全 文 ：网络出版时间:2012 －3 －27 16:15 网络出版地址:http:/ /www． cnki． net /kcms /detail /34． 1086． R． 20120327． 1615． 201204． 545_024． html
细梗香草总皂苷的抗肿瘤活性研究
徐 燕1，2，荣语媚1，刘小保1，2，应弘梅1，邹莉波2，田景奎1
(1．浙江大学生物医学工程与仪器学院生物医学工程学系，浙江 杭州 310027;
2．沈阳药科大学生命科学与生物制药学院药理学教研室，辽宁 沈阳 110016)
收稿日期:2011 － 11 － 23，修回日期:2011 － 12 － 29
基金项目:科技部十一五“重大新药创制”科技重大专项(No
2009ZX09103-396) ;浙江省自然科学基金项目 (No
Y2090447)
作者简介:徐 燕(1986 －) ，女，硕士生，研究方向:中药抗肿瘤药
理，E-mail:callitsomebody@ 126． com;
田景奎(1972 －) ，男，教授，博士生导师，研究方向:中药
新药开发，中药生物工程，生物信息工程，生物工程仪器开
发，通讯作者，Tel:0571-88208454，E-mail:tjk@ zju． edu． cn
doi:10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2012． 04． 024
文献标识码:A 文章编号:1001 － 1978(2012)04 － 0545 － 05
中国 图 书 分 类 号:R-332;R284． 1;R329. 24;R392. 12;
R737. 250. 22;R979. 1
摘要:目的 评价细梗香草总皂苷(capilliposide，LC)的抗肿
瘤活性以及免疫调节作用。方法 建立 3 种人源肿瘤裸鼠
移植模型，随机分组给药，测量瘤径计算相对肿瘤增殖率
(T /C) ，称取瘤重计算抑瘤率(inhibitory rate，I)。采用 HE
染色进行肿瘤组织病理学检测，免疫组化方法观察血管内皮
生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，
初步探测 LC抗肿瘤的作用机制。C57BL /6 小鼠接种 RM-1
瘤液，建立小鼠荷前列腺癌模型，检测血液学指标以及脾 T
淋巴细胞增殖情况和 IL-2 活性，初步评价细梗香草总皂苷
对免疫系统的调节作用。结果 LC可剂量依赖性的抑制荷
瘤裸鼠肿瘤的生长，与模型对照组相比差异均有显著性，抑
瘤率最高达:58. 77%(前列腺癌 PC-3)、56. 22%(胃癌 BGC-
823)和 55. 73%(卵巢癌 SK-OV-3)。LC 可上调荷瘤小鼠外
周血中白细胞(WBC)和血红蛋白(HGB) ，可提高荷瘤小鼠
脾 T淋巴细胞增殖能力和 IL-2 活性。结论 LC具有较强的
抗肿瘤活性，其抗肿瘤作用可能与增强免疫功能和抑制肿瘤
血管新生有关。
关键词:细梗香草;总皂苷;三萜皂苷;抗肿瘤;免疫;T 淋巴
细胞增殖;IL-2 活性;VEGF
细梗香草(Lysimachia capillipes Hemsl)又名满
山香、香排草，为报春花科珍珠菜属植物。细梗香草
总皂苷为本实验室从细梗香草全草提取的含有 10
余种结构已明确的齐墩果烷型三萜皂苷［1］混合物，
皂苷含量占总提物含量 60%以上，其中又以细梗香
草皂苷 B和 C这两个新化合物为主，其含量占总皂
苷 70%以上［2］。
民间将细梗香草用于治疗感冒咳嗽、风湿痹痛、
抗肿瘤、月经不调、神经衰弱、驱蛔等［3］。本实验室
前期的研究结果表明细梗香草皂苷有很强体外抗肿
瘤活性，本文重点研究细梗香草总皂苷的体内抗肿
瘤活性和对荷瘤小鼠免疫系统的影响 。
1 材料与方法
1． 1 实验动物 健康♂C57BL /6 小鼠 60 只，5 ～ 6
周，清洁级;健康 BALB /c 裸小鼠，5 ～ 6 周，SPF 级，
上海斯莱克实验动物有限责任公司［SCXK(沪)
2007-0005］。
1． 2 细胞株 前列腺癌 RM-1 细胞、前列腺癌 PC-3
细胞、胃癌 BGC-823 细胞、卵巢癌 SK-OV-3 细胞，中
科院上海细胞库。
1． 3 药品与试剂 细梗香草总皂苷(capilliposide，
LC)由本实验室提取，批号:TS101021，总皂苷含量
为 63. 03%。HyClone改良型 RPMI 1640 培养液，赛
默飞世尔生物化学制品(北京)有限公司;F-12 培养
液、DMEM 高糖培养液、McCOY’S 5A 培养液、
0. 25% Trypsin － 0. 02% EDTA，吉诺生物医药技术
有限公司;无支原体胎牛血清，浙江天杭生物科技有
限公司;环磷酰胺、多西他赛注射液，江苏恒瑞医药
股份有限公司;刀豆蛋白Ⅳ(Con A type Ⅳ) ，杭州昊
天生物技术有限公司;兔抗人 VEGF 多克隆一抗，
thermo fisher;链霉亲和素 －过氧化物酶(SABC)、聚
合 HRP标记抗兔 IGg 及 DAB 显色试剂盒，武汉博
士德生物技术有限公司。其余试剂为国产分析纯。
1． 4 仪器设备 HEPA class 100 二氧化碳培养箱
(Thermo，美国) ;18#髂骨穿刺针，上海埃斯埃医械
塑料制品有限公司;数显游标卡尺(Mahr，德国) ;
AG 22331 台式低速离心机(Eppendorf，德国)。
1． 5 细梗香草总皂苷对小鼠前列腺癌的体内抑瘤
作用及对免疫功能影响 取对数生长期的 RM-1 细
胞，用全血清 RPMI 1640 细胞培养液调整细胞密度
为 2 × 109·L －1，无菌下每只小鼠皮下接种 0. 2 ml。
接种后 24 h，按体重随机分为:LC 90、60、40 mg·
kg －1组、阳性对照环磷酰胺 (cyclophosphamide，
·545·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2012 Apr;28(4) :545 ～ 9
CTX)30 mg·kg －1组和模型对照组(model group，
M) ，另设正常对照组(control group，C) ，每组 10 只
动物。LC各给药组连续灌胃(ig)给药 10 d，CTX
隔天腹腔注射(ip) ，给药容积均为 20 ml·kg －1。
1． 5． 1 细梗香草总皂苷对 C57BL /6 小鼠荷前列腺
癌 RM-1 增殖的抑制作用 给药期间每天监测小鼠
体重。于末次给药 24 h 后处死小鼠，剥取肿瘤，计
算抑瘤率(inhibitory rate，I) ，计算公式如下:
I /% = (1 － 给药组平均瘤重 /模型组平均瘤重)×
100%。
1． 5． 2 细梗香草总皂苷对免疫功能的影响 取脾
脏和胸腺，计算脏器指数(脏器指数 =脏器重量 /体
重)。MTT法测定脾 T淋巴细胞增殖反应［4］和 IL-2
活性［4］。
1． 6 细梗香草总皂苷体内抗肿瘤药效学评价 选
取前列腺癌 PC-3 细胞、胃癌 BGC-823 细胞和卵巢
癌 SK-OV-3 细胞 3 个敏感瘤株进行体内的药效评
价。
1． 6． 1 裸鼠荷人源肿瘤模型建立［5］ 取对数生长
期的人源肿瘤细胞，调细胞密度为 2 × 1010·L －1，无
菌下每只小鼠皮下接种 0. 2 ml。组织块接瘤法体内
传 1 ～ 2 代，待肿瘤体积长至 100 mm3 左右，随机分
组同上，阳性对照为多西他赛(docetaxel，DTX)25
mg·kg －1组，每组 6 只动物。LC 隔天给药，连续 20
d左右，DTX 25 mg·kg －1每 3 周尾静脉注射给药
(iv)一次，给药容积均为 10 ml·kg －1。
1． 6． 2 细梗香草总皂苷体内抗肿瘤药效评价 每
周定期监测肿瘤体积(tumor volume，V) ，V = 1 /2
× a × b2，其中 a 和 b 分别表示长径和短径。计算
相对肿瘤增殖率 T /C(%)= TRTV /CRTV × 100%。
(TRTV:治疗组相对肿瘤体积 ;CRTV:模型组相对肿瘤
体积)。末次给药 24 h后处死动物，取瘤，并将新鲜
组织用中性福尔马林溶液固定，进行组织病理学检
测(HE染色)和免疫组织化学检测(VEGF表达)。
1． 7 统计学处理 肿瘤体积用 珋x ± s 表示，其余数
据均用 珋x ± s 表示，用 SPSS16. 0 统计软件采用 One-
Way ANOVA分析，采用 LSD /Dennett’s T3 法进行
两两比较。
2 结果
2． 1 细梗香草总皂苷抗肿瘤药效评价
2． 1． 1 细梗香草总皂苷对 C57BL /6 小鼠荷前列腺
癌的增殖抑制作用 LC 可以剂量依赖性抑制前列
腺癌 RM-1 的生长，且中、高剂量组与模型组相比差
异均有显著性，见 Tab 1。
2． 1． 2 细梗香草总皂苷对荷瘤裸鼠肿瘤增殖的抑
制作用 LC对裸鼠胃癌 BGC-823 的肿瘤生长曲线
见 Fig 1A，1B为肿瘤照片。结果显示，各给药组肿
瘤体积与模型组相比均有不同程度的差异。LC 对
瘤裸荷前列腺癌 PC-3 和卵巢癌 SK-OV-3 的抑瘤率
和末次给药的相对肿瘤增殖率见 Tab 2。实验结果
显示，LC 可不同程度的抑制 3 个敏感肿瘤株的增
殖，其中对前列腺癌和胃癌的抑制作用更强。
Fig 1 Effect of LC on tumor growth in nude
mice bearing BGC-823(珋x ± s，n = 6)
* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01 vs model group
2． 2 免疫相关指标检测和裸鼠肿瘤组织切片染色
2． 2． 1 血液学指标和免疫学相关指标测定 血液
学指标分别检测外周血白细胞(white blood cell，
WBC)、淋巴细胞(lymphocytes，LYM)、血小板(blood
platelets，PLT)和血红蛋白(hemoglobin，HGB)见 Tab
2。与模型组小鼠相比，LC 可上调荷瘤小鼠外周血
液中 HGB，对 WBC 也有一定上调作用，LYM 和
PLT各组未见差异。小鼠脾 T淋巴细胞增殖反应能
力实验(Fig 2A)和 IL-2 活性测定实验结果(Fig 2B)
显示，模型组小鼠较空白组值降低;与模型对照组比
较，LC 中、高剂量组数值增高。
2． 2． 2 裸鼠荷人胃癌 BGC-823 肿瘤组织的病理切
片分析 胃癌肿瘤组织HE染色见Fig3。模型组移植
·645· 中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2012 Apr;28(4)
Tab 1 Effect of LC on the growth of transplanted prostatic cancer(RM-1)in mice(珋x ± s)
Group
Dose /
mg·kg －1
Body weight /g
Beginning Ending
Tumor weight
/g
Inhibitory
rate /%
Model 20． 8 ± 0． 85 22． 8 ± 1． 32 1． 468 ± 0． 313
CTX 30 21． 4 ± 0． 69 21． 8 ± 1． 53 0． 348 ± 0． 112＊＊ 76． 3
LC 90 20． 8 ± 1． 17 20． 8 ± 1． 43 0． 749 ± 0． 240＊＊ 49． 0
60 20． 8 ± 0． 98 20． 6 ± 1． 32 0． 815 ± 0． 514* 44． 5
40 21． 0 ± 0． 87 22． 0 ± 1． 37 1． 162 ± 0． 684 20． 8
* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01 vs model group
Tab 2 Effect of LC on tumor inhibitory
rate and T /C in nude mice models(珋x ± s)
Group
Dose /mg
·kg －1
T /C
/%
Tumor weight /g
Inhibitory
rate /%
PC-3 model 1． 007 ± 0． 421
DTX 25 9． 43 0． 058 ± 0． 026＊＊ 94． 3
LC 90 26． 35 0． 415 ± 0． 120＊＊ 58． 8
60 40． 87 0． 470 ± 0． 090＊＊ 53． 3
40 52． 76 0． 516 ± 0． 139＊＊ 48． 8
SK-OV-3 model 1． 250 ± 0． 405
DTX 25 34． 06 0． 368 ± 0． 089* 70． 6
LC 90 51． 70 0． 553 ± 0． 223* 55． 7
60 67． 20 0． 738 ± 0． 320 41． 0
40 69． 80 0． 718 ± 0． 382 42． 6
* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01 vs model group
瘤细胞核大、深染，肿瘤细胞数量多，排列紊乱，血窦
丰富，癌组织中可见纤维结缔组织和血管增生，肿瘤
的中央可见少量坏死区域，肿瘤细胞数量相对减少。
LC各给药组和 DTX 组的肿瘤细胞呈圆形或椭圆
形，淡染，核分裂少见，肿瘤细胞数量明显减少，可见
较多肿瘤细胞肿胀变性坏死，甚至大片坏死［6］。
2． 2． 3 荷人胃癌 BGC-823 裸鼠肿瘤组织免疫组化
染色 免疫组化实验结果(Fig 4)显示，LC 高剂量
组 VEGF表达与模型组相比明显减少，提示 LC 可
能通过抑制血管内皮生长因子的表达从而抑制肿瘤
生长。
3 讨论
本实验中裸鼠荷瘤模型建立采用组织块接瘤
法，可以大批量一次性进行接瘤，成瘤时间短，传代
稳定性好，得到的模型鼠的肿瘤生长更均匀。
大量免疫学研究表明，对免疫系统有效的所有
活性成分均对控制肿瘤生长有作用。抗肿瘤免疫效
应一般以细胞免疫为主，体液免疫为辅，两者并存且
密切相关，非特异性免疫及各种细胞因子在肿瘤免
Fig 2 (A)Effect of LC on the proliferation of
spleen T lymphocyte in mice bearing RM-1;(B)Effect of LC
on the activity of IL-2 in mice bearing RM-1(珋x ± s，n = 8)
#P ＜ 0. 05，##P ＜ 0. 01 vs control;* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01 vs mod-
el．
Tab 3 Effect of LC on hematological parameters in C57BL /6 mice(珋x ± s)
Parameter Control Model LC 40 mg·kg －1 LC 60 mg·kg －1 LC 90 mg·kg －1 CTX
WBC /109·L －1 3． 15 ± 0． 61 7． 13 ± 1． 26## 8． 34 ± 1． 99 8． 52 ± 1． 78 6． 78 ± 1． 99 4． 29 ± 1． 55＊＊
LYM /109·L －1 2． 30 ± 0． 20 4． 28 ± 1． 82 4． 43 ± 2． 37 4． 11 ± 1． 83 3． 05 ± 1． 53 2． 69 ± 1． 99
PLT /1011·L －1 9． 25 ± 1． 55 8． 02 ± 1． 63 7． 44 ± 3． 05 4． 97 ± 1． 46＊＊ 7． 39 ± 1． 83 9． 64 ± 3． 26
HGB /102 g·L －1 1． 48 ± 0． 07 1． 37 ± 0． 09# 1． 44 ± 0． 12 1． 41 ± 0． 14 1． 48 ± 0． 07* 1． 30 ± 0． 12
#P ＜ 0. 05，##P ＜ 0. 01 vs control;* P ＜ 0. 05，＊＊P ＜ 0. 01 vs model．
·745·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2012 Apr;28(4)
Fig 3 Histopathology of tumor tissue in
nude mice bearing BGC-823(HE ×400)
A:model;B，C，D:LC 40，60，90 mg·kg －1;E:DTX
Fig 4 Effect of LC on immunohistochemistry of
tumor tissue in nude mice bearing BGC-823(SABC × 400)
A:PBS negtive control;B:model;C，D，E:LC 40，60，90 mg·
kg －1
疫中也起着非常重要的作用［4］。本研究主要考察
了 LC对小鼠 T 淋巴细胞增殖反应、IL-2 活性的影
响，并对血液学指标进行检测，结果显示，LC 可一定
程度上调外周血中WBC和 HGB，可明显提高 Con A
诱导的脾 T 淋巴细胞增殖(P ＜ 0. 05)和 IL-2 活性
(P ＜ 0. 05) ，说明 LC可以促进淋巴细胞对有丝分裂
原的反应性，增强 T 淋巴细胞功能，从而促进 T 细
胞介导的细胞免疫反应。
肿瘤血管的形成对直径大于 1 ～ 3 mm 的实体
瘤的进一步生长极其重要，肿瘤诱导新生血管形成
的过程是一个多种正负因素共同作用的结果。至今
至少已有 15 种肿瘤血管形成因子见诸报道［7］，其
中，VEGF 是诱导和促进血管生成最强有力的关键
因子，也是抗肿瘤血管生成的重要靶点;肿瘤组织往
往过量表达 VEGF 因子，该因子可以与血管内皮细
胞表面 VEGF 受体特异性结合，活化其细胞内酪氨
激酶，并最终促进血管内皮细胞增殖和游走，构成管
样结构［8］。有研究表明，三萜皂苷可能通过 RTKs
以及 VEGF /VEGFR信号通路抑制血管增生［9］。本
实验通过免疫组化方法检测肿瘤组织中 VEGF的表
达，研究 LC对肿瘤血管生成的影响，初步探究其可
能的作用机制。实验结果显示，LC对肿瘤新生血管
的生成有一定抑制作用，提示该化合物可能通过抑
制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤细胞的增殖。
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·845· 中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2012 Apr;28(4)
Experimental studies on anti-tumor effects of Capilliposide
XU Yan1，2，RONG Yu-mei1，LIU Xiao-biao1，2，YING Hong-mei1，ZOU Li-bo2，TIAN Jing-kui1
(1． Biomedical Engineering and Instrument Science College，Zhejiang University，Hangzhou 310027，China;
2． College of Life Science and Biological Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China)
Abstract:Aim To study the anti-tumor effect of Cap-
illiposide(LC)in nude mice and C57BL /6 models and
to evaluate its regulation of immune system． Methods
Models of nude mice bearing human cancers were
established． Then the models were divided into differ-
ent groups． The body weight and tumor volume were
recorded during the period of administration． The his-
topathology and VEGF of tumor tissue was measured by
immunohistochemistry． Models of C57BL /6 mice bear-
ing RM-1 were established． The anti-tumor effect of LC
on C57BL /6 mice model was detected． Then hemato-
logical parameters，proliferation of spleen T lymphocyte
and IL-2 activity were measured to evaluate its effects
on immunity． Results LC could effectively inhibit
tumor growth in a dose-dependent mode． The highest
inhibitory rate was 58. 77% (PC-3) ，56. 22% (BGC-
823)and 55. 73%(SK-OV-3)separately． LC could up-
regulate WBC and HGB in peripheral blood of mice
bearing RM-1． It significantly increased proliferation of
spleen T lymphocyte and IL-2 activity． Conclusions
It clearly suggests that LC has strong antitumor activi-
ty． Its effect may depend on immune improving and
VEGF down-regulation．
Key words:Lysimachia capillipes Hemsl;Capillipo-
side;triterpenoid saponins;anti-tumor;immunity;pro-
liferation of spleen T lymphocyte;IL-2 activity;VEGF
网络出版时间:2012 －3 －27 16:15 网络出版地址:http:/ /www． cnki． net /kcms /detail /34． 1086． R． 20120327． 1615． 201204． 549_025． html
胡黄连苷Ⅱ治疗脑缺血 /再灌注损伤剂量和时间窗的初步探讨
李红云1，赵 丽2，宿 希1，裴海涛1，张美增3，辛 辉4，郭云良2
(青岛大学医学院附属医院 1．急诊神经科、2．中西医结合中心、3．神经内科、4．心内科，山东 青岛 266003)
doi:10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2012． 04． 025
文献标识码:A 文章编号:1001 － 1978(2012)04 － 0549 － 05
中国图书分类号:R-332;R284. 1;R743. 310. 531
摘要:目的 通过正交试验优化胡黄连苷Ⅱ治疗大鼠脑缺
血 /再灌注损伤的最佳剂量和时间窗。方法 应用线栓法建
立大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型，按照正交试验设计分
组，经腹腔注射胡黄连苷Ⅱ干预治疗，Bedersons评分评价动
物神经行为功能，氯化三苯基四氮唑(TTC)染色观察脑梗死
体积，免疫组织化学检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)和神
经胶质细胞标志蛋白(S-100)表达。结果 胡黄连苷Ⅱ治疗
脑缺血 /再灌注损伤的最佳效果，根据 Bederson’s 评分分析
为脑缺血 1. 5 h给予 20 mg·kg －1;根据脑梗死体积分析为
脑缺血 1. 5 h给予 20 mg·kg －1;根据 NSE 表达分析为脑缺
血 1. 0 h 给予 20 mg·kg －1;根据 S-100 表达分析为脑缺血
收稿日期:2011 － 10 － 09，修回日期:2011 － 12 － 07
基金项目:国家自然科学基金资助项目(No 81041092) ;山东省自然
科学基金资助项目(No ZR2011HM050)
作者简介:李红云(1963 －) ，女，副主任医师，研究方向:神经病学，
E-mail:honyunli@ gmail． com;
裴海涛(1964 －) ，男，博士，教授，研究方向:神经病学，通
讯作者，E-mail:peihtao@ 163． com
1. 5 h给予 20 mg·kg －1。结论 从用药剂量最小化和治疗
时间窗最大化的角度综合评价，胡黄连苷Ⅱ治疗脑缺血 /再
灌注损伤的治疗时间窗和剂量最佳组合为，脑缺血 1. 5 h 腹
腔注射 20 mg·kg －1。
关键词:胡黄连苷Ⅱ;脑缺血;治疗剂量;时间窗;NSE;S-100;
大鼠
脑缺血 /再灌注损伤是由兴奋性氨基酸释放、氧
化应激、钙离子超载、炎症反应和细胞凋亡等多种因
素参与的病理过程［1 － 3］。神经元特异性烯醇化酶
(neuronspecific enolase，NSE)和神经胶质细胞标志
蛋白 S-100 与脑损伤和恢复的程度有密切关
系［4 － 6］。细胞培养研究证实，胡黄连苷Ⅱ能减轻
H2O2 诱导的 PC12 细胞损伤，提高细胞存活率
［7 － 9］。
动物实验研究表明，胡黄连苷Ⅱ可抑制大鼠大脑中
动脉闭塞再灌注(MCAO /R)后缺血半影区的细胞
凋亡和相关炎性因子的表达［10 － 11］。本课题组前期
实验表明，胡黄连苷Ⅱ可通过抑制下调大鼠脑缺血
损伤后炎性细胞因子 Toll 样受体 4(TLR4)、核转录
·945·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2012 Apr;28(4) :549 ～ 53