全 文 ：木犀草素和木犀草素苷在羟丙甲纤维素凝胶骨架中
释放行为的理论模拟
武毅君1 ,2 ,徐为人1 ,刘 　鹏1 ,任晓文1
①
,陈正隆3 ,汤立达4
(11 天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室 , 天津 　300193 ; 21 河南大学 药学院 ,
河南 开封 　475001 ; 31 中山大学 (台湾)化学系 ,台湾 高雄 　80424 ; 41 天津药物研究院
天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室 , 天津 　300193)
摘 　要 :目的 　通过研究木犀草素和木犀草苷在羟丙基纤维素中的释放行为 ,探索亲水凝胶中药物缓释的理论模
型。方法 　以不同距离的羟丙基纤维素链方阵模拟亲水凝胶的膨胀过程 ,以木犀草素和木犀草苷为工具药 ,在 X
方向加上不同的固定速度 ,采用分子动力学方法进行理论模拟 ,力场为 Gromos 53a6。结果 　凝胶膨胀到纤维素链
间距离 112 nm 以下药物分子不能穿过 ;当链间距离达到 115 nm 时 ,纤维素链方阵能够体现良好的滤过作用 ,木犀
草素由于分子小、与辅料的相互作用小而释放明显快于木犀草苷 ;当纤维素链间距离为 211 nm 时 ,木犀草素释放
速度略快于木犀草苷 ,有较大部分重叠 ,两者与纤维素的吸附作用相近。结论 　选择距离 115 nm、速度 013 nm/ p s
和距离 21 1 nm、速度 011 nm/ ps 两个条件的理论模型能够基本反映亲水凝胶膨胀过程中药物与凝胶的作用模式 ,
从而预测药物的释放行为。木犀草苷可能更适合以亲水凝胶的方式实现缓释。
关键词 :木犀草素 ;木犀草苷 ;羟丙甲纤维素 ;分子动力学
中图分类号 :R28412 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :0253 - 2670 (2010) 06 - 0918 - 04
　　以亲水凝胶为载体的药物释放体系常在水易溶
性药物的缓释中应用 ,由于对药物释放机制认识不
足 ,在实际应用中受到限制 ,本实验采用理论方法以
木犀草素和木犀草苷为工具药 ,研究了其在羟丙甲
纤维素凝胶骨架中释放行为 ,为阐明药物在亲水凝
胶中的缓释机制提供一种理论模型。
1 　材料
选取木犀草素和木犀草苷 (图 1) 作为模型药物
分子[1 ,2 ] ,应用 Maest ro2v 810 软件 ,构建分子三维
结构 ,并采用默认的方法对其构象进行加电荷、优
化 ,再将为这两个分子生成 MOL2 格式。
图 1 　木犀草素( A)和木犀草苷( B)的结构
Fig11 　Structures of luteolin ( A) and luteo side ( B)
2 　方法和结果
211 　亲水凝胶材料模型 :采用 2208 型羟丙甲纤维
素为凝胶骨架材料 ,基本结构单元见图 2 ,根据其平
均相对分子质量 (12 000) 和取代基比例 (含甲氧基
22 %、羟丙氧基 8 %)计算得知甲氧基和羟丙氧基的
取代个数分别为 42、6。由于受到计算机能力的限
制 ,模拟中每条羟丙甲纤维素链由 30 个 D2葡萄糖
组成 ,根据比例进行甲氧基和羟丙氧基取代 ,然后对
其进行构象优化 ,得到一条羟丙甲纤维素链[3 ,4 ] 。
亲水凝胶在水中的膨胀和溶蚀的过程是一个纤维素
链之间的距离不断增加的过程[ 5 ,6 ] ,因此 ,为了模拟
实际过程 ,理论上按 5 种不同的距离间隔 (019、112、
115、118、211 nm) 在 Y 和 Z 方向分别移动纤维素
链 ,得到 5 个 (4 ×4)条纤维素链方阵 ,见图 3。
n2聚合度 ,R = 2H ,2CH3 或 CH2 CHO HCH3
n2polymerization , R = 2H ,2CH3 or CH2 CHO HCH3
图 2 　羟丙甲纤维素结构式
Fig12 　Structure of hypromellose
212 　药物释放模型 :为了模拟多个药物分子的释放
情况 ,采用 Maest ro2v 810 软件 ,将 50 个药物分子放
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①收稿日期 :2009212215　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :国家科技部支撑项目 (2007BAI41B00 ,2007BAI41B01) ;天津市支撑项目 (09ZCKFSH01200)
作者简介 :武毅君 (1983 —) ,女 (回族) ,河南省人 ,硕士研究生 ,主要从事药物新剂型与新技术方面研究。
Tel : (022) 23006953 　E2mail :rxwtj @yahoo1com1cn3 通讯作者　任晓文　Tel : (022) 23006953 　E2mail :rxwtj @yahoo1com1cn
入一个周期性盒子的左边 ,羟丙甲纤维素链方阵放
入同一个盒子中心 ,盒子边界为 x 10 nm、y 10 nm、z
50 nm ,在盒子中填充约 5 000 个分子的水。5 个距
离的羟丙甲纤维素链方阵和 2 个药物形成了 10 个
起始结构。药物在不同距离的纤维素链方阵的释放
行为是通过分子动力学方法进行模拟的。亲水凝胶
的膨胀过程非常复杂 ,在理论模型中简化为不同距
离的方阵 ,为了保持模拟过程中方阵的稳定 ,将 124
糖苷键上的 O 原子固定。药物在亲水凝胶中的释
放是一个长时间的随机扩散过程 ,有效的释放是沿
着一个方向进行的 ,为了在理论计算的时间尺度内
能够模拟 ,帮助药物在一个方向移动 ,实验给药物 X
轴正方向加了一个固定速度 ( V ) ,考察的速度有
011、012、013、014 nm/ p s ,见图 3。
图 3 　药物和纤维素链方阵的起始结构( A)以及释放
过程( B) (水分子没有显示)
Fig13 　Initial structure ( A) and release process ( B)
of drug and cellulose chain matrix
( water moleculars were hidden)
213 　分子动力学模拟方法 :采用 Gromacs 410 程序
包 ,力场为 Gromos 53a6 ,温度 300 K ,模拟步长 1 f s
模拟时间 1 ns ,每两个 p s 记录一个轨迹。电相互
作用的 Cutoff 为 114 nm ,VDW Cutoff 为 110 nm。
10 个起始结构分别经过粗优化后 ,经过一个 1 000
步不加任何限制的分子动力学模拟 ,再固定纤维素
链上 124 糖苷键的 O 原子 ,药物加上不同的 X 方向
的固定速度 ,然后完成 1 ns 的动力学模拟。
214 　数据处理方法 :考虑到药物在凝胶中释放行为
的复杂性 ,根据药物通过纤维素方阵的速度差别 ,大
致分为 5 带进行统计 ,分类标准为 : A 带、B 带、C
带、D 带和 E 带分别代表在 1～100 p s、100～200
p s、200～300 p s、300～400 p s 和 400～500 p s 通过
的分子 ,没有经过或绕过方阵的分子数量计为 F
类 ,上述 A —D 带大致代表了药物和纤维素链的不
同速度释放的情况 ,分别统计其通过的药物分子数
量及其平均的速度 ,以及药物与纤维素链骨架和侧
链的相互作用总能量[7 ] (静电相互作用和 VDW 之
和) ,平均速度以分子中心计算。
215 　亲水凝胶的药物释放模型 : F 类代表了被纤维
素方阵阻挡无法穿过以及从纤维素方阵外侧绕过的
分子数量 ,见图 4 , I 代表木犀草素 , II 代表木犀草
苷 , II 比 I 分子大一个糖 ,在纤维素链距离为 115
nm 时 ,由于 I 比 II 小 ,容易通过。在纤维素链距离
为 118 nm 时 ,速度较小 (011 nm/ p s)时 , I 和 II 通过
数量较少 ,速度加大到 012 nm/ p s 以上 ,通过的分
子数量趋于稳定。在纤维素链距离为 211 nm 时 ,
速度对 I 和 II 通过的数量有较小的影响。结果提示
水凝胶在膨胀早期 ,纤维素链之间的距离对分子大
小有一定的滤过作用 ,当膨胀到一定程度 ,各种大小
的药物分子都能够透过。
图 4 　模拟方法对 F类分子数量的影响
Fig14 　Effects of simulation methods on number
of molecules in F type
　　3 个代表性条件下 ( 115 nm , 013 nm/ p s ; 118
nm ,012 nm/ p s ;211 nm ,011 nm/ p s) 的药物在不同
区带中的平均速度见表 1 ,可以看到不同分子在同
一个条件下的同一个区带中 ,平均速度基本相等 ,同
一个分子在不同条件下同一个区段中平均速度 ,略
有变化 ,不同区段中药物分布的数量与释放速度相
关。由于不同的分子在纤维素链的作用不同 ,透过
时间相差极大 ,平均速度的代表意义降低 ,因此本文
以区带分子分布数量来表示释放速度 ,A 带代表透
过速度最快 ,B 带、C 带、D 带、E 带依次降低。
　　不同纤维素链距离的情况下 ,药物受到不同的
速度后 ,穿过纤维素方阵的类别和数量见表 2。在
距离为 115 nm 的情况下 ,随着速度的加大 ,木犀草
素透过纤维素方阵的速度加大 ,013 ns/ p s 以上数量
通过达到稳定 ;木犀草苷在 01 3 nm/ p s 通过数量较
少 ,在 014 nm/ p s 速度下通过了 18 个分子。在距离
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为 118 nm 的情况下 ,速度超过 012 nm/ p s ,木犀草
素 A 类透过的分子接近最大值 ;而木犀草苷在速度
为 012 nm/ p s ,主要是以 B 类透过 ,速度到 013 nm/
p s 时 ,A 类分子透过接近最大。在距离为 211 nm
的情况下 ,当木犀草素速度为 011 nm/ p s 时 ,透过 的分子主要分布在B 和 C 带 ,速度超过 012 nm/ p s ,透过的分子在 A 带接近最大值 ;而当木犀草苷速度为 011 nm/ p s 时 ,透过分子主要在 C 和 D 带 ,当速度为 012 nm/ p s ,主要是以 B 类透过 ,速度在 013nm/ p s 以上时 ,多以 A 类分子透过接近最大。
表 1 　药物分子在不同区带间的平均速度
Table 1 　Average speed of molecules at different bands
分子 距离、速度 A 带 B 带 C 带 D 带 E 带
115 nm ,013 nm/ ps 01 083 55 01 042 38 01024 33 — —
I 118 nm ,012 nm/ ps 01 086 37 01 053 79 01027 78 01014 93 —
211 nm ,011 nm/ ps — 01 051 56 01031 84 01024 83 —
115 nm ,013 nm/ ps — 01 048 69 — 01021 30 01017 62
II 118 nm ,012 nm/ ps 01 082 36 01 048 07 01028 90 — —
211 nm ,011 nm/ ps — 01 053 08 01031 75 01024 83 01018 48
　　　　—代表无药物分子穿过
　　　　—means none drugs passed
表 2 　木犀草素和木犀草苷在不同速度下透过不同距离的纤维素方阵的分布
Table 2 　Cellulose distribution of luteolin and luteoside with different speed through cellulose chain matrixes
距离/ nm 速度/ (nm ·ps - 1)
A 带
木犀草素 木犀草苷
B 带
木犀草素 木犀草苷
C 带
木犀草素 木犀草苷
D 带
木犀草素 木犀草苷
E 带
木犀草素 木犀草苷
115 01 1 — — — — — — — — — —
01 2 — — 5 — 5 1 7 3 2 1
01 3 6 — 9 3 8 — — 3 — 3
01 4 17 5 2 2 2 6 — 2 1 3
118 01 1 — — — — 1 — 5 1 3 —
01 2 21 3 — 19 1 4 2 — — —
01 3 26 25 — 5 — — — — — —
01 4 28 23 1 2 — — — — — —
211 01 1 — — 9 4 8 14 1 11 — 2
01 2 28 7 2 23 — — — — — —
01 3 33 33 1 — — — — — — —
01 4 35 35 2 1 — — — — — —
　　根据上面对木犀草素和木犀草苷的分析 ,纤维
素链间距离为 115 nm 时 ,能够体现滤过作用 ,距离
为 211 nm 时主要表现为纯的药物和辅料的吸附相
互作用 ,为了能够模拟亲水凝胶在不断膨胀的全过
程中的药物释放行为 ,需要选择距离 115 nm、速度
013 nm/ p s 和距离 211 nm、速度 011 nm/ p s 两个条
件为基础进行模拟[8 ] 。
216 　木犀草素和木犀草苷在亲水凝胶中释放行为
的理论模拟 :在纤维素膨胀到距离在 115 nm 时 ,在
固定速度为 013 nm/ p s 下 ,木犀草素在 A 带、B 带、
C 带分别通过了 6、9、8 个分子 ,各带中位移速度的
分子轨迹见图 52A 虚线 ,而木犀草苷在 B 带、D 带、
E 带分别通过了 3、3、3 个分子 ,各带中位移速度的
分子轨迹见图 52B 虚线。木犀草苷分子由于多了一
个糖基 ,分子体积加大 ,通过的速度带偏后 ,只有 3
个分子在 C 带以前通过 ,而木犀草素能够通过的分
子带在 C 带以前通过 ,所以本模型对滤过作用的模
拟比较成功。在纤维素膨胀到距离在 211 nm 时 ,
在固定速度为 011 nm/ p s 下 ,木犀草素在 B 带、C
带、D 带分别通过 9、8、1 个分子 ,各带中位移速度的
分子轨迹见图 52A 实线 ;木犀草苷B 带、C 带、D 带、
E 带分别通过 4、14、11、2 个分子 ,各带中位移速度
的分子轨迹见图 52B 实线。木犀草素和木犀草苷在
B 带和 C 带有较多的分子重叠。这是由于纤维素膨
胀距离足够大后 ,滤过作用降低 ,吸附作用和分子本
身重量成为影响释放速度的主要因素。
　　药物分子与羟丙甲纤维素的相互作用关系大致
可以分为 3 个状态 ,即药物分子向凝胶材料靠近过
程 (吸附相) ,药物分子在材料处于的平衡状态 (平衡
相) ,药物分子从凝胶材料脱离的过程 (分离相) 。根
据 B 带中位移速度分子轨迹的平衡相计算的相互
作用能见表 3 ,在距离为 115 nm 时 ,由于纤维素间
的距离较近 ,木犀草素和木犀草苷和纤维素链之间
的总相互作用能分别为 - 2215、- 3019 kcal/ mol ,
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a2A band , 11 5 nm , 013 nm ·ps - 1
b2B band , 11 5 nm , 013 nm ·ps - 1
c2C band , 11 5 nm , 013 nm ·ps - 1
d2B band , 21 1 nm , 011 nm ·ps - 1
e2C band , 21 1 nm , 011 nm ·ps - 1
f2D band , 21 1 nm , 011 nm ·ps - 1
g2E band , 21 1 nm , 011 nm ·ps - 1
图 5 　木犀草素( A)和木犀草素苷( B)的时间位移曲线
Fig15 　Time2displacement curves of luteolin ( A)
and luteosides ( B)
苷的作用强于苷元约 10 kcal/ mol ,总相互作用能中
主要是 VDW 相互作用能 ,电相互作用能较小 ,侧链
的作用能约占 - 10 kcal/ mol ,比重较大。当纤维素间
距离为 211 nm 时 ,木犀草素和木犀草苷和纤维素链
之间的总相互作用能分别为 - 1018、- 612 kcal/ mol ,
总体上药物与纤维素链作用降低 ,苷略低于苷元 ,特
别是与侧链的相互作用降至约 3 kcal/ mol。通过对
相互作用能的分析 ,进一步提示 115 nm 的距离更能
体现亲水凝胶的作用。
3 　讨论
本实验以不同距离的羟丙甲纤维素链方阵为模
型模拟其在水中的膨胀形成亲水凝胶和溶蚀的过
程 ,考察了木犀草素和木犀草苷的释放行为 ,分子动
力学模拟结果表明 ,纤维素链间距离小于 112 nm
时 ,药物不能通过 ;当纤维素链间距离达到 11 5 nm
时 ,纤维素链方阵能够体现良好的滤过作用 ,木犀草
素由于分子小、与辅料的相互作用小而释放明显快
于木犀草苷 ;当纤维素链间距离为 211 nm 时 ,木犀
草素释放速度略快于木犀草苷 ,有较大部分重叠 ,两
者与纤维素的吸附作用相近 ,分子本身重量成为影
响释放速度的主要因素[9 ,10 ] 。综合考虑 ,选择距离
115 nm、速度 013 nm/ p s 和距离 211 nm、速度 011
nm/ p s 两个条件的理论模型能够基本反映亲水凝
胶膨胀过程中药物与凝胶的作用模式 ,从而预测药
物的释放行为。本研究结果还表明 ,在亲水凝胶中 ,
木犀草素的释放快于木犀草苷 ,因此 ,木犀草苷可能
更适合以亲水凝胶方式实现缓释。
表 3 　木犀草素和木犀草素苷与凝胶相互作用的分析
Table 3 　Interaction analysis between drugs and gelatine
分子 条　件
总能量/
( Kcal ·mol - 1)
骨架静电作用能/
( Kcal ·mol - 1)
骨架 VDW 作用能/
( Kcal ·mol - 1)
侧链静电作用能/
( Kcal ·mol - 1)
侧链 VDW 作用能/
( Kcal ·mol - 1)
I 11 5 nm01 3 nm/ ps - 221483 9 　21 092 6 - 141140 1 　01 117 3 - 101 553 9
I 21 1 nm01 1 nm/ ps - 101838 3 - 01 130 2 - 71426 5 - 01 189 1 - 31 226 3
II 11 5 nm01 3 nm/ ps - 301932 9 - 01 338 0 - 201983 8 - 01 040 7 - 91 570 4
II 21 1 nm01 1 nm/ ps - 61200 0 - 01 511 9 - 31421 8 　01 106 1 - 21 372 0
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