全 文 ：用健康与疾病状态下的中药代谢组变化评价上市后中成药
谢文光, 凌保东,周京国*

(川北医学院附属医院 ,四川 南充  637000)
摘 要:根据已有研究资料, 探讨用健康与疾病状态下的中药代谢组变化评价上市后中成药, 即探讨已上市中成药
有哪些成分进入体内代谢并可能治疗特定病、证的科学问题。部分中药可能是通过改变肠道菌群的结构和代谢来
发挥作用;不同中药成分的代谢吸收可能存在物种差异; 疾病影响机体正常的生理、生化机能和改变器官功能状
态,从而影响药物成分在体内的吸收、分布、代谢、排泄; 对于中药复方的代谢研究, 还存在解析技术与实验方法的
制约。通过研究健康与疾病状态下的中药代谢组差异, 探讨疾病因素对药物作用过程的影响,能系统阐明已上市
中成药的药效物质基础、体内过程和作用机制, 有利于临床规范、合理、安全用药及节约药物资源。
关键词:中药代谢组学; 中成药;药物评价; 健康与疾病状态
中图分类号: R285
61; R288   文献标识码: A    文章编号: 02532670( 2010) 10174804
Evaluation of postmarketing Chinese patent drugs based on Chinese materia medica
metabonomic changes in health and disease state
XIE Wenguang , LING Baodong, ZHOU Jingguo
( A ffiliated H ospital, No rth Sichuan Medical Colleg e, Nanchong 637000, China)
Key words: Chinese materia medica metabonom ics; Chinese patent drug s; dr ug evaluat ion; healthy
and disease state
  制药业高投入、高风险、高回报的行业特性决定了其必
须走国际化的发展道路,制药企业只有尽一切可能尽快在全
球范围内占有最大的市场,才能在最短时间内收回投入成本
并开始赢利。但是, 中国传统的制药企业大多习惯于小成
本、低投入, 在有限的范围内恶性竞争,结果是中国在国际中
药市场每年的销售份额不到 5% , 在这极为有限的出口额
中,绝大多数只是原料初级品, 中成药比重很小。然而日本、
韩国却赢得了国际中成药市场 70%以上的市场份额。中医
药作为中华民族的瑰宝,是在长期与疾病作斗争中的经验总
结,疗效确切, 如何提升我国中成药在国际市场上的信任度
和份额,是目前我国中药界亟需解决的问题之一。而对上市
后中成药进行再评价则是解决问题的有效途径。本文拟用
健康与疾病状态下的中药代谢组学变化评价上市后中成药,
即对已上市的中成药有哪些成分进入体内代谢,并可能治疗
特定病、证的科学问题进行探讨。
1  代谢组学是系统生物学的重要组成部分
系统生物学 ( sy st ems biolog y) 是研究一个生物系统中
所有组成成分的构成,以及在特定条件下这些组分间的相互
关系的学科。人类基因组计划和随后发展的各种 组学技术
( om ics techno lo gies) !把生物学研究带入了系统科学的生物
信息时代,系统生物学的认识论证是在这样的知识背景下形
成的。
众所周知, 生物信息以 DNA ∀ mRNA ∀蛋白质 ∀蛋白
质相互作用网络∀细胞 ∀器官 ∀个体 ∀群体的方向进行流
动。系统生物学的重要任务就是要通过研究所有基因、蛋
白、代谢物及其之间的关系 ,尽可能地获得每个层次的信息
并将它们进行整合。系统生物学的目标就是要得到一个理
想的模型, 使其理论预测能够反映出生物系统的客观真实
性。系统生物学以整体性研究为特征, 随着各种组学技术的
发展而不断整合发展, 这与中医学的整体观、系统观和辨证
论治思维非常吻合, 也与中医学重视人体内在的普遍联系和
动态变化去分析健康, 把握疾病发生、发展、变化规律的认识
非常一致。如果说中医学中的 证候!是患者的基因、蛋白质
和代谢网络的平衡被 扰动!后所表现的特异性变化状态, 那
么应该探明有辨证论治特色的中药是如何干预疾病 扰动!,
从而帮助机体恢复整体平衡的。
从系统生物学的角度看, 疾病是基因调节网络、蛋白质
网络和代谢网络的平衡被 扰动!而致, 这种 扰动!可通过生
命体的体液中内源性代谢物组的改变而反映出来。如果说
基因组学和蛋白质组学能够说明可能发生的生物学事件, 而
代谢组学则反映已经、正在和即将发生的生物学事件。通过
代谢组学研究, 能帮助人们更好地理解病变过程中机体内物
质代谢途径和代谢状况的变化。代谢组学( metabonomics/
metabolomics)就是研究生物体系受刺激或 扰动!后其代谢
#1748# 中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs  第 41 卷第 10期 2010 年 10 月

收稿日期: 20091213                     基金项目:国家自然科学基金资助项目( 90709010)作者简介:谢文光,教授,川北医学院风湿免疫研究所从事炎症调节剂的基础与临床研究工作。
T el : ( 0817)2262110  Email: xiew enguang@ hotmail. com
产物的种类、数量变化规律的科学。Metabonomics 和
met abo lom ics 既有区别又相互联系, metabonomics 直译为
代谢组学! ,是对生物系统进行整体及其动态变化规律的研
究; metabolomics 则主要强调代谢物的分析, 是一个静态的
概念,又可以译为 代谢物组学!。
肠道微生物群落参与了人体的生理生化、病理、病理生
理、药理和毒理代谢过程,是人类代谢网络中重要的组成部
分[12]。药物代谢组学不仅研究药物本身的代谢变化, 而且
研究药物引起的内源性代谢物的变化。健康志愿者在每天
口服一杯甘菊茶持续 2 周后, 发现肠道菌的代谢物被干扰
了,在停用甘菊茶 2 周后, 这种干扰仍未消失[3] ,这说明至少
部分中药可能是通过改变肠道菌群的结构和代谢来发挥作
用。因此有必要弄清中药中什么成分干扰了肠道菌群的结
构和代谢,如果这些成分的干扰在某些情况下对机体健康有
益,那么就可以科学应用符合质量标准的中药。
2  中药代谢组学的内涵及中药的代谢研究现状
中药代谢组学( Chinese materia medica metabonomics)
是根据传统中医药理论, 结合代谢组学的整体性思维方法,
对中药制剂中的所有化学成分在体内的代谢变化情况进行
动态检测、定量和分类, 研究中药化学成分的吸收 ( abso rp
t ion)、分布 ( distribution)、代谢 ( metabo lism )、排泄 ( excr e
t ion)、毒性( to xicity) ( ADME/ Tox
) , 为阐明中药的药效物
质基础、作用机制, 以及中药的安全、有效、可控提供科学依
据[4]。目前,中药的代谢研究体现在 4 个方面:
2. 1  单一活性成分的代谢研究: 从中药中提取、分离、纯化
得到的活性分子,直接或经化学合成后进行代谢研究。车庆
明等[5]从人口服黄芩苷的尿液中,发现并鉴定了 3个代谢产
物的化学结构,证明黄芩苷苷元作为主要的药物代谢中间体
在体内与黄芩苷共存, 形成黄芩苷的药效; 陈怀侠等[ 6] 采用
离体实验,用富含肠内菌的大鼠肠内容物与山茛菪碱温孵,
从温孵液中发现并鉴定了山茛菪碱及其脱水和水解代谢产
物脱水山莨菪碱、6
羟基托品和托品酸。对于中药学来说,
单一活性成分的代谢研究是属于还原论的研究方法, 还原的
过程中可以发现单一活性成分对机体基因、蛋白质和代谢网
络扰动的特点和原理,但这不是中药学研究的最终目的。
2. 2  有效组分的代谢研究: 从单味或复方中药中提取的 有
效组分! , 即非单一化学成分。雷厉等[7]研究管花肉苁蓉苯
乙醇苷类成分在胃肠道的代谢规律,从狗的粪便中分离鉴定
了 4个化合物,并对不同时间内胃肠内容物和粪便中这 4 种
成分进行了测定;马海英等[ 89]通过观察离体和在体人、大鼠
肠内菌对黄山药总皂苷的代谢作用,表明甾体总皂苷容易被
人和大鼠消化道菌群代谢,推测甾体总皂苷口服后以薯蓣皂
苷元的形式入血;方永奇等[ 10]采用 GCM S 分析了石菖蒲挥
发油 ig 给药后透过大鼠血脑屏障进入脑组织的成分。对于
中药有效组分的研究及开发,无论思路还是在技术与方法上
都处于探索阶段,尚有很多有待深入、全面研究的问题。
2. 3  单味中药的代谢研究: 以单味中药作为整体进行代谢
研究鲜见报道。安田高明等[11]在研究葛根汤的吸收与代谢
时发现, 从大鼠尿中鉴定出重现性好的 5 个代谢物, 而在人
尿中则只检测到其中 2 种代谢物, 提示值得进一步研究不同
中药成分代谢吸收的物种差异。绝大多数单味中药本身就
是一个复合体系, 可能通过多成分、多途径、多靶点作用于机
体而发挥疗效。
2. 4 中药复方的代谢研究: 谭锐等[ 12] 对麻黄汤在人工胃、
肠液中和大鼠 ig 后的不同时间段胃、肠、血液中的活性成分
变化进行了比较, 证实了麻黄碱和甘草酸能作为活性成分被
机体迅速吸收 ;韦英杰等[ 1314]采用高效液相色谱电喷雾离
子阱质谱法系统研究了复方丹参中多类成分及其在家兔和
小鼠的血浆、尿和粪便中的体内代谢物。复方丹参方中三七
和丹参的多类成分在家兔体内的代谢情况存在较大差异, 三
七皂苷类成分可原形存在或脱去糖链后形成含一个葡萄糖
的皂苷及皂苷元; 丹参酚酸类成分不以原形存在,而会发生
羟基化或与葡萄糖醛酸、硫酸形成结合型代谢产物; 丹参二
萜醌类成分可能仅在同类成分间转化。由于中药复方的组
成和性质的复杂性, 对其代谢研究, 还存在解析技术与实验
方法的制约, 有很多问题尚待深入研究。其中, 通过有效组
分、单味中药的代谢研究, 能为中药复方的代谢研究积累经
验和开拓思路。
研究已上市中成药的最终目的, 是全面分析中药制剂中
所有化学成分对机体基因、蛋白质和代谢网络中的缺陷部分
的调节或纠正, 确认正确的治疗经验, 不断形成新理论反映
中药的整体作用, 能精益求精地稳定生产出一个个中药制
剂, 用于解决复杂生命体的整体平衡问题。黄玉荣等[ 15] 采
用高效液相色谱电化学检测方法研究钩藤多动合剂的生化
机制, 观察药物对小鼠脑内及血浆中单胺类神经递质多巴胺
( DA)和去甲肾上腺素( NE)的影响, 结果表明钩藤多动合剂
可提高小鼠血浆中 DA 量,并降低脑组织中 DA 的量。说明
其能调整单胺类神经递质的失衡以此达到治疗多动综合征
的目的。显然, 中药代谢组学已为阐明中药复杂成分的整体
作用开辟了充满活力的新视野。
3  疾病与健康状态下中药化学成分的代谢差异
人类为战胜疾病、增进健康而对医药领域寄予厚望, 但
目前世界上新药研究中, 通过初步药效学筛选的化合物只有
不到 5%进入临床前研究,其中不到 2% 能成为上市药物而
用于临床。失败率较高的原因中, 商业性占 5% , 动物实验
毒性过大占 11% , 药效不够占 30% , 人体不良反应过大占
10% ,药物的吸收、分布、代谢、排泄性质不佳占 39%。也就
是说除了尚需进一步完善疾病的靶标研究外, 许多化合物被
淘汰于其吸收、分布、代谢、排泄等药物特性不理想, 以及与
之关联的在靶器官达不到药效浓度或其毒性。
虽然单体药疗效专一,但容易产生耐药性, 因此中药的
多效性和抗耐药性越来越突显优势。许多中药是并未明确
系统分子组成与比例, 只是因为其临床有效就成为中成药上
市, 严重影响了中成药在国际市场上的地位。化学药成分清
楚、疗效明确,仍然要在上市后不断再评价、淘汰更新, 所以
就更需要对已上市中成药进行再评价。阐明已上市的中药
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进入体内的化学成分,明确健康机体对中药复杂成分的代谢
能否反映不同疾病状态下的代谢特征, 是决定中药疗效可
靠、质量稳定可控、使用安全的重要前提,已成为中医药发展
中必须研究的基础问题。
口服药物的吸收、分布、代谢、排泄是机体对药物作用的
重要过程,目前大多以健康受试者进行药物作用过程的研
究,而中医药的疗效是从治疗疾病的反复实践中总结的, 药
物是给患者用的,相对于健康者, 患者的肠道微生物组成、肠
上皮功能、药物代谢酶活性可能发生变化。如青霉素容易透
过脑炎患者的血脑屏障但不能透过健康机体的血脑屏障; 又
如健康人服用五苓散不产生利尿作用,但水肿病人服用就有
明显的利尿作用。Caroillo等[ 1617]发现脓毒症病人的安替比
林清除率比健康人下降 2 倍, 3 个或 3 个以上器官持续衰竭
的病人安替比林清除率下降 4 倍,而且安替比林清除率与白
细胞介素6( IL6)、亚硝酸盐和硝酸盐的血浆浓度、衰竭器
官的个数呈显著负相关。给健康和感染鳗弧菌牙鲆口服达
氟沙星,发现感染鳗弧菌牙鲆的肝脏对药物的转化速率降低
和肾脏的有效血流量减少、肾小球滤过率降低,导致达氟沙
星在牙鲆肝、肾脏内的达峰时间推迟, 吸收、分布和消除均减
慢[18]。这些实例说明: 疾病影响机体正常的生理、生化机能
和改变器官功能状态, 从而影响药物在体内吸收、分布、代
谢、排泄[ 19]。
因此,通过研究健康与疾病状态下的中药代谢组学差异,
探讨疾病因素对药物作用过程的影响, 对系统阐明已上市中
药的药效物质基础、体内过程和作用机制, 对临床规范、合理、
安全用药及节约药物资源都具有重要的理论和实际意义。
4  中药代谢组变化评价上市后中药的模式
自从 Yusuf提出用一种组合药片( po lypill)来预防心血
管事件以方便服用的观点[20] , Wald 和 Law 详细阐述了以
polypill!预防心血管疾病的战略设想[ 21] , 通过多成分组合
药物来降低心血管事件发生率,为心血管疾病的防治提供了
新的启示和模式[22]。Yusuf等[ 23]首次针对在中老年健康人
群使用 po lypill( polycap)的耐受性以及对心血管危险因素影
响进行∃期双盲随机临床试验。西医药界正逐渐意识到对
复杂病症用复方药物治疗的益处。在美国,由氨氯地平+ 缬
沙坦+ 氢氯噻嗪组成的 Ex for ge H CT 已完成 %期临床试
验[24] , FDA 已批准其用于高血压的治疗。但 po lypill 从设
想到临床应用,一直受到争议和挑战,对 polypill的稳定性、
功效及安全性评价面临许多问题与困惑[ 2526]。尽管如此,仍
然可以从 polypill引发的各种争议中吸取宝贵的经验与教
训,从而建立和完善上市后中成药的再评价体系。
由于大多数中成药有效成分不明, 作用机制不清, 组成
成分性质复杂,并且对于中药复方的代谢研究还存在解析技
术与实验方法的制约,所以如何评价上市中成药是一个不断
探索、创新发展的过程。在此, 本文提出一个中药代谢组变
化的评价模式,即搜集拟评价中药的临床研究文献, 采用循
证医学的系统评价方法逐一进行分析、评价, 初选该品种的
临床适应症;结合该中药已有的药理学研究成果, 进一步分
析、归纳,有根据地局限其临床定位; 经多学科专家论证, 确
定该中药对某种疾病状态的干预作用 (图 1)。这个评价模
式同样适用于中药新药发掘及上市前研究。
图 1 中药代谢组变化评价上市后中成药的模式
Fig. 1  Evaluation model of postmarketing Chinese
patent drugs based on Chinese materia medica
metabonomic changes
5  结语
大部分中药可能是通过改变肠道菌群的结构和代谢来
发挥作用, 有必要弄清中药是通过什么成分干扰了肠道菌群
的结构和代谢, 并从代谢物中寻找直接作用物[ 27] ; 疾病影响
机体正常的生理、生化机能和改变器官功能状态,从而影响
药物成分在体内的吸收、分布、代谢、排泄; 健康动物对中药
复杂成分的代谢动力学特征能否反映疾病状态下的代谢动
力学特征、中药复杂成分代谢动力学的种属差异,已成为中
医药发展中必须研究的基础问题; 对于中药复方的代谢研
究, 还存在解析技术与实验方法的制约。因为绝大部分已上
市中成药的化学组成还不明确, 凭现有的质控指标评价药物
性质及稳定性有 以部分代表全体!的明显缺陷, 还可能存在
不安全隐患。所以, 用健康与疾病状态下的中药代谢组学变
化评价上市后的中成药, 探讨疾病因素对药物作用过程的影
响, 能逐渐阐明已上市中药的药效物质基础、体内过程和作
用机制, 有利于临床规范、合理、安全用药及节约药物资源;
也为了科学实践中医药理论, 创新发展中药制药产业链, 可
持续推进中成药向具有三效(速效、长效、高效)、三明确 (组
成成分明确、成分比例明确、成分配伍机制明确)、三小(毒性
小、不良反应小、用量小)、三方便(贮存方便、携带方便、服用
方便)的剂型发展。
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