全 文 ：止咳平喘缓释片体外释放度的研究
李晓燕，冯　中，霍务贞，李苑新，王　博，朱盛山
（广东药学院 中药开发研究所，广州 ５１０００６）
［摘要］　目的：建立止咳平喘缓释片体外均衡释放的评价方法。方法：以麻黄碱、伪麻黄碱、东莨菪碱为指标成分，以色
谱基线分离和理论塔板数考察选择止咳平喘缓释片体外释放度评价测定色谱条件；以３个指标成分的释放度曲线条件评价缓
释片是否均衡释放。结果：与止咳平喘普通片相比，止咳平喘缓释片３个指标成分在１０ｈ内成均衡释放。结论：止咳平喘缓
释片释放度测定选择的３个指标成分和２个色谱条件可作为建立该缓释片均衡释放度评价方法的基础。
［关键词］　止咳平喘；缓释片；释放度；评价方法
［收稿日期］　２００９０１２０
［基金项目］　国家自然科学基金项目（３０６７２６７０）；国家科技部“十
一五”支撑项目（２００６ＢＡＩＯＰＢ０８０２）；广州市重大科技计划专项项目
（２００８Ａ１Ｅ４１０１３）
［通信作者］朱盛山，教授，硕士生导师，主要从事中药新剂型新技
术研究，Ｔｅｌ／Ｆａｘ：（０２０）３９３５２５３９，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｕｓｈ３＠１６３．ｃｏｍ
［作者简介］　李晓燕，硕士研究生，主要从事中药新剂型新技术研
究，Ｅｍａｉｌ：２５ｓｕｍｍｅｒ＠１６３．ｃｏｍ
　　止咳平喘缓释片由麻黄、洋金花为主研制而成，
是在本所喘平滴丸的基础上二次开发。麻黄主要有
效成分为麻黄碱、伪麻黄碱，具有兴奋呼吸中枢及舒
张支气管平滑肌、解除支气管痉挛的作用；洋金花主
要有效成分为东莨菪碱，对中枢有显著的镇静、麻醉
作用，也能解除支气管痉挛；麻黄碱有发汗之功，东
莨菪碱有止汗之效。一散一收，相反相成，共奏解
痉、镇静、止咳平喘之功。方中有效成分伪麻黄碱及
东莨菪碱半衰期较短［伪麻黄碱（３７８±１９１）ｈ，东
莨菪碱（２９±１２）ｈ］［１２］，睡前服药难于控制哮喘
病在夜间和凌晨的发作，为此本所研制止咳平喘缓
释片。本实验在前期研究复方丹参缓释制剂均衡释
放（各成分释放速率一致或近似）度评价方法［３５］的
基础上对止咳平喘缓释片体外释放度进行考察，为
制剂质量标准的建立和用药安全提供依据。
１　材料
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００高效液相色谱仪系列（Ｇ１３１１Ａ四
元泵、Ｇ１３１３Ａ自动进样器、Ｇ１３１４ＡＶＷＤ检测器）；
色谱柱：ＺＯＲＢＡＸＳＢＣ１８（４６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ），
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ８柱（４６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ）ＳＮ：
ＵＳＣＬ０１７８５０，ＢＰ２１１Ｄ电子分析天平（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）。
ＺＲＳ８Ｇ智能溶出试验仪（天津大学无线电厂），
ＺＰ１７Ｅ型压片机（上海天和制药机械有限公司）。
甲醇为色谱纯试剂，水为三蒸水，其他试剂均为
分析纯。硬脂酸镁（邵阳市天堂助剂化工有限公
司）；微粉硅胶（青岛裕民源硅胶试剂厂）；盐酸麻黄
碱（批号 １７１２４１２００４０４）、盐酸伪麻黄碱（批号
１２３７２００１０３）、氢溴酸东莨菪碱对照品 （批号
１０００４９２００３０８）均由中国药品生物制品检定所提
供；中试止咳平喘浸膏，止咳平喘普通片，止咳平喘
缓释片（本所研制，批号２００８０５１６，２００８０５１８）。
２　方法与结果
２．１　缓释片的制备
将中试止咳平喘浸膏与微粉硅胶、缓释辅料按
处方比例混合均匀，过１６目筛制粒，烘干，加硬脂酸
镁过３０目筛，压片。
２．２　溶液的制备
２．２．１　对照品溶液的制备
精密称取盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱对照品适
量，分别用甲醇溶解定容成００２５ｇ·Ｌ－１盐酸麻黄
碱，００２５ｇ·Ｌ－１盐酸伪麻黄碱的对照品混合溶液，
得对照品溶液１。
精密称取氢溴酸东莨菪碱对照品适量，甲醇溶
解定容制成质量浓度为００２１４ｇ·Ｌ－１的对照品溶
液，得对照品溶液２。
２．２．２　供试品溶液的制备
取溶出液，用０４５μｍ的微孔滤膜过滤即得。
２．２．３　阴性样品溶液的制备
按处方工艺制备缺麻黄、洋金花浸膏的空白片，
依供试品溶液制备方法制备。
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２．３　释放度测定方法
２．３．１　色谱条件
麻黄碱、伪麻黄碱：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ８柱（４６ｍｍ×
１５０ｍｍ，５μｍ），流动相甲醇００１ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸二
氢钾溶液（磷酸调 ｐＨ２５）（５∶９５），检测波长 ２１０
ｎｍ，流速１０ｍＬ·ｍｉｎ－１（色谱条件１）。
东莨菪碱：ＺＯＲＢＡＸＳＢＣ１８柱（４６ｍｍ×２５０
ｍｍ，５μｍ）。流动相甲醇０００１ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸（流
动相含００２ｍｏｌ·Ｌ－１十二烷基硫酸钠）（７０∶３０），
检测波长 ２１６ｎｍ，流速 １０ｍＬ·ｍｉｎ－１（色谱
条件２）。
２．３．２　专属性考察
在色谱条件１下，将对照品溶液１、供试品溶液
与阴性样品分别进样（图１），麻黄碱、伪麻黄碱和其
他组分色谱峰可达到基线分离，理论塔板数在３０００
以上。
ａ．对照品；ｂ．阴性样品；ｃ．供试品；１麻黄碱；２伪麻黄碱。
图１　盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱混合对照品、阴性
样品和供试品的ＨＰＬＣ图
在色谱条件２下，将对照品溶液２、供试品溶液
与阴性样品分别进样（图２），东莨菪碱和样品中其
他组分色谱峰可达到基线分离，理论塔板数在３０００
以上。
２．３．３　标准曲线的建立
２．３．３．１　麻黄碱、伪麻黄碱标准曲线的建立　精密
吸取对照品溶液 １，０５，１０，２０，３０，４０，５０μＬ
进样，测定其峰面积积分值，以进样量（μｇ）为横坐
标，峰面积积分值为纵坐标，绘制标准曲线，盐酸麻
黄碱回归方程 Ｙ＝２２０３９００８７Ｘ＋３９９６２８３，ｒ＝
０９９９ ９７；盐 酸 伪 麻 黄 碱 回 归 方 程 Ｙ ＝
２０１９１３５６７Ｘ＋３５５６４８５，ｒ＝０９９９９７。结果表明
盐酸麻黄碱在０１２５５～１２５５μｇ，盐酸伪麻黄碱在
０１２５～１２５μｇ线性关系良好。
ａ．对照品；ｂ．供试品；ｃ．阴性样品；１氢溴酸东莨菪碱。
图２　氢溴酸东莨菪碱对照品、供试品和阴性样品ＨＰＬＣ图
２．３．３．２　东莨菪碱标准曲线的建立　精密吸取对
照品溶液１，１０，２０，４０，８０，１２０，１６０，２００μＬ
进样，测定峰面积积分值，以进样量（μｇ）为横坐标，
峰面积积分值为纵坐标，绘制标准曲线，氢溴酸东莨
菪碱回归方程 Ｙ＝７４３９５Ｘ＋３４７８６７，ｒ＝
０９９９８７。结果表明氢溴酸东莨菪碱在 ００２８５～
０２８５μｇ线性关系良好。
２．３．４　精密度试验
精密吸取上述对照品溶液，分别按相应的色谱
条件重复进样６次，测定其峰面积，计算精密度，盐
酸麻黄碱ＲＳＤ０５３％，盐酸伪麻黄碱 ＲＳＤ０８５％，
氢溴酸东莨菪碱 ＲＳＤ１３６％。结果表明精密度良
好。
２．３．５　稳定性试验
分别精密吸取照品溶液１，对照品溶液２分别
按相应的色谱条件，于０，１，２，４，６，８，１０ｈ进样，测
定其峰面积，计算３种成分的ＲＳＤ分别为盐酸麻黄
碱 １２４％，盐酸伪麻黄碱０９５％，氢溴酸东莨菪碱
２６７％。结果表明精密度良好。
２．３．６　回收率试验
精密称取已知含量的同一批样品６份，每份１
片，碾碎，用甲醇溶解定容，分别精密加入盐酸麻黄
碱对照品溶液、盐酸伪麻黄碱对照品溶液、氢溴酸东
莨菪碱对照品溶液适量，按上述色谱条件方法测定
含量，计算回收率，３种成分的平均回收率和ＲＳＤ分
别为麻黄碱９７９７％，１３４％；伪麻黄碱 １００１４％，
３１４％；东莨菪碱９８８５％，２３％。
２．４　体外释药研究
取平行６份止咳平喘缓释片和普通片，每份１
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片，依照２００５年版《中国药典》附录ＸＤ释放度测定
第１法：以 １０００ｍＬ水为溶出介质，转速 １００ｒ·
ｍｉｎ－１，温度（３７０±０５）℃，转篮进入释放池计时，
于１，２，４，６，８，１０，１２ｈ取样，每次取５ｍＬ（同时补充
相同温度相同体积的水），用０４５μｍ的微孔滤膜
过滤，精密吸取３０μＬ进高效液相测定麻黄碱、伪麻
黄碱、东莨菪碱的含量，计算不同时间的累积释放度
（表１，２）。
表１　止咳平喘缓释片指标成分的累积释放度（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６） ％　
指标成分 １ｈ ２ｈ ４ｈ ６ｈ ８ｈ １０ｈ １２ｈ
麻黄碱　 ２２６８±１２５ ４４６８±３０３ ６７１８±２２６ ８４０２±３５４ ９４２１±０９７ ９９８６５±３２１ １００±００５
伪麻黄碱 ２４７２±１６７ ４２１８±２２５ ６４８９±３１０ ８３５８±２１５ ９４０１±１３４ ９８９９０±２９８ １００±００８
东莨菪碱 ２１４２±１３４ ３９５８±２６２ ６２８８±１５９ ８０３４±５２３ ９１８８±３１９ ９５６６０±２３６ １００±０１３
表２　普通片中指标成分的累积释放度（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６） ％　
指标成分 ０３ｈ ０５ｈ １ｈ ２ｈ
麻黄碱　 ４０２５±１９５ ７０７５±２６１ ９２７５±０２６ １００±０５０
伪麻黄碱 ３５８６±３１０ ６８９３±２２１ ９０８５±０９７ １００±０２３
东莨菪碱 ５０２０±０９７ ７８４８±１５２ ９４８３±１２３ １００±０５３
２．５　释药过程的动力学方程拟合
将溶出结果用常见的释放动力学模型进行拟合
（见表３），寻找描述药物释放的最佳模型。相关系
数ｒ越接近１，表明拟合效果越好。
表３　喘平缓释片中麻黄碱、伪麻黄碱、东莨菪碱溶出的模型拟合参数
指标成分 释放模型 拟合方程 Ｒ２ ｎ
麻黄碱　 零级方程 Ｍｔ／Ｍ∞ ＝１３１９１ｔ＋２０４６９ ０９０４０ 　
　 一级方程 ｌｎ（１－Ｍｔ／Ｍ∝）＝－０６１３１ｔ＋０９５８５ ０８３０５ 　
　 Ｈｉｇｕｃｈｉ方程 Ｍｔ／Ｍ∞ ＝０３２２ｔ
１／２－００１８３ ０９５３８ 　
　 ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓ方程 ｌｎ（Ｍｔ／Ｍ∞）＝０６３５８ｌｎｔ－１３６１６ ０９７０１ ０６３５８
伪麻黄碱 零级方程 Ｍｔ／Ｍ∞ ＝６８３４ｔ＋３０６４４ ０８８８２ 　
　 一级方程 ｌｎ（１－Ｍｔ／Ｍ∝）＝－０４５２９ｔ＋０４９０９ ０９４０９ 　
　 Ｈｉｇｕｃｈｉ方程 Ｍｔ／Ｍ∞ ＝０３２０９ｔ
１／２－００２１８ ０９６２７ 　
　 ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓ方程 ｌｎ（Ｍｔ／Ｍ∞）＝０６１２３ｌｎｔ－１３３２９ ０９８６７ ０６１２３
东莨菪碱 零级方程 Ｍｔ／Ｍ∞ ＝６９８９９ｔ＋２７３１３ ０８９９２ 　
　 一级方程 ｌｎ（１－Ｍｔ／Ｍ∝）＝－０３２６７ｔ＋０１８６４ ０９９０８ 　
　 Ｈｉｇｕｃｈｉ方程 Ｍｔ／Ｍ∞ ＝０３２７４ｔ
１／２－００６０８ ０９７００ 　
　 ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓ方程 ｌｎ（Ｍｔ／Ｍ∞）＝０６５７５ｌｎｔ－１４５１ ０９８０８ ０６５７５
　　由表３可见，采用以上各模型，释放度与时间均
有较好的相关性，其中对于麻黄碱、伪麻黄碱，Ｐｅｐ
ｐａｓ方程拟合得时间项 ｔ的指数 ｎ＝０６３５８，ｎ＝
０６１２３，Ｈｉｇｕｃｈｉ模型和 ＲｉｔｇｅｒＰｅｐｐａｓ模型明显优
于其他模型；且 Ｈｉｇｕｃｈｉ方程拟合仍有很好的线性
关系；而东莨菪碱的释放模型更接近于一级方程。
３　讨论
色谱条件１可以同时分离检测麻黄碱、伪麻黄
碱和东莨菪碱，但是其对溶出液中所含东莨菪碱的
灵敏度不能满足检测要求，因为处方中东莨菪碱含
量同麻黄碱、伪麻黄碱相比比较低，所以择用另外一
种对东莨菪碱灵敏的色谱条件２来检测溶出液中东
莨菪碱，这种检测方法虽然也能分离麻黄碱、伪麻黄
碱，但是峰型没有前者好，且制剂中麻黄碱、伪麻黄
碱的含量已超出此方法中２者的线性范围（图１中
３，图２中２为同一份溶出液同样进样量的２种色谱
条件下的ＨＰＬＣ图）。综合中药复方成分的复杂性
和量的不一致性，所以选用两种方法来检测止咳平
喘缓释片中指标成分的释放度。
对于圆柱形制剂，Ｐｅｐｐａｓ认为，当 ０４５＜ｎ＜
０８９时，药物释放为非 Ｆｉｃｋ扩散（即溶蚀溶散扩
散协同作用）；当 ｎ＜０４５时，为 Ｆｉｃｋ扩散；当 ｎ＞
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０８９时，为溶蚀作用。对于缓释片中麻黄碱、伪麻
黄碱经 Ｐｅｐｐａｓ方程拟合得时间项 ｔ的指数 ｎ＝
０６３５８，ｎ＝０６１２３，且 Ｈｉｇｕｃｈｉ方程拟合仍有很好
的线性关系，可见止咳平喘缓释片释放是以药物扩
散为主的溶蚀溶散扩散协同作用。虽然东莨菪碱
的释放模型更接近于一级方程，但其经 Ｐｅｐｐａｓ方程
拟合得时间项ｔ的指数ｎ＝０６５７５，且Ｈｉｇｕｃｈｉ方程
拟合也有很好的线性关系，可见止咳平喘缓释片释
放是以药物扩散为主的溶蚀溶散扩散协同作用。
由释放曲线可知，止咳平喘缓释片较普通片，有
明显的缓释作用。各成分具有相似斜率的释放曲
线，说明本缓释片基本达到均衡释放。由图３也可
以看到东莨菪碱的释放曲线不是完全理想，这是由
于中药复方成分的复杂性及量的不一致性，要达到
完全均衡释放，制剂技术和评价有待进一步改进。
［参考文献］
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释放度［Ｊ］．中国中药杂志，２００７，３２（２３）：２５５７．
ＳｔｕｄｙｏｎｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｉｎｖｉｔｒｏｏｆＺｈｉｋｅＰｉｎｇｃｈｕａｎｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ
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Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｈｅｅｐｈｅｄｒｉｎｅ，ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ，ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅｗｅｒｅｃｈｏｓｅｎａｓｍａｒｋｅｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，ａｎｄｔｈｅｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ
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