全 文 ：左归饮对围绝经期大鼠卵巢 ＶＥＧＦ及
ＳＰＡＲＣ表达的影响
赵薇１，２，温海霞１，郑慧丽３，孙世晓２，倪江１
（１哈尔滨医科大学 生理学教研室，黑龙江 哈尔滨 １５００８６；
２黑龙江中医药大学 生理学教研室，黑龙江 哈尔滨 １５００４０；
３齐齐哈尔市第一医院 检验科，黑龙江 齐齐哈尔 １６１００５）
［摘要］ 目的：观察滋阴理气中药左归饮对围绝经期大鼠卵巢血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，
ＶＥＧＦ）及富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（ｓｅｃｒｅｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎａｃｉｄｉｃａｎｄｒｉｃｈｉｎｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＳＰＡＲＣ）表达的影响。方法：采用围绝经期
大鼠动物模型，分别给予低、中、高剂量左归饮（１３７８，２０６７，３１ｇ·ｋｇ－１）灌胃处理８周。用ＲＴＰＣＲ和免疫组化法检测卵巢
ＶＥＧＦｍＲＮＡ及蛋白的表达，用ＲＴＰＣＲ方法检测卵巢ＳＰＡＲＣｍＲＮＡ的表达水平。结果：围绝经期大鼠卵巢 ＶＥＧＦｍＲＮＡ的
表达明显高于青年组（Ｐ＜００１），中、高剂量左归饮可有效降低其表达水平（Ｐ＜００１）。围绝经期大鼠卵巢 ＳＰＡＲＣｍＲＮＡ的
表达明显低于青年组（Ｐ＜００１），中、高剂量左归饮可使其表达显著升高（Ｐ＜００１）。结论：ＶＥＧＦ和ＳＰＡＲＣ表达异常可能在
卵巢衰老过程中起一定作用。滋阴理气中药左归饮能通过下调ＶＥＧＦ的表达、上调ＳＰＡＲＣ的表达，从而促进衰老大鼠卵巢的
血管生成，延缓卵巢衰老过程。
［关键词］ 左归饮；ＶＥＧＦ；ＳＰＡＲＣ；围绝经期；卵巢；大鼠
［收稿日期］ ２００９０６１９
［基金项目］ 哈尔滨市科技攻关项目（２００５ＡＡ９ＣＳ１１６１７）；黑龙江
省中医药大学科研基金资助项目（２００７２２）
［通信作者］ 倪江，教授，博士生导师，主要研究方向为生殖内分
泌生理学，Ｔｅｌ：（０４５１）８６６６６７５２，Ｅｍａｉｌ：ｐａｒａｄｉｓｅ１１１０００＠１６３ｃｏｍ
［作者简介］ 赵薇，在读博士生，助教，主要研究方向为衰老和生殖
的分子机制，Ｔｅｌ：１３９４６０３９６９５，Ｅｍａｉｌ：ｐａｒａｄｉｓｅ１１００＠ｓｉｎａｃｏｍ
围绝经期综合征其根本原因就是卵巢功能衰
退，而卵巢微循环结构与功能是影响卵巢功能的重
要因素之一。因此，本研究以卵巢血管新生为切入
点，观察左归饮对初老大鼠卵巢ＶＥＧＦ及ＳＰＡＲＣ表
达的影响，以期寻找左归饮在卵巢中的作用位点，探
讨其对围绝经期综合征缓解与治疗的机制。
１ 材料
１１ 动物 健康雌性 Ｗｉｓｔａｒ大鼠，１２月龄４０只，
体重（３１０±２０）ｇ；３月龄１０只，体重（２１０±１０）ｇ，
黑龙江省肿瘤防治研究所提供，动物合格证号
ＳＣＸＫ黑２００５０００１。
１２ 药物与试剂 左归饮煎剂（生药购自世一堂
中药饮片有限责任公司，药品批号分别为熟地：
０８０１０５３ｚ，山药：０７０９０３０ｓ，山茱萸：０７０８２０３ｓ，枸杞：
０７０７００７ｓ，茯苓：０８０３０７２ｓ，炙甘草：０７１００３７ｍ，黑龙
江中医药大学动物实验中心煎制）；尼尔雌醇（北京
四环制药有限公司，规格：每片 １ｍｇ，批号：
９７０３２４）。Ｔｒｉｚｏｌ（美国 Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；ＢｃａＢＥＳＴＴＭＲＮＡ
ＰＣＲＫｉｔ（大连Ｔａｋａｒａ）；引物（上海英俊生物技术有
限公司）；即用型ＳＡＢＣ免疫组化染色试剂盒（武汉
博士德生物工程有限公司）；ＤＡＢ显色试剂盒（北京
中杉生物技术有限公司）；小鼠 ＶＥＧＦ单克隆抗体
（美国ＳａｎｔａＣｒｕｚ）。
１３ 仪器 ＰＴＣ１００型 ＰＣＲ扩增仪 （美国
ＭＪＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｃ）；紫外分光光度计（英国 Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ公司）；ＤＹＹⅢⅡ型稳压稳流电泳仪（北京六
一仪器厂）；ＧＩＳ凝胶图像扫描及分析系统（上海天
能生物软件公司）；ＢＨ２显微照相仪（日本 ＯＬＹＭ
ＰＵＳ公司）。
２ 方法
２１ 模型建立 采用自然老化法。１２月龄雌性
Ｗｉｓｔａｒ大鼠，应用阴道脱落细胞涂片连续观察１５ｄ，
选择动情周期紊乱的初老大鼠４０只作为围绝经期
的实验动物，另选取３月龄动情周期规律的大鼠１０
只作为青年对照。
２２ 分组与给药 ４０只初老大鼠随机分为５组：初
老组（模型组）（８只）：０８５％生理盐水灌胃（ｉｇ）；低、
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中、高剂量中药组（各８只）：１３７８，２０６７，３１ｇ·ｋｇ－１
左归饮溶液ｉｇ；雌激素组（８只）：０１５８ｍｇ·ｋｇ－１尼尔
雌醇溶液ｉｇ。另设青年组（对照组）（１０只）：处理同
初老组。每日给药１次，连续给药８周。
２３ 取材及处理 大鼠末次给药２４ｈ后急性断头
处死，迅速取出双侧卵巢，一侧经液氮速冻后于－７０
℃冰箱冻存，用于总 ＲＮＡ的提取和 ＲＴＰＣＲ检测；
另一侧置于 ４％多聚甲醛固定，常规脱水，石蜡包
埋，用于免疫组化检测。
２４ ＲＴＰＣＲ 用 Ｔｒｉｚｏｌ试剂提取总 ＲＮＡ，紫外分
光光度计测定 Ａ２６０和 Ａ２８０，分析 ＲＮＡ纯度并计算其
含量。取总 ＲＮＡ２５μｇ，按 ＢｃａＢＥＳＴＴＭＲＮＡＰＣＲ
Ｋｉｔ说明书进行逆转录，合成 ｃＤＮＡ２０μＬ。大鼠
ＶＥＧＦ，ＳＰＡＲＣ基因引物采用 ＧｅｎｅＲｕｎｎｅｒ软件设
计，以βａｃｔｉｎ作为内参照，引物序列及预计产物长
度见表１。ＰＣＲ扩增条件均为：９４℃ ４ｍｉｎ，９４℃
４５ｓ，５５～６５℃４５ｓ，７２℃１ｍｉｎ，７２℃５ｍｉｎ。退火
温度、循环次数见表２。ＰＣＲ扩增产物于１５％琼脂
糖凝胶中电泳，采用 ＧＩＳ凝胶成像系统进行图像扫
描及条带灰度分析，用目的基因与 βａｃｔｉｎ灰度的比
值代表目的基因的相对表达量，实验重复３次。
表１ ＰＣＲ引物序列及长度
基因名称 引物序列（５′３′）
产物长度
／ｂｐ
ＶＥＧＦ１６４ ｓｅｎｓｅ：ＧＣＴＣＴＣＴＴＧＧＧＴＧＣＡＣＴＧＧＡ ５６３
ＶＥＧＦ１２０ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ：ＣＡＣＣＧＣＣＴＴＧＧＣＴＴＧＴＣＡＣＡ ４３１
ＳＰＡＲＣ ｓｅｎｓｅ：ＧＴＧＧＴＧＧＡＧＧＡＧＡＣＡＧＧＧＴＴＡＣ ４５５
ａｎｔｉｓｅｎｓｅ：ＴＴＧＴＴＧＣＣＣＴＣＡＴＣＴＣＴＣＴＣＧ
βａｃｔｉｎ ｓｅｎｓｅ：ＧＴＴＴＧＡＧＡＣＣＴＴＣＡＡＣＡＣＣＣＣ ３２０
ａｎｔｉｓｅｎｓｅ：ＧＴＧＧＣＣＡＴＣＴＣＴＣＴＴＧＣＴＣＧＡＡＧＴＣ
表２ ＰＣＲ退火温度及循环数
基因名称 退火温度／℃ 循环次数
ＶＥＧＦ ６５ ３５
ＳＰＡＲＣ ５５ ３０
βａｃｔｉｎ ５５ ２５
２５ 免疫组织化学染色 采用免疫组化ＳＡＢＣ法，
按试剂说明书操作。石蜡切片常规脱蜡至水，３％过
氧化氢封闭内源性过氧化物酶，微波抗原修复后，胎
牛血清封闭２０ｍｉｎ，小鼠抗大鼠ＶＥＧＦ单克隆抗体３７
℃孵育１ｈ后，依次滴加生物素化羊抗小鼠二抗ＩｇＧ
工作液，ＳＡＢＣ工作液，按ＤＡＢ显色试剂盒进行显色，
苏木素复染，常规脱水、透明，中性树胶封片。以ＰＢＳ
代替一抗作为阴性对照。细胞浆内棕黄色颗粒为阳
性染色。染色结果采用 ＭｏｔｉｃＩｍａｇｅｓ２０００显微图像
分析系统扫描后并分析结果，光镜１０×１０放大倍数
下对每张切片选取１个视野拍照，每组８张切片，以
染色阳性面积百分比代表蛋白表达相对强度。
２６ 统计学处理 实验数据以平均值 ±标准差
（珋ｘ±ｓ）表示，应用 ＳＰＳＳ１１５软件进行分析，首先进
行方差齐性检验，然后进行ＯｎｅｗａｙＡＮＯＶＡ方差分
析，若有差异再进行Ｄｕｎｎｅｔｔ检验或两组间比较的
ＳｔｕｄｅｎｔＮｅｗｍａｎＫｅｕｌｓ（ＳＮＫ）检验，Ｐ＜００５为有统
计学意义。
３ 结果
３１ 不同剂量左归饮对围绝经期大鼠卵巢 ＶＥＧＦ
ｍＲＮＡ表达的影响 ＲＴＰＣＲ电泳结果显示：各组大
鼠卵巢均扩增出２条清晰的特异片段，即 ＶＥＧＦ１６４
（约５６３ｂｐ）和ＶＥＧＦ１２０（约４３１ｂｐ），见图１。条带分
析结果显示：青年组、雌激素组和中、高剂量中药组
ＶＥＧＦ１６４和ＶＥＧＦ１２０的 ｍＲＮＡ表达量均低于模型
组（Ｐ＜００５或Ｐ＜００１）；低剂量中药组ＶＥＧＦ表达
略高于模型组，但差异无统计学意义。中药对衰老卵
巢ＶＥＧＦｍＲＮＡ表达的影响存在剂量依赖性，其中高
剂量中药组卵巢ＶＥＧＦｍＲＮＡ的表达与青年组相比，
差异不具有统计学意义，结果见表３。
ＭＤＮＡ相对分子质量标准（ｂｐ）；Ａ青年组；Ｂ模型组；
Ｃ雌激素组；Ｄ低剂量中药组；Ｅ中剂量中药组；
Ｆ高剂量中药组（图３同）。
图１ ＲＴＰＣＲ检测各组大鼠卵巢ＶＥＧＦｍＲＮＡ
表达的电泳条带
３２ 不同剂量左归饮对围绝经期大鼠卵巢 ＶＥＧＦ
蛋白表达的影响 免疫组化结果显示：ＶＥＧＦ蛋白
主要表达于卵巢的黄体细胞的胞浆中，其次是卵泡
膜细胞及颗粒细胞，间质细胞和卵泡液中也可见，见
图２。与青年组相比，模型组卵巢黄体数目及闭锁
卵泡的数量明显增多，而各时期的生长卵泡数量明
显减少，其中黄体细胞中 ＶＥＧＦ阳性染色强度明显
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第３４卷第２２期
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表３ 各组大鼠卵巢ＶＥＧＦｍＲＮＡ表达的
相对强度值（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
组别
剂量
／ｇ·ｋｇ－１
ＶＥＧＦ１６４
／βａｃｔｉｎ
ＶＥＧＦ１２０
／βａｃｔｉｎ
青年 － ０２４４±００４２ ０１０８±００１０
模型 － ０９４３±００４０１） ０４３６±００３７１）
雌激素 ０１５８ｍｇ·ｋｇ－１ ０８２６±００２２４） ０３３８±００４８１，４）
左归饮 １３７８ ０９８５±０００９３） ０４５１±００７７１，３）
２０６７ ０５２５±００８２５，６） ０２２６±００２３１，５，６）
３１ ０２４２±０１３０２，５，６）０１０９±００１８２，５，６）
注：与青年组相比１）Ｐ＜００１，２）Ｐ＞００５；与模型组相比３）Ｐ＞
００５，４）Ｐ＜００５，５）Ｐ＜００１；与雌激素组相比６）Ｐ＜００１。
增强（Ｐ＜００１），其余部位阳性颗粒的分布则较弥
散。与模型组相比，雌激素组卵巢生长卵泡数量有
所增加，ＶＥＧＦ阳性染色强度明显减弱，差异有统计
学意义（Ｐ＜００１）；各剂量中药组，卵巢卵泡数量均
有一定程度增加，低剂量中药组 ＶＥＧＦ阳性染色强
度与模型组相比无显著差异，而中、高剂量中药组其
染色强度均显著减弱（Ｐ＜００１），其中高剂量中药
组ＶＥＧＦ阳性染色强度与青年对照组相似，差异无
统计学意义，结果见表４。
Ａ青年组；Ｂ模型组；Ｃ雌激素组；Ｄ低剂量中药组；
Ｅ中剂量中药组；Ｆ高剂量中药组；Ｇ阴性对照。
图２ 免疫组化显示大鼠卵巢ＶＥＧＦ蛋白的
表达情况（×１００）
表４ 大鼠卵巢ＶＥＧＦ阳性染色的相对强度值（珋ｘ±ｓ，ｎ＝８）
组别 剂量／ｇ·ｋｇ－１ ＶＥＧＦ染色相对强度
青年 － ０１５３±００１９
模型 － ０９４３±００３１１）
雌激素 ０１５８ｍｇ·ｋｇ－１ ０６０１±００４９１，３）
左归饮 １３７８ ０９０７±００２７１，４）
２０６７ ０４５６±００４８１，３，５）
３１ ０１８２±００３３２，３，５）
注：与青年组相比１）Ｐ＜００１，２）Ｐ＞００５；与模型组相比３）Ｐ＜
００１，４）Ｐ＞００５；与雌激素组相比 ５）Ｐ＜００１。
３３ 不同剂量左归饮对围绝经期大鼠卵巢
ＳＰＡＲＣｍＲＮＡ表达的影响 ＲＴＰＣＲ电泳结果显
示：各组大鼠卵巢均扩增出 １条清晰的、大小约
为４５５ｂｐ的 ＳＰＡＲＣ特异片段，见图 ３。条带分
析结果显示：模型组卵巢ＳＰＡＲＣｍＲＮＡ表达量明
显低于青年组（Ｐ＜００１）；雌激素和中、高剂量
中药组均可使衰老卵巢 ＳＰＡＲＣｍＲＮＡ的表达显
著升高，差异具有统计学意义（Ｐ＜００１），其中
雌激素和高剂量中药组的作用最明显，其 ＳＰＡＲＣ
ｍＲＮＡ的表达水平高于青年组，差异有统计学意
义（Ｐ＜００１）；并且高剂量中药组的表达量明显
高于雌激素组（Ｐ＜００１），结果见表５。
图３ ＲＴＰＣＲ检测各组大鼠卵巢ＳＰＡＲＣｍＲＮＡ
表达的电泳条带
表５ 各组大鼠卵巢中ＳＰＡＲＣｍＲＮＡ表达的
相对强度值（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
组别 剂量／ｇ·ｋｇ－１ ＳＰＡＲＣ／βａｃｔｉｎ
青年 － ０４４３±００４９
模型 － ００９１±００１８１）
雌激素 ０１５８ｍｇ·ｋｇ－１ ０８２１±００５１１，３）
左归饮 １３７８ ００８６±００２０１，４）
２０６７ ０３３８±００３８２，３）
３１ １２２８±０２８５１，３，５）
注：与青年组相比１）Ｐ＜００１，２）Ｐ＜００５；与模型组相比３）Ｐ＜
００１，４）Ｐ＞００５；与雌激素组相比５）Ｐ＜００１。
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第３４卷第２２期
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４ 讨论
由于卵巢的衰老导致体内雌激素水平降低，从
而引起的一系列累及全身多器官功能变化而表现出
的症状称围绝经期综合征。动物实验证明，雌性
Ｗｉｓｔａｒ大鼠从１０～１２月龄开始，动情周期出现紊
乱，表现为动情周期延长，之后持续动情以及反复假
妊娠；血清性激素、促性腺激素水平以及卵巢相关生
化指标等也都相应变化，这与人类女性围绝经期表
现极为相似［１］。本研究选用１２月龄雌性 Ｗｉｓｔａｒ大
鼠，连续阴道细胞学观察，选择呈动情周期变长、之
后持续动情表现的大鼠作为初老动物模型，可供
参考。
围绝经期综合征的根本原因是卵巢功能减退，
卵巢血管结构及微循环血流的改变是影响卵巢功能
的重要因素之一。目前发现的最重要的血管生长因
子为ＶＥＧＦ，是卵巢微循环的主要调节因子［２］，可促
进内皮细胞生长、增殖，是内皮细胞特异的强效有丝
分裂原，在卵巢周期性的血管新生中起重要作
用［３］。本研究观察到，模型大鼠卵巢 ＶＥＧＦｍＲＮＡ
的表达量明显高于青年组，这一结果与 Ｋｌｅｉｎ［４］和
Ｍａｎａｕ［５］等的研究结果是一致的。ＶＥＧＦ在衰老卵
巢中虽然呈现高表达，但衰老卵巢微循环不良的状
态说明ＶＥＧＦ促血管生成作用是被抑制的。分析这
种矛盾产生的原因，可能由于衰老卵巢的微血管出
现退行性改变，血管硬化、管腔狭窄，引起卵巢微循
环血供不足而导致缺氧，缺氧刺激可增加 ＶＥＧＦ基
因转录率和 ＶＥＧＦｍＲＮＡ稳定性［６］，从而引起
ＶＥＧＦ基因发生代偿性表达上调。因此，随着年龄
的增长，促血管生成因子 ＶＥＧＦ含量的增加可能反
映了卵子的老化和卵巢的低反应性。
目前卵泡微循环随年龄增长而不足的原因还不
清楚。ＶＥＧＦ亦只是众多血管生成调节因子中的一
种。因此，本实验对另外一种血管新生相关因子
ＳＰＡＲＣ在衰老卵巢中表达变化进行了观察。结果
发现，ＳＰＡＲＣ在衰老大鼠卵巢内的表达量下降。这
一结果与Ｂｒａｄｓｈａｗ等［７］的报道有差异，由于各实验
室所用的试剂不同，研究对象不同，导致结果也很不
一致。ＳＰＡＲＣ作为多功能的基质细胞蛋白，具有
抗细胞黏附以及调节细胞因子的作用［８］。本研究
认为ＳＰＡＲＣ表达下降可能起到调节 ＶＥＧＦ活性的
作用。
使用中医药探索治疗围绝经期综合征在临床已
开展多年，因其疗效好，毒副作用小，故有望取代雌
激素替代疗法（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ＥＲＴ）。
左归饮是滋阴理气、补益肾阴的常用方剂。众多研
究表明左归饮可通过调节机体内微量元素［９］、影响
自由基代谢［１０］、调节免疫系统的功能［１１］等多种途
径发挥抗衰老作用，但目前国内外尚无报道左归饮
在卵巢中的作用位点。本研究观察了左归饮对围绝
经期大鼠卵巢 ＶＥＧＦ，ＳＰＡＲＣ表达的影响，结果表
明，中、高剂量左归饮能使 ＶＥＧＦ表达显著降低，同
时明显升高 ＳＰＡＲＣ表达。提示该药改善卵巢老化
的作用与其调节血管新生基因的表达有关，从而使
卵巢这个具有丰富血管网的器官具有正常的形态和
功能。
综上所述，左归饮可通过下调大鼠卵巢 ＶＥＧＦ
的表达，同时上调 ＳＰＡＲＣ的表达，促进血管生成延
缓卵巢衰老，从而改善围绝经期症状。可是，ＶＥＧＦ，
ＳＰＡＲＣ只是众多血管生成调节因子中的２种，它们
与其他细胞因子按多大浓度和什么比例一起相互作
用才能够诱导具有生物功能的血管形成尚需进一步
的研究。
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·５３９２·
第３４卷第２２期
２００９年１１月
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ ２２
Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２００９
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ｄｕｒｉｎｇｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌｐｅｒｉｏｄ
ＺＨＡＯＷｅｉ１，２，ＷＥＮＨａｉｘｉａ１，ＺＨＥＮＧＨｕｉｌｉ３，ＳＵＮＳｈｉｘｉａｏ２，ＮＩＪｉａｎｇ１
（１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５００８６，Ｃｈｉｎａ；
２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｒｂｉｎ１５００４０，Ｃｈｉｎａ；
３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＱｉｑｉｈａｅｒＣｉｔｙ，Ｑｉｑｉｈａｅｒ１６１００５，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆｏｎｅｋｉｎｄｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｑｉａｎｄＮｏｕｒｉｓｈｉｎｇｙｉｎＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂｓＺｕｏｇｕｉｙｉｎｏｎｔｈｅ
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｚｕｏｇｕｉｙｉｎ；ＶＥＧＦ；ＳＰＡＲＣ；ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ；ｏｖａｒｙ；ｒａｔｓ
［责任编辑 张宁宁］
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第３４卷第２２期
２００９年１１月
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ ２２
Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２００９