全 文 ：[ 36 ] 　Hua H , Peng J , Fronczek F R , et al1 Crystallographic and
NMR studies of antiinfective t ricyclic guanidine alkaloids f rom
t he sponge Monanchora ungui f era [J ]1 B ioorg Med Chem ,
2004 , 12 : 6461264641
[ 37 ] 　Lindsay B S , Christiansen H C , Copp B R1 St ruct ural studies
of cytotoxic marine alkaloids : synt hesis of novel ring2E ana2
logues of ascididemin and t heir in vit ro and i n vi vo biological
evaluation [J ]1 Tet rahedron , 2000 , 56 : 49725051 [ 38 ] 　Tabopda T K , Ngoupayo J , Liu J , et al1 Bioactive aristolac2tams f rom Pi per umbel latum [J ]1 Phytochemist ry , 2008 ,69 : 1726217311[ 39 ] 　许　晏 , 王　松 , 朱　明 , 等1 去氢骆驼蓬碱体外杀菌作用的研究 [J ]1 新疆医科大学学报 , 2003 , 26 (3) : 25222531[ 40 ] 　Arnone A , Bava A , Fronza G , et al1 Convavine , and unusualditerpenic alkaloid produced by t he fungus Clitocybe concave[J ]1 Tet rahedron L ett , 2005 , 46 : 8037280391
天然抗肿瘤药物研究进展
张 　靖1 ,2 ,杨 　柳2 ,高文远2
①
(1. 中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所 ,北京 　100050 ;2.天津大学
药物科学与技术学院 ,天津 　300072)
摘 　要 :天然药物在抗肿瘤药物的研究中占有相当大的比例。天然药物除通过抑制增殖或诱导凋亡等直接作用于
肿瘤细胞外 ,还通过免疫调节、抑制转移等间接调节诱导肿瘤细胞死亡。对近几年来广泛研究的天然抗肿瘤药物
按照作用方式进行分类 ,具有直接杀伤作用的天然药物主要介绍 DNA 拓扑异构酶抑制剂、蛋白激酶 C 抑制剂、细
胞周期蛋白依赖激酶抑制剂、端粒酶抑制剂、微管抑制剂、DNA 干扰剂等 ;间接调节作用的天然药物则主要对免疫
调节剂、抑制转移剂进行总结。
关键词 :天然药物 ;抗肿瘤 ;拓扑异构酶 ;免疫调节剂
中图分类号 :R284 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :0253 - 2670 (2010) 06 - 附 1014 - 07
Advances in studies on natural antitumor drugs
ZHAN G Jing1 ,2 , YAN G Liu2 , GAO Wen2yuan2
(1. Institute of Materia Medica , Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College , Beijing 100050 ,
China ; 2. School of Pharmaceutical Science and Technology , Tianjin University , Tianjin 300072 , China)
Key words : nat ural dugs ; antit umor ; topoisomerase ; immunomodulator
　　随着生命科学研究的飞速发展 ,人们对肿瘤机制的研究
不断深入 ,肿瘤细胞内信号转导、细胞周期调控、细胞凋亡、
血管生成以及细胞转移、浸润等各种基本过程正在被逐步阐
明 ,许多抗肿瘤药物随之研发 ,其中对天然药物的研究占有
相当大的比例。这些天然药物除通过抑制增殖或诱导凋亡
等直接杀伤外 ,还通过免疫调节、抑制转移等间接调节作用
于肿瘤细胞。本文按照药物的作用方式对近几年来广泛研
究的天然抗肿瘤药物进行总结。
1 　直接杀伤作用的天然药物
1. 1 　DNA 拓扑异构酶抑制剂 :DNA 拓扑异构酶作为一种
重要核酶 ,在 DNA 复制、转录及染色体解离等方面起着非
常重要的作用。根据其对 DNA 作用方式的不同 ,分为 DNA
拓扑异构酶 Ⅰ和 DNA 拓扑异构酶 Ⅱ,前者作用于 DNA 单
链 ,后者则是 DNA 双链。研究发现 ,肿瘤细胞的拓扑异构
酶活性往往高于正常体细胞。目前 ,DNA 拓扑异构酶抑制
研究较多的是喜树碱 (camptothecine) 和鬼臼毒素 (podo2 phyllotoxin) ,结构见图 1。图 1 　DNA拓扑异构酶抑制剂Fig. 1 　DNA Topoisomerase inhibitors喜树碱来源于珙桐科植物喜树 Cam ptotheca acuminataDecne. ,是一种喹啉生物碱 ,作用于 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ,特异性地抑制 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ的活性 ,从而干扰 DNA 的结构和功能 ,使 DNA 链断裂 ,产生积聚 ,以致癌细胞停止分裂而死亡。喜树碱属细胞周期非特异性药物 ,抗癌谱广。20
·4101· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月
①收稿日期 :2010201215　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (30873378)
作者简介 :张　靖 (1972 —) ,女 ,吉林省长春人 ,助理研究员 ,在读博士 ,主要从事新药科研工作及项目管理。
Tel : (010) 88225160 　E2mail :jingzhang. 2009 @yahoo. com. cn3 通讯作者　高文远　E2mail :pharmgao @tju. edu. cn
世纪 90 年代中期 ,其两个类似物 toptecan 和 irinotecan 获得
FDA 批准用于治疗卵巢癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌 [1 ,2 ] 。
鬼臼毒素来源于小檗科植物鬼臼 Podophy l l um emodi
Wall. ,作用于拓扑异构酶 Ⅱ,抑制细胞有丝分裂 ,从而导致
DNA 链破坏。其适用于小细胞肺癌、急性髓系白血病、急性
淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、睾丸瘤等肿瘤的治疗。临床
表明 ,鬼臼毒素辅以注射甲氨蝶呤在治疗多发性骨髓瘤上和
与顺铂联用治疗神经胚细胞瘤上效果都非常显著 [3 ] 。
1. 2 　蛋白激酶 C 抑制剂 :蛋白激酶 C (protein kinase C ,
P KC)是由多种密切相关的亚型组成的丝氨酸/ 苏氨酸激酶。
正常情况下 , P KC 处于失活状态 ,当受到外界刺激时 , P KC
被激活 ,使多种蛋白的丝氨酸和苏氨酸发生磷酸化 ,从而调
节细胞增殖、分化、凋亡等生命过程。近几年 ,研究较多的
P KC 抑制剂有苔藓虫素21 ( bryostatin21) 和 calphostin C
(UCN21028c) ,结构式见图 2。
图 2 　蛋白激酶 C抑制剂
Fig. 2 　PKC Inhibitors
苔藓虫素21 是 1982 年 Pettit 等从苔藓动物总合草苔虫
B ugula neritina L.中分离得到的一种大环内酯类化合物 ,通
过与蛋白激酶结合 ,刺激蛋白质磷酸化 ,抑制 DNA 合成。苔
藓虫素21 主要用于白血病、肺癌、前列腺癌和非霍奇金淋巴瘤
的治疗。在已完成的多个Ⅰ/ Ⅱ期临床试验 (如白血病、卵巢
癌、淋巴癌等) 中 ,苔藓虫素21 显示出良好的疗效 ,具有毒性
低、耐受性好及无骨髓抑制等特点[4 ,5 ] ;并与其他抗癌药物如
克拉屈滨、氟达拉滨有很好的协同效应[6 ] 。目前 ,正在进行与
顺铂、长春新碱和紫杉醇的联合用药Ⅱ期临床试验。
Calphostin C 是从枝孢菌 Clados porina sp . 分离出的二
萘嵌苯醌代谢物 ,作用于 cP KC/ nP KC 亚类调节结构域 ,选
择性抑制 P KC 活性。其主要用于治疗各种淋巴白血病、人
类胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、试验表明 ,其促凋
亡能力不依赖遗传背景、体内恶性潜能以及 p53 存在状态 ;
在不足以引起凋亡的浓度下 ,其能增强其他药物对凋亡的诱
导作用并增加多种抗肿瘤药物的细胞毒性 [7 ] 。
莱菔硫烷为异硫代氰酸盐衍生物 ,广泛存在于十字花科
植物中 ,研究发现 ,莱菔硫烷能诱导人肝癌 Hep G22 细胞凋
亡 ,这一过程与阻断 p38MA P K途径有关 [8 ] 。
1. 3 　细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂 :细胞周期进程是一种
非常复杂和精细调节的过程 ,结果引起细胞分化、生长或程
序性死亡。该过程由环境信号严格调节 ,结果导致细胞周期
蛋白依赖激酶 (cyclin dependent kinase , CD Ks)激活 ,其激活
由活化周期素 (cyclin)和细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂 (cy2
clin dependent kinase inhibitors , CD KIs) 控制。CD Ks 成员
有 CD K1～CD K9 ,其中 CD K1～CD K7 与 cyclin 组成的复合
物可推动细胞跨越细胞周期各时间 ,使细胞完成由 G12S2G22
M 各期的转换 ,在细胞分裂增殖的调控处于核心地位。多
数恶性肿瘤存在细胞周期信号转导因子异常 ,CD Ks 活性改
变 ,细胞周期失控 ,不能有效监控 DNA 合成的完整性以及
DNA 损伤修复机制不全。近来 ,研究较多的 CD Ks 抑制剂
主要有苦参碱 (matrine)和靛玉红 (indirubin) ,结构式见图 3。
图 3 　细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂
Fig. 3 　CD Ks Inhibitors
苦参碱来源于豆科槐属植物苦参 S ophora f lavescens
Ait . 、苦豆子 S. alopecuroi des L . 等。一定浓度范围内 ,对
H T29 细胞增殖抑制呈量效关系 ; 同时 , 可使甲胎蛋白
(A FP) 、增殖细胞抗原 ( PCNA)分裂指数降低 ,抑制 K562 细
胞的增殖 ,用直接杀伤的方式来影响 K562 细胞的代谢 ,抑
制肿瘤细胞增殖 [9 ] 。苦参碱体外能诱导肝癌 BEL27402 细
胞自吞噬和自噬性死亡 [10 ] 。
靛玉红来源于豆科植物木蓝 I ndi gof era tinctoria L1 ,
与 A TP 竞争 CD Ks 激酶的催化位点 ,抑制肿瘤细胞 DNA 生
物合成 ;其主要用于治疗慢性粒细胞白血病。实验表明 ,靛
玉红对动物移植性肿瘤表现出中等强度的抑制作用。通过
sc 或 ip 靛玉红 ,对大鼠 W256 癌肉瘤抑制率为 47 %～58 % ,
其 ip 化疗指数为 2. 23 ,ig 仅为 23 %～33 % ;对 C57BL 系小
鼠 Lweis 肺癌抑制率为 43 % ,但对小鼠淋巴细胞白血病
L1212、P388、L1210 等没有明显抑制作用 [11 ] 。
此外 ,从深红色海藻中分离出的藻红蛋白对人宫颈癌
HeLa 细胞的生长有显著抑制作用 ,它能将细胞周期阻滞在
G2 / M 期 ,从而抑制细胞增殖并诱导凋亡 [12 ] 。
1. 4 　端粒酶抑制剂 :端粒是真核细胞染色体末端的特有结
构 ,正常情况下随细胞分裂而缩短 ,与染色体稳定性有直接
关系 ,它的长度决定细胞增殖能力和寿命。端粒酶是一种能
延长端粒末端的核糖核酸蛋白酶 ,早在 1994 年 Kim 发现端
粒酶活性与恶性肿瘤关系后 ,端粒酶的研究引起科学家极大
的兴趣。近年来研究表明 ,大多数恶性肿瘤有端粒酶表达 ,
而大部分正常组织没有 ,肿瘤细胞及一些增殖活跃的细胞由
于端粒酶的激活持续维持了端粒长度而延长细胞存活时间 ,
从而进一步证明了端粒酶激活与恶性肿瘤形成的密切关系。
虽然端粒酶抑制剂的研究还处于实验阶段 ,但由于抗端粒酶
治疗具有广谱、高效、低毒的特点 ,使得其具有很好的临床应
用前景。
三尖杉酯碱 ( harringtonine) 、高三尖杉酯碱 ( homohar2
·5101·中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月
ringtonine)来源于粗榧科植物三尖杉 Cephalotax us f ortune
Hook. f . 、粗榧 C. sinensis ( Rehd. et Wils. ) Li 等。三尖杉
酯碱和高三尖杉酯碱可抑制 h TERT mRNA 转录和端粒酶
活性诱导 HL260 细胞凋亡 [13 ] 。其主要用于急、慢性粒细胞
白血病、单核细胞白血病、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症及
早幼粒细胞白血病及绒毛膜癌等。高三尖杉酯碱和格列卫
在慢性髓样白血病的 Ⅱ期临床试验于 2009 年 3 月完成 ,同
年 1 月也结束了在晚期实体瘤和血液瘤试验 ,而用于治疗急
性早幼粒细胞白血病 Ⅰ/ Ⅱ期临床试验由于招募者不够被迫
中止。目前 ,正在进行慢性 CML 和晚期 CML Ⅱ期临床试
验。苦参碱能抑制肺腺癌 A549 细胞的生长并诱导其凋亡 ,
其机制与下调 h TERT 基因表达 ,抑制端粒酶活性 ,破坏端
粒稳定性有关 [14 ] 。三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的结构式见
图 4。β2榄香烯对人宫颈癌 HeLa 细胞 ,人脑胶质瘤 U251 细
胞 ,人白血病 HL260 细胞等均有抑制作用 ,且与β2榄香烯抑
制 h TERT 的作用有关 [15 ] 。
图 4 　端粒酶抑制剂
Fig. 4 　Telomerase inhibitors
1. 5 　微管抑制剂 :微管作为细胞主要结构和组分 ,已经成为
抗癌药物的最佳靶点之一。微管是微管蛋白高动力学组装
体 ,在细胞内极易聚合和解聚 ,其动力学组装特性对细胞有
丝分裂至关重要 ,在细胞内受到精细调节。微管抑制剂能干
扰细胞分裂中纺锤体的形成 ,使细胞停滞在有丝分裂中期 ,
阻断细胞分裂繁殖 ;同时 ,由于微管是信号转导和物质运输
的通道 ,干扰微管的形成可影响与凋亡相关的信号转导通
路 ,引起细胞凋亡。
长春碱 (vinblastine) 、长春新碱 (vincristine) 都来源于夹
竹桃科植物长春花 Catharanthus roseus (L . ) G. Don ,两者
结构类似 ,作用机制类似 ,主要是与微管蛋白结合 ,抑制纺锤
体形成 ,从而阻止肿瘤细胞分裂繁殖。其主要用于恶性淋巴
瘤、淋巴网状细胞瘤、急性白血病和绒毛膜上皮癌等治疗。
　　临床试验表明 ,长春碱和长春新碱能抑制骨髓生长 ,对
肠胃道产生毒害 ,伤口处外渗等。体外试验表明 ,长春碱对
人卵巢癌 A2780、鼠白血病 L1210 和人支气管上皮细胞癌
(CSCLC2V6 C2 )的 IC50为 42. 0、5. 0 和 2. 6 nmol/ L ;体内对
P1534 鼠白血病等疗效显著。以长春碱为活性成分的抗癌
药物大部分已经下市 ,目前市面上只有 Bedford Laboratories
Div Ben Venue Laboratories INC 和 Abraxis Pharmaceutical
Product s 两个机构生产的长春碱类药物流通。
　　紫杉醇 (paclitaxol) 来源于红豆杉科植物短叶红豆杉
Tax us brevi f olia Nutt . 。其通过促进微管聚合 ,抑制解聚 ,
稳定微管 ,从而使细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤
丝 ,抑制细胞分裂和增殖 ,产生抗肿瘤作用 [16～18 ] 。紫杉醇于
1992 年就被美国 FDA 批准用于治疗耐药转移性卵巢癌 ,并
对乳腺癌、非小细胞肺癌、食管癌和头颈部肿瘤等疗效突出。
体外实验表明 ,紫杉醇浓度依赖性、可逆性结合到微管上 ,
CHO 和 A2780 卵巢癌细胞经 1. 5～5. 5μg/ L 紫杉醇处理后
死亡率高达 99 % ,白血病细胞经 85μg/ L 紫杉醇处理后死
亡率为 40 %。紫杉醇对动物移植性肿瘤 B16、Lewis 肺癌、
P388 和 C38 等都有很强的抑制生长作用 ,对 KB 细胞和
L1210 细胞抑制强度超过长春新碱和秋水仙碱。Ⅱ期临床
表明 ,每 3～4 周持续 iv 紫杉醇 ,可使 16 %～48 %卵巢癌患
者或 20 %～61. 5 %转移性乳腺癌患者获得完全或部分缓
解。多西紫杉醇 (docetaxel)为其半合成类似物 ,研究发现其
比紫杉醇具有更好的抗肿瘤效果 ,其生物利用度甚至比紫杉
醇还要好 [17 ] ,常用于治疗晚期转移性乳腺癌和非小细胞肺
癌 [19～23 ] 。结构式见图 5。
图 5 　微管抑制剂
Fig. 5 　Microtubule inhibitors
1. 6 　DNA 干扰剂 :DNA 干扰剂是一类以 DNA 为靶点的抗
肿瘤药物 ,通过与 DNA 结合形成 DNA 加合 ,导致 DNA 链
间、链内或分子间的 DNA 交联 ,DNA 单链断裂、DNA 双链
断裂、或者 DNA2蛋白质交联 ,最终导致肿瘤细胞死亡。
海鞘素 743 (ecteinascidin 743)来自加勒比红树林被囊动
物 Ecteinasci dia turbinate ,是一种四氢异喹啉类生物碱 ,可
·6101· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月
与 DNA 鸟苷残基结合形成 DNA 加合物 ,使 DNA 主沟弯
曲 ,构象改变 ,抑制若干基因包括 HSP70 和 p21 转录 ,导致
细胞凋亡 [24 ] 。其可用于治疗软组织肉瘤、卵巢癌、肺癌、皮
肤癌、乳腺癌和淋巴系统肿瘤。海鞘素 743 自 1996 年进入
临床以来 ,已完成对软组织肉瘤 Ⅲ期临床 ,于 2007 年在欧
洲、俄国、韩国以商品 Yondelis 上市用于治疗软组织肉瘤。
目前 ,海鞘素 743 在美国和欧洲正进行乳腺癌、前列腺癌和
儿科肉瘤 Ⅱ期临床试验。
膜海鞘素 B(didemnin B)来自被囊动物膜海鞘 Tri di dem2 num soli dum。实验表明 ,膜海鞘素 B 对鼠白血病细胞 P388、L1210 具有细胞毒性。早在 20 世纪 80 年代其作为第一个被确定化学结构的海洋药物进入肾腺癌、上皮卵巢癌、转移性乳腺癌临床Ⅰ/ Ⅱ期试验 ,不幸的是 ,试验中由于发现其具有高毒性 ,导致病人出现大规模过敏反应 ,于 20 世纪 90 年代被迫终止。但许多研究者仍继续对其研究 ,发现其可能通过与延伸因子 12α(ef12α)结合导致细胞凋亡[25 ] ;但 Johnson 等[26 ]通过雷帕霉素抑制膜海鞘素B 对人 HL260 细胞的凋亡实验得出其可能与 FK结合蛋白相连 ,致使细胞死亡。结构式见图 6。
图 6 　DNA干扰剂
Fig. 6 　DNA Disrupters
2 　间接调节作用的天然药物
2. 1 　免疫调节剂 :免疫调节是抗肿瘤的机制之一 ,通过激活
免疫细胞如 N K 细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等提高机体免疫
力 ,或改变机体对肿瘤细胞的生长学效应 ,而产生细胞或体
液介导的抗肿瘤免疫 ,并且对机体无任何不良反应 ,是真正
意义上的生物促进剂 ,在肿瘤防治中发挥的作用正越来越受
到关注。
β2榄香烯 (β2elemene)来源于姜科植物温莪术 ,能显著增
强 N K细胞活性 ,提高白细胞介素22 ( IL22) 产生 ,通过 IL22
激活 N K细胞增强其裂解细胞能力 ;还可通过激活机体免疫
系统使宿主特异性免疫功能增强 ,而获得明显的免疫保护效
应。临床上用于恶性胸、腹腔积液 ,脑瘤 ,呼吸道和消化道肿
瘤的治疗。实验表明 ,其可明显抑制白血病 HL260 和 K562
细胞生长 , IC50分别为 27. 5、81μg/ L [27 ] 。
α2半乳糖神经酰胺 ( KRN7000)提取自海绵 A gelas mau2
ri tianus ,是一种含有α2半乳糖的天然酰基鞘氨醇类化合物 ,
在多种自发性肿瘤转移模型上显示出良好的抗肿瘤活
性 [28 ] ,具有免疫增强和抗逆行转移活性 ,通过与 CD1d结合产
生干扰素、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 ,激活
N K细胞活性 ,主要用于结肠癌治疗。2002 年在非小细胞肺
癌 Ⅰ期临床中 ,未发现α2半乳糖神经酰胺严重细胞毒性 ,同
时也没有药物积蓄或饱和现象 [29 ] 。结构式见图 7。
2. 2 　转移抑制剂 :肿瘤转移是癌症患者死亡的主要因素 ,是
恶性肿瘤的基本特征和重要标志。肿瘤转移包括从肿瘤原
发灶脱离 ,进入周围基质 ,进入循环或淋巴系统 ,黏附在内皮
细胞 ( EC)壁并向血管外迁移及远处浸润 ,血管增生 ,形成新
的转移灶等一系列复杂的多阶段过程 [30～32 ] 。在这些过程
图 7 　免疫调节剂
Fig. 7 　Immunemodulators
中 ,受蛋白溶酶类、细胞黏附分子、血管生成相关因子、血小
板等因子及其产物的调控 ,它们的过量表达可非特异性地增
加肿瘤细胞的转移潜能 [33 ] 。通过抑制这些转移相关基因表
达或相关蛋白酶的活性 ,对于防止肿瘤恶化、发展及改进肿
瘤的诊断与治疗具有重大意义。
2. 2. 1 　基质金属蛋白酶抑制剂 :肿瘤细胞侵袭力很大程度
上依赖于所处微环境 ,通过蛋白水解酶降解和重建细胞外基
质 ( ECM) ,从而改变其微环境。其中 ,基质金属蛋白酶
(MMP)在细胞增殖、血管生成、肿瘤入侵和转移方面起着关
键作用。通过水解 ECM、分解细胞间和细胞2基质间黏附分
子 ,释放某些调控细胞行为的隐藏位点 ,促进癌细胞入侵和
转移。
表没食子酸儿茶素没食子酸酯 ( EGCG)是从绿茶中分离
得到的多酚类儿茶素 ,是目前研究最多也最透彻的 MMP 抑
制剂。EGCG通过多重信号转导途径抑制 MMP 转录 ,并抑
制 MMP214 转染的 COS27 细胞迁移 ,表明其在 MMP214 基
因表达和蛋白酶活性水平都起作用 [34 ] ;用 EGCG 处理肺癌
952D 细胞 ,发现核内 NF2κB 因子剂量依赖性减少 , MMP29
·7101·中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月
表达下调 ,抑制细胞浸润 ;在人前列腺癌 DU145 细胞中 ,
EGCG通过抑制 ER K1/ 2 和 p38 磷酸化以及抑制转录因子
c2J un 和 N F2κB 的激活来抑制 MMP22 和 MMP29 表达 [35 ] ,
其 IC50分别为 6. 0、1. 5μmol/ L [36 ,37 ] 。
姜黄素 (curcumin) 提取自姜科郁金 Curcuma aromatica
Salisb1 ,能够抑制贲口窦、十二指肠和结肠癌。研究表明 ,姜
黄素可通过减少 MMP29 的分泌抑制人肝癌细胞的迁移和浸
润 ,而在人乳腺癌细胞中 ,其通过减少 MMP22 ,增加 TIMP21
来抑制浸润 ;对高浸润性肺癌细胞而言 ,其可通过调节转录
因子和 AP21 系统抑制 MMP214、MMP22 的表达 [38 ] 。一项
Ⅰ期临床研究显示 ,服用姜黄素后 ,部分膀胱癌切除患者的
癌前期病变、口腔、白斑患者、胃黏膜肠上皮化生患者 ,Bow2
en′s 病患者获得组织学改善 [39 ] 。结构式见图 8。
2. 2. 2 　酪氨酸蛋白激酶抑制剂 :酪氨酸蛋白激酶 ( tyrosine
protein kinase , TP K)是一组催化蛋白质底物酪氨酸残基磷
酸化酶 ,在细胞生长、增殖和转化等信号反应中起关键作用。
肿瘤细胞 TP K活性异常升高 ,已成为衡量肿瘤细胞增殖恶
图 8 　基质金属蛋白酶抑制剂
Fig. 8 　MMP Inhibitors
变的标志。具有 TP K 活性的受体包括上皮生长因子受体
( EGFR) 、胰岛素受体、血小板源生长因子受体 ( PD GFR) 、纤
维细胞生长因子受体 ( F GFR) 、血管内皮细胞生长因子受体
(V EGFR) 、肝细胞生长因子受体 ( H GFR) 、神经细胞生长因
子受体 (N GFR)等家族 [40 ] 。
染料木黄酮 (genistein) 是存在于豆科植物大豆 Gl ycine
max Merr1 中的一种异黄酮 ,是国际公认的第一个 TP K 抑
制剂。染料木黄酮通过抑制 V EGF、F GF22 表达 ,抑制 TP K
受体磷酸化 ,使细胞分裂停止于 G0 / G1 期 ,抑制细胞进入 S
期 ,从而诱导细胞凋亡 [41 ] 。
冬凌草甲素 (oridonin) 来源于唇形科植物冬凌草 ,作用
于受体型酪氨酸激酶 IGF21R ,抑制 DNA 合成 ,主要用于治
疗食管癌、贲门癌和肝癌。Oridonin 对人体食管癌 109 细胞
系和人体肝癌 BEL27402 细胞株有明显的细胞毒作用 ,抑制
率分别为 40 %、75 % ;对小鼠 L615 白血病、淋巴肉瘤 1 号腹
水型及脑瘤 B22 等则无效 [42 ] 。商品冬凌草甲素注射剂 (癌
得宁)试用于临床 ,虽然具有较好的抑瘤效果 ,但不良反应较
大。结构式见图 9。
　　目前 ,一些天然抗肿瘤药物已成功上市或进入临床阶
段 ,见表 1 和表 2。
图 9 　酪氨酸蛋白激酶抑制剂
Fig. 9 　TPK Inhibitors
表 1 　临床中的天然抗肿瘤药物a , b
Table 1 　Natural antitumor drugs in clinic
天然药物 　　　来　源 作用机制 适应症 阶段
polyphenon E 绿茶 抑制 P K 表浅膀胱肿瘤 Ⅱ
白藜芦醇 蓼科虎杖 抑制 MMP 乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、胃腺癌、多发性骨髓癌 Ⅰ
槲皮素 壳斗科、小檗科等 抑制 P T K 结肠癌、卵巢癌、淋巴癌和乳腺癌 Ⅰ
染料木黄酮 大豆 抑制 P T K 乳腺癌、前列腺癌 Ⅰ/ Ⅱ
bleomycin 链霉菌 破坏 DNA 链 霍奇金病、扁平细胞癌、睾丸癌 Ⅱ
neovastat 鲨鱼 抑制 MMP 肺癌、肾癌、多发性骨髓癌 Ⅱ/ Ⅲ
bryostatin21 总合草苔虫 抑制 P K 白血病、肺癌、前列腺癌和非霍奇金淋巴瘤 Ⅱ
雷公藤甲素 雷公藤 抑制血管生成 固体瘤 Ⅰ
combretastain A4 非洲灌木 抑制微管 甲状腺癌 Ⅰ/ Ⅱ
棉子酚 锦葵科 抑制 P K 淋巴瘤 Ⅱ
KRN7000 海绵 免疫调节 结肠癌 Ⅱ
那可汀 罂粟 抑制微管 多发性骨髓瘤 Ⅰ
水飞蓟宾 紫花水飞蓟 阻滞 P 糖蛋白 皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌等 Ⅱ
UCN201 星形孢菌素 P KC 抑制剂 转移性胰腺癌、晚期固体瘤、淋巴瘤、白血病 Ⅰ
　　a Med Koo Biosciences Database
b U. S. National Instit utes of Healt h
·8101· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月
表 2 　已上市的天然抗肿瘤药物a
Table 2 　Natural antitumor drugs on market
天然药物 商品名 　　来 　源 作用机制 适应症
苦参碱 Alkaloids Spop hora Flavescen 苦参 抑制细胞周期蛋白依赖激酶 消化道及生殖系统恶性肿瘤
Dactinomycin Co smegen 链霉菌 周期非特异性药物 ,嵌入 DNA 链 肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉
瘤和神经母细胞瘤等
长春碱 Vinblastine Sulfate 长春草、黄长春花 作用于微管 霍奇金病、绒毛膜上皮癌等固体瘤
teniposide (鬼臼
毒素的半合
成产物)
Vumon 鬼臼 周期特异性细胞毒药物 ,抑制拓扑
异构酶 Ⅱ
中枢神经系统肿瘤、急性白血病、恶性
淋巴瘤、霍奇金病、小细胞肺癌、卵巢
癌、睾丸癌、膀胱癌、网状细胞肉瘤、
淋巴细胞肉瘤、小儿神经母细胞瘤等
紫杉醇 Taxol、Abraxane、Paclitaxel 短叶红豆杉 作用于微管 乳腺癌
bleomycin Bleomycin Sulfate 轮丝链霉菌 DNA 链断裂 皮肤癌、头颈部癌、食管癌、肺癌、宫颈
癌、阴茎癌、恶性淋巴瘤等
etopo side Vepeside Etoposide Preservative
f ree
鬼臼 细胞周期特异性药物 ,作用于拓扑
异构酶 Ⅱ
小细胞肺癌
mitomycin Mutacycin 链霉菌 属细胞周期非特异性药物 , 与
DNA 链形成交联 ,抑制 DNA 复
制 ,对 RNA 也有抑制作用。
慢性淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、胃癌、
结肠、直肠癌、肺癌、胰癌、肝癌、子宫
颈癌、子宫体癌、乳癌、头颈部肿瘤、
膀胱肿瘤
　　a U. S. FDA Drugs Database
3 　结语
纵观抗肿瘤天然药物的发展 ,可发现研究重点集中在 :1)
对现有药物进行结构改造 ,从而起到增加水溶性、降低不良反
应等效果 ;2)以新的作用机制或作用靶点为指导寻找新的活
性物质作为先导化合物 ;3)发现新的作用靶点 ;4)加强天然药
物构效关系的研究 ,寻找药效基团 ,建立药效基团分子模型以
指导药物设计 ,有助于寻找更为有效的衍生物。随着癌细胞
分子生物学、癌病理生理学、癌治疗药理学与免疫学等方面的
研究进展 ,提出了寻找抗肿瘤药物的新设想与新途径 ,建立了
各种靶标 ,并建立相应的模型和方法。由于天然药物极其丰
富多样 ,从中寻找抗肿瘤药物有着广阔的资源优势和应用前
景 ,可预见其在肿瘤治疗中将发挥更大的作用。
参考文献 :
[ 1 ] 　Tsuchida Y , Shitara T , Kuroiwa M , et al1 Current t reat ment
and future directions in neuroblastoma [J ]1 I ndian J Pedi2
at r , 2003 , 70 : 80928121
[ 2 ] 　Kamiyama H , Takano S , Tsuboi K , et al1 Anti2angiogenic
effect s of SN38 (active metabolite of irinotecan) : inhibition of
hypoxia2inducible factor 1α ( HIF21α) / vascular endot helial
growt h factor ( V EGF) expression of glioma and growt h of
endot helial cells [J ]1 Cancer Res Clin Oncol , 2005 , 131 : 2052
2131
[ 3 ] 　Fisher R I , Gaynor E R , Dahlberg S , et al1 A phase Ⅲcom2
parison of CHOP vs1 m2BACOD vs. ProMACE2CytaBOM vs.
MACOP2B in patient s wit h intermediateor high2grade non2
Hodgkin′s lymphoma : result s of SWO G28516 ( Intergroup
0067) , t he national high2priority lymphoma study [J ]1 A nn
Oncol , 1994 , 5 (Suppl 2) : 912951
[ 4 ] 　Varterasian M L , Mohammad R M , Shurafa M S , et al1
Phase Ⅱ t rial of bryostatin 1 in patient s wit h relapsed low
grade non2Hedgkin′s lymphoma and chronic lymphocytic leu2
kemia [J ]1 Clin Cancer Res , 2000 , 6 (3) : 82528281
[ 5 ] 　Robert s J D , Smit h M R , Feldman E J , et al1 Phase I study
of bryostatln l and fludarabine in patient s wit h chronic lym2
phocytic leukemia and indolent ( non2Hodgkln′s) lymphoma
[J ]1 Clin Cacner Res , 2006 , 12 (19) : 5809258161
[ 6 ] 　Ahmad I , Al2Katib A M , Beck F W J , et al1 Sequential t reat2
ment of a resistant chronic lymphocytic leukemia patient wit h
bryostatin 1 followed by 22chlorodeoxyadenosine csaereport
[J ]1 Clin Cancer Res , 2000 , 6 (4) : 1328213321
[ 7 ] 　Maxhimer J , Reddy R , Zuo J , et al1 Induction of apoptosis of
lung and esophageal cancer cells t reated wit h t he combination
of histone deacetylase inhibitor ( t richostatin A) and protein
kinase C inhibitor (calphostin C) [J ]1 J T horac Cardiovasc
S urg , 2005 , 129 : 532631
[ 8 ] 　孙胜男 , 邹　翔 , 高　鹏 , 等1 莱菔硫烷诱导人肝癌 Hep G22
细胞凋亡的 p38 MAP K 途径 [J ]1 药物评价研究 , 2009 , 32
(1) : 292331
[ 9 ] 　Zhang Y , Jiang J K , Liu X S , et al1 Differentiation and apop2
tosis in K562 eryt hroleukemia cells induced by mat rine [J ]1
N at Med , 1998 , 52 (4) : 29522991
[ 10 ] 　皇甫超申 , 刘 　彬 , 马永超 , 等 1 苦参碱诱导人肝癌细胞
BEL27402 自吞噬性死亡 [J ]1 中草药 , 2008 , 39 (9) : 13472
13501
[ 11 ] 　Nam S , Buettner R , Turkson J , et al1 Indirubin derivatives
inhibit Stat3 signaling and induce apoptosis in human cancer
cells [J ]1 Proc N at l A cad Sci US A , 2005 , 102 : 5998260031
[ 12 ] 　季宇彬 , 刘日嘉 , 高世勇1 藻红蛋白诱导人乳腺癌 MCF27 细
胞衰老的研究 [J ]1 药物评价研究 , 2009 , 32 (1) : 132181
[ 13 ] 　林茂芳 , 孟小莉1 高三尖杉酯碱诱导白血病细胞凋亡与人端
粒酶逆转录酶及端粒酶的关系 [J ]1 上海医学 , 2003 , 26 (6) :
28522881
[ 14 ] 　钟　梁 , 刘北忠 , 郝　坡 , 等1 苦参碱诱导肺腺癌 A549 细胞
凋亡及对人端粒酶逆转录酶表达的影响 [J ]1 中草药 , 2008 ,
39 (10) : 1507215101
[ 15 ] 　王宏虹 , 刘华钢 , 刘丽敏1 β2榄香烯抗肿瘤作用机制研究概
况 [J ]1 药物评价研究 , 2009 , 32 (2) : 14021431
[ 16 ] 　Mans D R , Rocha A B , Schwart smann G , et al1 Anti2cancer
drug discovery and development in Brazil : targeted plant col2
lection as a rational st rategy to acquire candidate anti2cancer
compounds [J ]1 Oncologist , 2000 , 5 : 18521981
[ 17 ] 　Duffin J1 Poisoning t he spindle : serendipity and discovery of
t he anti2t umor properties of t he vinca alkaloids [J ]1 Canc
B ull Med Hist , 2000 , 17 : 15521921
[ 18 ] 　赵　锐 , 赵玮玮1 抗癌植物药紫杉醇研究与动态 [J ]1 中草
药 , 2009 , 40 (7) : 11722附 21
[ 19 ] 　黄　歆 , 杨尚金1 与微管作用的抗肿瘤天然产物的研究进展
[J ]1 现代药物与临床 , 2010 , 25 (1) : 1251
[ 20 ] 　Nabholtz J M , Gligorov J1 The role of taxanes in t he t reat2
ment of breast cancer [J ]1 Ex p O pin Pharmacother , 2005 ,
6 : 1073210941
[ 21 ] 　Dubois J1 Recent progress in t he development of docetaxel
and paclitaxel analogues [J ]1 Ex p Opin Ther Patents , 2006 ,
16 : 1481214961
[ 22 ] 　Fang W S , Lian X T1 Recent progress in st ructure activity re2
lationship and mechanistic studies of taxol analogues [J ]1
Mini2Rev Med Chem , 2005 , 5 : 12121
[ 23 ] 　Ojima I , Geney R , Ungureanu I M , et al1 Medicinal chemis2
t ry and chemical biolgy of new gene generation taxane antit u2
mor agent s [J ]1 I ubmb L i f e , 2002 , 53 : 26922741
[ 24 ] 　Soares D G , Escargueil A E , Poindessous V , et al1 Replica2
tion and homologous recombination repair regulate DNA
double2st rand break formation by t he antitumor alkylator ect2
einascidin 743 [J ]1 Proc N at A cad Sci US A , 2007 , 104 (32) :
130622130671
[ 25 ] 　Meng L , Sin N , Crews C M1 The Antiproliferative agent
·9101·中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月
didemnin B uncompetiively inhibit s palmitoyl protein t hioes2
terase C [J ]1 B iochemist ry , 1998 , 37 : 104882104921
[ 26 ] 　Johnson K L , Lawen A1 Immunol Rapamycin inhibit s didem2
nin B2induced apoptosis in human HL260 cells : Evidence for
t he possible involvement of F K5062binding protein 25 [J ]1
Cell B iol , 1999 , 77 : 24222481
[ 27 ] 　Wang G , Li X , Huang F , et al1 Antitumor effect of β2el2
emene in non2small2cell lung cancer cells is mediated via induc2
tion of cell cycle arrest and apoptotic cell deat h [J ]1 Cell
Molec L i f e Sci , 2005 , 62 : 88128931
[ 28 ] 　Franck R W , Tsuji M1 Alpha2C2Galactosylceramides : syn2
t hesis and immunolgoy [J ]1 A cc Chem Res , 2006 , 39 ( 10) :
69227001
[ 29 ] 　Giaccone G , Punt C J , Pinedo H M , et al1 A phase I study of
t he natural killer T2cell ligand α2galactosylceramide
( KRN7000) in patient s wit h solid tumors [J ]1 Chin Cancer
Res , 2002 , 8 (12) : 3702237091
[ 30 ] 　Fidler I J1 The pat hogenesis of cancer metastasis : t he‘soil
and seed’hypot hesis revisited [J ]1 N at Rev Cancer , 2003 ,
3 : 45324581
[ 31 ] 　Joyce C T , Raghu K1 Mechanisms of metastasis : epit helial2
to2mesenchymal t ransition and cont ribution of tumor microen2
vironment [J ]1 Cell B iochem , 2007 , 101 : 81628291
[ 32 ] 　Elisa C W , Rodrigo F C , Lance A L1 General mechanisms of
metastasis [J ]1 S keletal Com plicat M ali gn , 1997 , 80 : 15292
15371
[ 33 ] 　钱文慧 , 陆　茵 , 陈　磊 , 等 1 血小板活化介导的肿瘤转移
及丹参治疗的前景展望 [J ]1 中草药 , 2010 , 41 (2) : 31123141
[ 34 ] 　Annabi B , Lachambre M P , Bousquet G N , et al1 Green tea polyphenol ( - )2epigallocatechin 32gallate inhibitis MMP22secretion and M T12MMR2driven migration in glioblastomacells [J ]1 B iochimet B iophys A cta , 2002 , 1542 : 20922201[ 35 ] 　Vayalil P K , Katiyar S K1 Treat ment of epigallocatechin232gallate inhibit s mat rix metalloproteinases22 and 29 via inhibi2tion of activation of mitogen2activated protein kinases , c2junand N F2κB in human prostate carcinoma DU2145 cells [J ]1Prostate , 2003 , 59 : 332421[ 36 ] 　J ung Y D , Kim M S , Shin B A , et al1 EGCG , a major com2ponent of green tea , inhibit s tumour growt h by inhibitingV EGF induction in human colon carcinoma cells [J ]1 B r JCancer , 2001 , 84 (6) : 84428501[ 37 ] 　Oneda H , Shiihara M , Inouya K1 Inhibitory effect s of greentea catechins on t he activity of human mat rix metal loprotein2ase 7 (Mat rilysin) [J ]1 B iochemist ry , 2003 , 133 : 57125761[ 38 ] 　Ferdinando M1 Natural bio2drugs as mat rix metalloproteinaseinhibitors : new perspectives on t he horizon [J ]1 Recent Pa2tents A nti2cancer D rug Discov , 2006 , 13 : 9121031[ 39 ] 　Bengmark S , 刘　青1 植物源保护剂姜黄素的研究进展 [J ]1现代药物与临床 , 2009 , 24 (1) : 222311[ 40 ] 　Mao Y J , Li H , Li J F , et al1 Singal t ransduction by proteintyrosine kinases and antitumor agent s [J ]1 A cta Pharm S in ,2008 , 43 (4) : 32323341[ 41 ] 　Fotis T , Pepper H A , Fleischmann G , et al1 Genistein , a di2etyary2derived inhibitor of in vi t ro angiogenesis [J ]1 ProcN atl A cad , 1993 , 90 : 2690226941[ 42 ] 　Chen J H , Wang S B , Chen D Y , et al1 The inhibitory effectof oridonin on t he growt h of fifteen human cancer cell lines[J ]1 Chin J Clinic Oncol , 2007 , 4 (1) : 692741
多维液相色谱及其在中药研究中的应用
吴剑威1 ,2 ,赵润怀2 ,陈 　波2 ,杨美华1
①
(11 中国医学科学院 北京协和医学院药用植物研究所 ,北京 　100193 ;
21 中国药材集团公司 科技研发部 ,北京 　102600)
摘 　要 :多维高效液相色谱以其快速、高效、自动化程度以及易与质谱等其他技术联用等优势成为研究应用的热
点。对近年来多维液相色谱技术及其在中药研究中的应用进行了综述 ,并对多维液相色谱的发展趋势和前景进行
了展望。
关键词 :多维液相色谱 ;中药 ;应用
中图分类号 :R286102 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :0253 - 2670 (2010) 06 - 1020 - 04
Multidimensional l iquid chromatography and its application in Chinese materia medica
WU Jian2wei1 ,2 , ZHAO Run2huai2 , CH EN Bo2 , YAN G Mei2hua1
(11 Institute of Medicinal Plant Development , Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College ,
Beijing 100193 , China ; 21 Technology Development Center , China National Group Corp1
of Traditional and Herbal Medicine , Beijing 102600 , China)
Key words : multidimensional liquid chromatograp hy (MDL C) ; Chinese materia medica ; application
　　中药活性成分的分离、分析一直是中药研究的热点问
题。近 10 年来 ,色谱填料粒径的降低以及固定相表面理化
特性的改变极大地提高了液相色谱柱的分辨能力 ,在一定程
度上 ,较好地实现了对目标物质的分析研究。但是 ,中药是
复杂的体系 ,通常一个样品中包含了几十甚至几百种组
分 [1 ] ,而各组分之间的量差别通常又很大。因此 ,如何更好
地解决单柱、单检测器色谱分析方法的局限性迫在眉睫。多
维 液 相 色 谱 ( multidimensional liquid chromatography ,
·0201· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 6 期 2010 年 6 月
①收稿日期 :2009212222　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :北京市自然科学基金资助项目 (7082060)
作者简介 :吴剑威 (1982 —) ,男 ,硕士研究生 ,主要从事中药材质量标准及新药开发研究。3 通讯作者　杨美华　Tel &Fax : (010) 62899730 　E2mail :yangmeihua15 @hot mail . com