神经缺
损症状, 肢体活动正常; 1 分为不能完全伸展对侧
(右侧)前肢(较轻微的局灶性神经缺损症状) ; 2分
为行走时向偏瘫侧(右侧)转圈(中等程度的局灶性
神经缺损症状) ; 3分为行走时向偏瘫侧(右侧)倾倒
(严重的神经缺损症状) ; 4分为不能自发行走,意识
受到抑制; 5 分为死亡。累计 1分及以上即为模型
成功,分值越高,说明动物行为障碍越严重。但凡达
到 5分者、解剖发现蛛网膜下腔出血或无神经功能
缺损症状体征( 0分)均为模型制作失败, 不计在内,
用来自同一批次的大鼠制成模型后补足数目。
2 3 脑组织切片 T TC 染色:各组随机取 5 只观察
至规定时间,用 10% 水合氯醛麻醉后,经左心室迅
速灌注冰生理盐水 150 mL, 快速断头取脑, 以 2
mm 间距冠状切成 6 片, 浸在 2% TT C 缓冲液中,
置 37 % 水浴箱中染色 30 min, 4% 多聚甲醛中固
定过夜,拍照观察。
2 4 标本处理: 大鼠以 10% 水合氯醛 ( 400 mg/
kg) 麻醉后, 所有大鼠沿胸骨左侧剪开胸腔, 从左心
室进针,插入到主动脉,固定针头,剪开右心耳, 快速
滴入预冷生理盐水 100 mL,无血污后改滴入冷 4%
多聚甲醛 150 mL 后断头取脑, 取缺血侧或假手术
侧大脑半球中 1/ 3,置 4% 多聚甲醛固定 6 h,再置
25% 蔗糖中 4 % 直至组织沉底, OT C 包埋速冻后
移入 - 80 % 冰箱保存备用,冰冻切片机冠状连续
切片, 8 m 厚, 每隔 20 张取 5 张切片。
2 5 免疫组织化学检测: 切片放入 3% 过氧化氢
甲醇溶液中浸 10 min 阻断内源性过氧化物酶; 0 01
mol/ L PBS 洗 2 min & 3 次;切片浸入 0 01 mo l/ L
柠檬酸缓冲液, 微波加热至沸腾, 断电 7 min, 再次
沸腾, 室温冷却 20 m in; 0 01 mo l/ L PBS 洗
2 min & 3 次; 滴加抗 caveolin1 大鼠抗体 ( 1 ∋
800) , 4 % 冰箱过夜, 0 01 mol/ L PBS 洗 2 min & 3
次;加入山羊抗兔 IgG 抗体HRP 多聚体二抗, 室温
孵育 30 min, 0 01 mo l/ L PBS 洗 2 min & 3次; 滴加
DAB 显色剂至显微镜下出现着色清晰、境界明确的
棕黄色阳性产物, 约 1~ 2 min, 蒸馏水充分冲洗,苏
木素复染 1 m in,自来水中止反应; 1% HCl 酒精分
化 20 s,自来水洗 1 min;氨水返蓝 30 s, 自来水洗
1 min;梯度酒精脱水、二甲苯透明、中性树胶封片。
1659中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
同时用 PBS 代替一抗作空白对照以检查免疫反应
的特异性。
2 6 平均吸光度的测量:每只动物随机取免疫组化
切片 5张,置于高倍镜下 ( & 400) , 每张切片随机选
取阳性表达区域 5个非重叠视野, 用美国 IPP6 0
图像处理系统测量平均吸光度,计算其平均值。
2 7 统计学分析: 所有数据以 x ∃ s 表示, 并进行
正态性检验,应用 SPSS 16 0 统计软件包对数据进
行统计分析,多组间比较用单因素方差 ( ANOVA)
分析, 组间比较用 t 检验, 两组数据相关性采用
Pearson 线性相关分析。
3 结果
3 1 神经行为学评分: 根据评分标准, 缺血再灌注
麻醉清醒后予以评分, 评分在 1~ 4 分的大鼠为纳
入对象。结果表明假手术组大鼠均未出现明显的神
经功能缺损症状, 神经行为学评分 0 分。其余各组
均出现程度不同的神经功能缺损症状,模型组在 7
d 神经行为学评分较 6 h 降低 ( P< 0 05) ; 芹菜素
组在 7 d 神经行为学评分较 6 h、1 d 降低 ( P <
0 05) ,在 3 d 神经行为学评分明显低于模型组
( P< 0 05) ;地塞米松组在 7 d 神经行为学评分较
6 h、1 d 显著降低 ( P< 0 05) ,见图 1。
与模型组比较: # P < 0 05; 同组内与 6 h 组比较: * P < 0 05;
同组内与 1 d组比较: (P< 0 05
# P< 0 05 v s model group; * P < 0 05 v s 6 h group in s ame
group; ( P< 0 05 v s 1 d gr ou p in same group
图 1 芹菜素对局灶性脑缺血再灌注大鼠神经行为学
评分的影响 ( x∃ s)
Fig. 1 Effect of apigenin on neurological behavior scores
of focal cerebral ischemiareperfusion in rats (x∃ s)
3 2 脑组织切片 TT C 染色: T TC 染色后,正常脑
组织染成红色; 缺血梗死区域脑组织呈苍白色。结
果显示,假手术组脑片均红染, 未见白色梗死灶形
成;模型 6 h 组可见较大的尾壳核和额颞顶叶皮层
白色梗死灶的融合;地塞米松 6 h 组及芹菜素 6 h
组的梗死灶较相应时间的模型组均有不同程度的减
轻,主要表现在皮层,见图 2。
L、R表示左、右侧大脑半球 a~ f表示脑片从额叶到枕叶的顺序
L and R repr esent left and right s ide cer ebral hemisphere, re
spect ively; a ∀ frepres ent sequence f rom frontal to occipital lobe
of brain slices
图 2 大鼠脑组织切片 TTC 染色图
Fig. 2 Brain slices of TTC stainning
3 3 芹菜素对脑缺血再灌注后 caveolin1 表达的
影响:在正常脑组织中 caveo lin1有一定量表达,阳
性细胞见于大脑皮层和室房区, 以管状、条索状形态
为多见。脑缺血再灌注后 caveolin1 表达迅速增
加,于缺血损伤后 1 d 达高峰, 随后逐渐下降,阳性
细胞主要见于缺血半球大脑皮层和室旁区,缺血中
心区有少量表达。细胞形态除管状、条索状外, 在皮
层尚可见神经细胞样。模型组 caveolin1 在各时间
点表达的平均吸光度值均明显增加, 与假手术组比
较差异显著 ( P< 0 01) ; 芹菜素组 caveolin1 表达
的平均吸光度值, 与模型组有相似表达规律,但于术
后 3 d 达高峰,且增幅明显提高,在 1、3、7 d 时间点
与假手术组比较差异显著 ( P< 0 01) , 在各时间点
与模型组比较差异显著 ( P < 0 01) ; 地塞米松组
caveo lin1 表达的平均吸光度值, 与芹菜素组亦有
相似的表达规律, 在 1、3、7 d 时间点与假手术组比
较差异显著 ( P< 0 01) , 在各时间点与模型组比较
差异显著 ( P< 0 05、0 01) ,但地塞米松组与芹菜素
组差异无统计学意义 ( P> 0 05) , 见图 3, 表 1。
3 4 神经行为学评分与 caveolin1 表达的关系:模
型组、地塞米松组、芹菜素组各组大鼠神经行为学评
分与脑皮层 caveo lin1 表达的平均吸光度值呈显著
负相关 ( r= - 0 606, P< 0 05)。见图 4。
4 讨论
本实验以大鼠局灶性脑缺血再灌注为模型,初
1660 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
箭头所示为 caveolin1 阳性表达细胞
ar row s represent the posit ive cell s of caveolin1
图 3 芹菜素对脑缺血再灌注大鼠脑皮层
caveolin1 表达的影响
Fig. 3 Effect of apigenin on expression of caveolin1
in cortex of cerebral ischemiareperfusion rats
步研究了芹菜素抗脑缺血再灌注损伤的机制。其中
神经行为学评分是通过观察动物的运动功能,平衡
功能以及意识状态等综合评分, 是判断栓线是否致
大脑中动脉栓塞成功及动物神经功能障碍的客观依
据。本实验结果表明, 模型组缺血大鼠受损的肢体
运动功能也有很大程度的恢复, 缺血 7 d 后,即有部
分大鼠受累前肢的运动功能已基本恢复正常, 与
Napieralski等 [ 10]的报道一致。这一现象表明, 在神
经功能恢复的过程中必定存在着其他神经元部分代
替缺损缺失的神经元而改善神经功能缺损。本研究
结果还显示,芹菜素组、地塞米松组神经行为学与模
型组比较虽各时间点均有下降的趋势, 但统计学分
析除芹菜素 3 d 组外,其余各时间点均无显著差异。
此外, 模型制作的成功还可以根据脑组织切片
的 T TC 染色结果进一步明确梗死灶发生的部位和
大小。由于 T TC 目前被认为是脑组织缺血性损伤
的标记物[ 11 12] ,具有快速、灵敏、可靠、直观等优点。
故本实验采用 TT C 作为梗死区域的检测标记,观
表 1 脑缺血再灌注后不同时间点 caveolin1 表达的平均吸光度 ( x∃ s)
Table 1 Mean absorbence of caveolin1 expression in diff erent time pionts after cerebral ischemiareperfusion ( x ∃ s)
组 别 动物/只
剂量/
( mg kg- 1)
caveo lin1 表达
6 h 24 h 72 h 168 h
假手术 5 - - - - 0 062 2 ∃ 0 004 8
模型 7 - 0 086 0∃ 0 008 0 ( ( 0 114 9 ∃ 0 006 7* * ( ( 0 103 1∃ 0 002 2* ( ( 0 098 2 ∃ 0 001 9* ( (
地塞米松 7 5 0 068 9∃ 0 009 7# # 0 090 9 ∃ 0 006 2* ( (# # 0 134 6∃ 0 018 4* * ( ( # 0 107 7 ∃ 0 003 2* * ( (# #
芹菜素 7 25 0 067 5∃ 0 071 2# # 0 084 6 ∃ 0 007 9* * ( (# # 0 140 3∃ 0 017 9* * ( ( # # 0 109 9 ∃ 0 004 9* ( (# #
与本组前一时间点比较: * P< 0 05 * * P< 0 01; 与假手术组比较: ( (P < 0 01; 与模型组比较: # P< 0 05 # # P< 0 01
* P< 0 05 * * P < 0 01 v s previou s tim e point in same gr ou p; ( ( P< 0 01 v s Sham group; # P < 0 05 # # P< 0 01 v s m odel group
图 4 神经行为学评分与 caveolin1 表达的相关性分析
Fig. 4 Correlation analysis between neurological behavior
scores and expression of caveolin1 in cortex of rats
察到的脑梗死灶呈苍白色, 与大脑中动脉支配的脑
区域一致,主要位于额顶颞叶皮层、尾壳核区等, 未
缺血部分呈红色,证实模型制作成功。
Caveolin是小窝 ( caveolae) 结构重要组成蛋白。
Caveolae是细胞膜上特定的直径约 50~ 100 nm 的
微区域, 由胆固醇、鞘脂及蛋白质组成。caveolin
作为 caveolae的标记蛋白, 参与胞吞和胞内运输作
用、胆固醇运输、信号传导、血管生成等过程[ 13]。
目前已确定的 caveolin 家族成员有 caveo lin1
( 和!亚型 ) [ 14]、caveolin2 ( 、!、∀亚型 ) [ 15] 和
caveo lin3[ 16]。其中 caveolin1 与胆固醇具有极强
的亲和力,因此其在维持脂类稳态中发挥重要作用。
Caveolin1 亦可能是血管生成促进剂和抑制剂作用
的共 同靶点, 有实验表明在缺 血再灌注后,
cav eo lin1 基因剔除小鼠的血管功能不能恢复, 对
血管内皮生长因子的刺激无反应; 在这种基因剔除
小鼠中导入 caveo lin1, 上述过程可发生逆转。
Jasmin 等[ 17] 利用了 caveolin 基因敲除小鼠模型来
评估 caveo lin 在脑缺血损伤中的功能作用。结果显
示, caveo lin1 基因敲除小鼠脑梗死容积比野生型
和 caveo lin2 基因敲除小鼠明显增加,从机制上来
说,基因敲除 caveolin1 的小鼠缺血大脑表现出血
管生成受损和凋亡性细胞死亡增加。这些研究都表
1661中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 10 期 2010 年 10月
明 caveolin1 在脑缺血的致病机制中发挥着重要的
作用,参与了大脑缺血后病理生理机制的调节。
本实验结果显示,模型组、地塞米松组及芹菜素
组 caveolin1 表达的平均吸光度较假手术组均有所
提高,模型组在各时间点与假手术组差别均有显著
意义 ( P< 0 01) ,而地塞米松组和芹菜素组仅在 1、
3、7 d 与假手术组差别有显著意义 ( P< 0 01) , 提
示 caveolin1 参与了大鼠脑缺血再灌注损伤的病理
生理过程。神经细胞膜是富脂膜,当神经细胞损伤
修复时,神经细胞膜经历重塑与补偿性出芽需要更
多的胆固醇, 而 caveo lin1 作为调节细胞内胆固醇
转运和合成的主要蛋白, 其表达是神经修复的重要
因素,如 Gaudr eault 等[ 18] 研究发现,轴突生长和突
触形成活跃的海马在内嗅皮质损伤后, caveolin 与
突触可塑性相关蛋白突触素和生长相关因子 43 的
表达显著增加, 提示其在突触重塑和修复中发挥了
积极作用。芹菜素和地塞米松干预后, 在缺血再灌
注后 3、7 d时间点 caveolin1表达的平均吸光度均高
于同期模型组 ( P< 001、005)。表明芹菜素和地塞
米松在脑缺血再灌注 3和 7 d均上调了 caveolin1的
表达,提示芹菜素和地塞米松可能在一定程度及一定
时相上通过促进 caveolin1 表达上调达到神经损伤
保护作用。但在缺血再灌注后的各时间点芹菜素组
与地塞米松组的差别无显著意义 ( P> 0 05)。
此外,神经行为学评分与 caveolin1 表达的平
均吸光度值呈显著负相关, 表明了本实验动物神经
行为学评分越低,其神经功能缺损症状可能越轻, 与
此同时相应的 caveo lin1 表达越多。从而进一步证
实了 caveo lin1 参与了脑缺血再灌注后的神经损伤
修复过程。
综上所述, 本研究结果表明脑缺血再灌注后
caveolin1 表达明显增强, 芹菜素能显著增强脑内
caveolin1 的表达,延长其高表达的时限, 提示脑缺
血再灌注后 caveolin1 表达上调是机体对抗损伤的
内源性途径, 而调节 caveo lin1 是芹菜素抗脑缺血
再灌注损伤的作用机制之一。
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