全 文 ：大蒜素及联合 ＣＰＴ１１对人结肠癌
ＬｏＶｏ细胞的杀伤作用
高勇，刘扬清，曹维克，邓之奎，刘华，徐丽娟，陈小飞
（南京医科大学 附属淮安医院 肿瘤内科，江苏 淮安 ２２３３００）
［摘要］　目的：探讨大蒜素对人结肠癌ＬｏＶｏ细胞增殖的影响及其与ＣＰＴ１１联合使用时的化疗增敏作用。方法：不同浓
度的大蒜素作用于体外培养的ＬｏＶｏ细胞，采用ＭＴＴ法检测大蒜素对ＬｏＶｏ细胞增殖抑制能力；ＡｎｎｅｘｉｎＶＦＩＴＣ标记流式细胞
术检测大蒜素对ＬｏＶｏ细胞的凋亡抑制率；流式细胞术检测大蒜素对ＬｏＶｏ细胞周期影响；４０，８０ｍｇ·Ｌ－１大蒜素联合 ＣＰＴ
１１使用，观察ＣＰＴ１１抗肿瘤活性的改变。结果：大蒜素可抑制ＬｏＶｏ细胞增殖，具有明显量效和时间依赖性，２４，４８，７２ｈＩＣ５０
分别为３２２３，１０７４，６５８ｍｇ·Ｌ－１，大蒜素能够诱导ＬｏＶｏ细胞凋亡，作用２４ｈ细胞凋亡随着大蒜素浓度增高而增高，作用４８
ｈ凋亡作用峰值质量浓度为８ｍｇ·Ｌ－１，大蒜素作用ＬｏＶｏ细胞２４ｈ，质量浓度低于４ｍｇ·Ｌ－１时细胞周期被阻滞于 Ｇ２／Ｍ；而
高于４ｍｇ·Ｌ－１时细胞周期被阻滞于Ｇ２／Ｍ和Ｇ１期，４０，８０ｍｇ·Ｌ
－１大蒜素预处理２４ｈ后，ＣＰＴ１１作用ＬｏＶｏ细胞２４ｈＩＣ５０
分别由单独使用的４７５ｍｇ·Ｌ－１下降为７４，７２ｍｇ·Ｌ－１，使ＣＰＴ１１杀伤肿瘤效率分别提高６４，６６倍。结论：大蒜素能够
诱导ＬｏＶｏ细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制细胞增殖；低剂量大蒜素与ＣＰＴ１１联合使用具有协同抗肿瘤作用。
［关键词］　大蒜素；结肠癌；ＬｏＶｏ细胞株；凋亡；细胞周期；ＣＰＴ１１
［收稿日期］　２００９０６１１
［基金项目］　江苏省淮安市科技支撑计划（ＨＡＳ０８００９）
［通信作者］　陈小飞，主任医师，硕士生导师，Ｔｅｌ：０１３９１５１０７００１，Ｅ
ｍａｉｌ：ｇａｏｙｏｎｇ１９７６ｇｙ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
　　细胞毒化疗药物对肿瘤细胞进行杀伤的同时对
正常细胞同样具有杀伤作用，这正是这类药物产生
不良反应的主要原因，也是临床上限制其发挥抗癌
作用的主要因素。因而，寻找能够协同化疗药物抗
肿瘤作用又不增加其不良反应的增敏剂的研究日益
受到重视。大蒜素是大蒜中主要生物活性成分的总
称，主要化学成分为二烯丙基三硫化物。以往的研
究表明大蒜素有抗真菌、抗细菌、降血酯、降血压、防
治动脉粥样硬化等作用［１］，并具有良好的抗癌、防
癌的作用［２］。但目前大蒜素对化疗药物增敏作用
的研究较少。ＣＰＴ１１是近年来对大肠癌疗效较好
的新型化疗药物。本实验采用ＭＴＴ比色法、流式细
胞仪分析法研究大蒜素在体外对人结肠癌 ＬｏＶｏ细
胞生长、凋亡及细胞周期的影响及大蒜素联合 ＣＰＴ
１１对ＬｏＶｏ细胞增殖的影响。
１　材料与方法
１１　药物及试剂
大肠癌ＬｏＶｏ细胞（中国科学院细胞库）；大蒜
素（上海禾丰制药，批号？），Ｆ１２Ｋ培养基、ＭＴＴ（四
氮唑蓝）、胰蛋白酶（美国 Ｓｉｇｍａ公司）；ＡｎｎｅｘｉｎＶ
ＦＩＴＣ凋亡测定试剂盒（晶美公司）；ＤＮＡＰＲＥＰ试剂
盒（美国 ＢＤ公司）；ｓｔａｔＦａｘ２１００全自动酶标仪（美
国）；ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＥｐｉｃｓＸＬ流式细胞仪 （德
国）。
１２　方法
１２１　细胞培养　ＬｏＶｏ细胞在含ｌ０％胎牛血清的
Ｆ１２Ｋ培养基（内含１％青霉素链霉素）中培养并置
于３７℃，５％ＣＯ２饱和湿度的培养箱内备用。
１２２　ＭＴＴ检测大蒜素对细胞增殖的影响　将对
数生长期ＬｏＶｏ细胞以０２５％胰酶消化后制成１×
１０５个／ｍＬ细胞悬液，于３个９６孔板中每孔接种２００
μＬ，３７℃、５％ＣＯ２、饱和湿度的培养箱中培养２４ｈ
后，用不同浓度大蒜素处理细胞，设立空白对照组。
每个浓度设５个复孔，分别置于培养箱２４，４８，７２ｈ
后，每孔加入ＭＴＴ２０μＬ，继续培养４ｈ，弃培养液，
加ＤＭＳＯ１５０μＬ，充分溶解１０ｍｉｎ。
全自动酶标仪（测定波长４９０ｎｍ、参比波长６３０
ｎｍ）测定吸光度 Ａ，空白组 Ａ值 ＜０００５、实验组 Ａ
值＞０１为有效试验。抑制率 ＝（Ａ对照组 －Ａ药物组）／
Ａ对照组 ×１００％
［５］。绘增殖抑制曲线，测药物半数抑
制率（ＩＣ５０）。
１２３　大蒜素对细胞凋亡的影响　调整ＬｏＶｏ细胞
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密度１×１０５个／ｍＬ，按３ｍＬ／孔接种至６孔培养板
上，培养２４ｈ后更换３ｍＬ含不同浓度的大蒜素培
养液，继续培养２４ｈ，０２５％胰酶消化细胞，４℃预
冷的ＰＢＳ洗涤２遍，１０００ｒ·ｍｉｎ－１离心，弃上清，
２５０μＬ结合缓冲液重悬细胞，调整细胞数至１×１０６
个／ｍＬ，取细胞悬液１００μＬ于５ｍＬ流式管中，加入
５μＬＡｎｎｅｘｉｎＶＦＩＴＣ和１０μＬ碘化丙锭（２０ｍｇ·
Ｌ－１）溶液，混匀后室温避光孵育１５ｍｉｎ，在反应管
中加 ４００μＬＰＢＳ，流式细胞仪分析。实验重复 ３
次。
１２４　大蒜素对细胞周期的影响　收集经过不同
浓度大蒜素处理 ＬｏＶｏ细胞株及对照组细胞株，
１５００ｒ·ｍｉｎ－１离心５ｍｉｎ，用ＰＢＳ洗２遍，加入预冷
７０％乙醇固定，再用 ＰＢＳ洗２遍，弃上清，细胞沉淀
中加入０１％ ＲＮＡ酶 Ａ溶液１５０μＬ，重悬细胞，４
℃孵育３０ｍｉｎ，再加入０１％ ＰＩ染色液１２０μＬ混
匀，４℃避光孵育１０ｍｉｎ，将细胞悬液混匀，用２００
目尼龙膜过滤细胞到流式细胞管中，进行流式细胞
仪检测，自带软件进行细胞周期分析并绘制ＤＮＡ分
布图。
１２５　大蒜素联合ＣＰＴ１１对细胞增殖的影响　设
对照组和大蒜素预处理组。对照组为不同浓度的
ＣＰＴ１１处理组，质量浓度分别为０９６，１９２，３８５，
７７，１５４，３０８，６１６ｍｇ·Ｌ－１，大蒜素预处理组分
别采用大蒜素４０，８０ｍｇ·Ｌ－１处理２４ｈ，吸除药
液后加入不同浓度ＣＰＴ１１干预２４ｈ，每个浓度设５
个复孔。ＭＴＴ比色法测定ＣＰＴ１１处理２４ｈ后吸光
度。分别计算抑制率，绘增殖抑制曲线，测药物半数
抑制率（ＩＣ５０）。
１３　统计学方法
用ＳＰＳＳ１３０统计软件处理，结果资料采用方差
分析和ｔ检验。
２　结果
２１　大蒜素对细胞株ＬｏＶｏ生长抑制作用
测定经过系列稀释浓度的大蒜素对细胞株 Ｌｏ
Ｖｏ生长的抑制作用，分别绘制生长抑制曲线，得出
对 ＬｏＶｏ的 ２４，４８，７２ｈＩＣ５０值分别约为 ３２２３，
１０７４，６５８ｍｇ·Ｌ－１。随着大蒜素浓度和作用时
间的增加，大蒜素对 ＬｏＶｏ细胞的抑制率增加
（图１）。
２２　大蒜素对细胞株ＬｏＶｏ凋亡的影响
本实验分别应用质量浓度为２０，４０，８０，１６，
　　
图１　大蒜素对细胞株ＬｏＶｏ细胞增值的影响
３２ｍｇ·Ｌ－１的大蒜素作用于 ＬｏＶｏ细胞株２４，４８ｈ
后，各药物干预组均能诱导 ＬｏＶｏ细胞发生凋亡，与
对照组相比存在显著（Ｐ＜００１）。但作用时间不同
大蒜素诱导 ＬｏＶｏ细胞凋亡的趋势不同。作用２４ｈ
后随着大蒜素药物浓度的递增凋亡比例具有增高趋
势，各药物干预组之间差异存在显著性（Ｐ＜００５）；
作用４８ｈ后ＬｏＶｏ凋亡率随着药物浓度增加先逐渐
增高，在大蒜素为８ｍｇ·Ｌ－１时达到峰值，后再继续
增加浓度凋亡率反而下降。在同一浓度大蒜素干预
组，随着作用时间的延长，细胞凋亡比率增高（Ｐ＜
００１）（表１）。
表１　不同浓度大蒜素对ＬｏＶｏ细胞凋亡抑制率
组别
质量浓度
／ｍｇ·Ｌ－１
早期凋亡比率／％
２４ｈ ４８ｈ
对照　 ０ ０３３±０１４ ０５２±０２８
大蒜素 ２ １２０±０２２ ８７７±２３１１）
４ １８６±０４２１） １７６４±３７４１）
８ ２１０±０５５１） ３８２３±５１２１）
１６ ７１１±１４０１） ２５２６±５１８１）
３２ １００３±１９８１） １６３５±５３２１）
　　注：与对照组相比１）Ｐ＜００５（表２同）。
２３　大蒜素对细胞株ＬｏＶｏ细胞周期分布的影响
本实验应用不同浓度的大蒜素溶液作用于 Ｌｏ
Ｖｏ细胞２４ｈ后，显示大蒜素作用于 ＬｏＶｏ细胞具有
细胞周期特异性，但大蒜素浓度的高低对 ＬｏＶｏ细
胞周期阻滞作用不同。大蒜素浓度低于４ｍｇ·Ｌ－１
时随着药物浓度的增加，Ｇ２／Ｍ期细胞数呈递增趋
势（Ｐ＜００５），Ｇ１期细胞数呈递减趋势（Ｐ＜００５）；
而继续增加大蒜素浓度，Ｇ２／Ｍ期细胞数不再增加，
Ｇ１期细胞数继而出现递增趋势（Ｐ＜００５）；Ｓ期细
胞数则始终随着药物浓度的递增而递减（Ｐ＜
００５）。因而，在本实验中，大蒜素浓度低于４ｍｇ·
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Ｌ－１时，ＬｏＶｏ细胞周期被阻滞于 Ｇ２／Ｍ；而高于４ｍｇ
·Ｌ－１时，细胞周期被阻滞于Ｇ２／Ｍ和Ｇ１期（表２）。
表２　大蒜素对ＬｏＶｏ细胞周期的影响（珋ｘ±ｓ）
组别
质量浓度
／ｍｇ·Ｌ－１
细胞周期分布率／％
Ｇ０／Ｇ１期 Ｓ期 Ｇ２／Ｍ期
对照　 ０ ４６６±２２５ ３１８±２９２ ２１６±１９０
大蒜素 ２ ４０７±２１４１） ３１１±２０４ ２８２±１７８１）
４ ３６４±１９７１） ２１９±１８２１） ４１７±２０３１）
８ ４２６±１６２ １９６±１８６１） ３７７±２１４１）
１６ ４７５±２７３ １４８±１２６１） ３７７±１４８１）
３２ ４６９±２５４ １２０±０９８１） ４１０±２１３１）
２４　大蒜素协同ＣＰＴ１１抗肿瘤作用
ＣＰＴ１１作用 ＬｏＶｏ细胞 ２４ｈＩＣ５０为 ４７５；４，８
ｍｇ·Ｌ－１大蒜素预处理２４ｈ后ＣＰＴ１１作用ＬｏＶｏ细
胞２４ｈＩＣ５０分别为７４，７２ｍｇ·Ｌ
－１，使 ＣＰＴ１１杀
伤肿瘤效率分别提高６４，６６倍（图２）。
图２　大蒜素协同ＣＰＴ１１抗肿瘤作用
３　讨论
细胞增殖与细胞凋亡之间保持着一种动态平
衡，这种平衡是维持多细胞生物自身稳定的重要因
素。要抑制肿瘤细胞的生长，一方面可以通过促进
肿瘤细胞的凋亡，另一方面可以通过影响细胞周期
使其不能进行正常的有丝分裂。本实验中，大蒜素
在体外对人结肠癌 ＬｏＶｏ细胞株的增殖具有强烈地
抑制作用，具有明显的剂量时间效应。大蒜素具有
明显诱导凋亡作用，且与药物浓度成正相关，但大蒜
素８ｍｇ·Ｌ－１作用４８ｈ时诱导凋亡率达到峰值，继
续增加浓度凋亡率反而下降。实验表明，诱导细胞
凋亡是低作用强度（作用强度 ＝药物浓度 ×作用时
间）时大蒜素抑制ＬｏＶｏ细胞增殖的主要机制之一，
高作用强度时大蒜素对肿瘤细胞产生直接细胞毒杀
伤作用，肿瘤细胞在被诱导凋亡之前就被大蒜素杀
死。对于大蒜素诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究较
多，认为其可能和端粒酶活性下降［６］、ｃａｓｐａｓｅ３，
ｃａｓｐａｓｅ８，ｃａｓｐａｓｅ９的活化及 ｐｏｌｙ（ＡＤＰｒｉｂｏｓｅ）
ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ降解［７］、释放凋亡诱导因子（ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎ
ｄｕｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＡＩＦ）［８］、上调Ｂａｘ和 ＦａｓＬ基因［９］、下
调组蛋白脱乙酰基酶磷酸化水平［１０］等机制有关。
干扰或阻断细胞周期有序地进行可以达到抑制
肿瘤增殖的目的。研究发现大蒜素作用于 ＬｏＶｏ细
胞具有细胞周期特异性，大蒜素在低浓度时可将
ＬｏＶｏ细胞周期阻滞于 Ｇ２／Ｍ期，随着大蒜素浓度的
增大，ＬｏＶｏ细胞发生了Ｇ２／Ｍ和Ｇ１期的双重阻滞作
用。Ｇ１／Ｓ和Ｇ２／Ｍ时相的转换是２个重要的细胞
周期监测点，本实验中大蒜素能够通过对这两个时
相双重阻滞来抑制肿瘤增值。目前有研究表明 ，大
蒜素使ＭＧＣ８０３及 ＳＧＣ７９０１２种细胞周期阻滞于
Ｇ２／Ｍ期可能与其上调细胞的 ｐ２１ＷＡＦ１和 ｐ１６ＦＮＫ４基
因表达有关［１１］；兰泓等［１２］发现 ｃｙｃｌｉｎＤ１和 ｐ２７ｋｉｐ１
蛋白在大蒜素将人胃癌细胞 ＢＧＣ８２３阻滞于 Ｇ１期
过程中起重要作用；ＫｅｒｅｎＨｉｒｓｃｈ等［１３］认为大蒜素
在早期引起可逆的 ＧＳＨ的下降与 ＭＣＦ７及 ＨＴ２９
细胞发生Ｇ１及Ｇ２／Ｍ期的阻滞有关。
ＣＰＴ１１是拓扑异构酶 Ｉ特异性抑制剂，通过与
拓扑异构酶Ｉ和ＤＮＡ形成的复合物的稳定结合，特
异性抑制ＤＮＡ链重组，引起 ＤＮＡ长链断裂，从而
抑制细胞增殖，特异性地作用于细胞周期 Ｓ期［１４］。
本实验中低剂量大蒜素预处理后ＣＰＴ１１对ＬｏＶｏ细
胞的杀伤作用明显提高，可见大蒜素能够协同 ＣＰＴ
１１抑制肿瘤细胞的生长，具有明显的化疗增敏作
用，其机理可能是大蒜素预处理使 ＬｏＶｏ细胞发生
Ｇ２／Ｍ和Ｇ１期的双重阻滞作用，待暂时蓄积于Ｇ２／Ｍ
和Ｇ１期的肿瘤细胞一同进入 Ｓ期时受到特异性作
用于Ｓ期ＣＰＴ１１的杀伤作用，从而明显增强 ＣＰＴ
１１的细胞毒效应。
综上，大蒜素可以通过诱导 ＬｏＶｏ细胞的凋亡、
细胞周期的双重阻滞来抑制其增殖，并且能够协同
ＣＰＴ１１抑制ＬｏＶｏ细胞的生长。本实验证明，大蒜
素在大肠癌的临床治疗中，尤其是化疗增敏作用具
有潜在的应用前景，值得在临床上进一步研究。
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ａｐｒｏｍｏｔｅｒｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆＵＧＴ１Ａ１ｇｅｎｅａｎｄｓｅｖｅｒｅａｄｖｅｒｓｅｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓｔｏｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ［Ｊ］ＩｎｖｅｓｔＮｅｗＤｒｕｇｓ，２００５，２３：５３９
ＡｌｉｃｉｎｅｎｈａｎｃｅｓｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆＣＰＴ１１ｔｏｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒＬｏＶｏｃｅｌｉｎｖｉｔｒｏ
ＧＡＯＹｏｎｇ，ＬＩＵＹａｎｇｑｉｎｇ，ＣＨＥＮＸｉａｏｆｅｉ，ＣＡＯＷｅｉｋｅ，ＤＥＮＧＺｈｉｋｕｉ，ＬＩＵＨｕａ，ＸＵＬｉｊｕａｎ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＡｆｉｌｉａｔｅｄＨｕａｉ＇ａｎＮｏ１ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｕａｉ＇ａｎ２２３３００，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆａｌｉｃｉｎｏｎｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｉｎｅＬｏＶｏａｎｄｔｈａｔｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆａｌｉｃｉｎｗｉｔｈ
ＣＰＴ１１ｅｎｈａｎｃｅｓｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆＣＰＴ１１ｔｏＬｏＶｏｃｅｌｉｎｖｉｔｒｏＭｅｔｈｏｄ：ＴｈｅＬｏＶｏｃｅｌｗｅｒｅｃｕｌｔｕｒｅｄｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｔｒｅａｔｅｄｂｙａｌｉｃｉｎｉｎ
ｄｉｆｅｒｅｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓＭＴＴａｓｓａｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｔｅｓｔｄｙｎａｍｉｃａｌｙｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆｔｈｅｃｅｌｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＡｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎ（Ａｎｎｅｘｉｎ
ＶＦＩＴＣ／ＰＩ）ａｎｄｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＤＮＡｃｅｌｃｙｃｌｅｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄｂｙｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙＴｈｅｃｈａｎｇｅｏｆｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆＣＰＴ１１ａｆｔｅｒｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ
ｏｆａｌｉｃｉｎ４０ｍｇ·Ｌ－１ａｎｄ８０ｍｇ·Ｌ－１ｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄＲｅｓｕｌｔ：ＡｌｉｃｉｎｈａｄｉｎｈｉｂｉｔｉｖｅｅｆｅｃｔｓｏｎｇｒｏｗｔｈｏｆＬｏＶｏｃｅｌｓｉｎａｄｏｓｅａｎｄ
ｔｉｍｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ，ｗｉｔｈｔｈｅＩＣ５０ｖａｌｕｅｏｆ３２２３，１０７４ａｎｄ６５８ｍｇ·Ｌ
－１ａｔ２４ｈ，４８ｈａｎｄ７２ｈｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙＴｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅ
ｏｆＬｏＶｏｃｅｌｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｌｉｃｉｎｆｏｒ２４ｈ，ｗｈｉｌｅｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｒａｔｅａｃｈｉｅｖｅｄｐｅａｋｖａｌｕｅ
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ＣＰＴ１１ｏｎｔｈｅＣｏｌｏｎＣａｎｃｅｒＬｏＶｏＣｅｌ
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ａｌｉｃｉｎ；ｃｏｌｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａ；ＬｏＶｏｃｅｌ；ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；ｃｅｌｃｙｃｌｅ；ＣＰＴ１１
［责任编辑　张宁宁］
９
第３４卷第２３期
２００９年１２月
　　　　　 　 　 　 　 　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　２３
　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２００９