全 文 ：结肠定位盐酸小檗碱羧甲基魔芋胶小丸
释药机制的研究
张 瑜１，２，凌春生１，侯世祥３
（１．河南大学 药学院，河南 开封 ４７５００４；
２．河南省天然药物与免疫工程重点实验室，河南 开封 ４７５００４；
３．四川大学 华西药学院，四川 成都 ６１００４１）
［摘要］ 目的：研究结肠定位盐酸小檗碱羧甲基魔芋胶小丸的释药机制。方法：采用离子胶凝法制备羧甲基
魔芋胶小丸，对小丸在不同释放介质条件下的药物释放度和溶蚀度进行研究。结果：与在不含酶介质中的情况相
比，小丸在含酶（大鼠盲、结肠内容物或β甘露聚糖酶）介质中的药物释放和丸粒溶蚀明显加快，酶对小丸载体材料
的降解作用是造成丸粒骨架溶蚀的主要因素；随介质中β甘露聚糖酶浓度增加，小丸的药物释放和溶蚀均有所增
加，药物释放量与丸粒溶蚀量呈近似１∶１的线性相关；药物释放符合Ｐｅｐｐａｓ方程，其中释药指数ｎ＞１。结论：盐酸
小檗碱羧甲基魔芋胶小丸的释药机制为酶降解溶蚀释药，具有结肠定位释药的可能性。
［关键词］ 盐酸小檗碱；羧甲基魔芋胶；释放机制；结肠定位给药系统
［中图分类号］Ｒ２８３ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０１００２３０４
［收稿日期］ ２００７０４１６
［通讯作者］ 侯世祥，Ｔｅｌ：（０２８）８５５０２８０９，Ｅｍａｉｌ：ｈｏｕｓｉｘ＠
２６３．ｎｅｔ
近年来，炎症性肠道疾病（包括溃疡性结肠炎、
克罗恩氏病等）作为常见的结肠局部疾病，在我国
的发病率呈逐年上升趋势，其治疗主要采取５氨基
水杨酸或类固醇激素等药物的口服给药，但由于疾
病患处位置的特殊性，普通制剂用药存在药效差、副
作用大等问题，因此，口服结肠定位给药成为炎症性
肠道疾病治疗用新型给药系统的研究热点［１，２］。
羧甲基魔芋胶（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｋｏｎｊａｃｇｌｕｃｏｍａｎ
ｎａｎ，ＣＭＫＧＭ）作为我国优势植物资源魔芋提取物—
魔芋胶的氯乙酸醚化改性产物，可用于新型给药系统
的制备［３］。前期研究发现，ＣＭＫＧＭ具有凝胶成丸、
被结肠微生物酶降解等特性，可作为载体材料用于口
服结肠定位给药系统的研究。作者选择用于炎症性
肠道疾病治疗的中药有效成分———盐酸小檗碱（ｂｅｒ
ｂｅｒｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＢＨ）为模型药物［４］，制备羧甲基
魔芋胶载药小丸，通过测定小丸在不同释放介质（含
不同种类酶和不同酶浓度）中的药物释放度和丸粒溶
蚀度，并对药物释放度与丸粒溶蚀度的相关性等进行
研究，探讨小丸的释药机制，评价其作为口服结肠定
位给药系统使用的可行性。
１ 仪器与试药
ＳＤ大鼠（四川大学华西实验动物中心）；ＵＶ－
２２０１紫外可见光分光光度计（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；恒温
振荡水浴（江苏太仓鹿河生化仪器厂）；Ｓｔａｒｔｏｒｉｏｕｓ
１７２１型电子天平（西德）；ＣＭＫＧＭ（自制，醚化度为
０４７９酸化法测定）；ＢＨ（四川亚宝光泰制药有限公
司）；β甘露聚糖酶（上海市宝丰生化有限公司）；其
他试剂均为分析纯。
２ 方法与结果
２．１ 小丸的制备
配制２０ｇ·Ｌ－１ＣＭＫＧＭ水溶液，加入 ＢＨ（ＢＨ∶
ＣＭＫＧＭ＝２∶１），充分搅拌得均匀混悬液，然后将上
述混悬液滴加至１０倍体积量凝胶液（５ｇ·Ｌ－１三氯
化铁和２５ｇ·Ｌ－１壳聚糖的混合液，ｐＨ３０）中，胶
凝化处理８ｈ，过滤收集小丸，用水冲洗丸粒表面后
３７℃干燥，再置于５０℃烘箱中热处理１０ｈ；将以上
制得小丸在３０ｇ·Ｌ－１氯化钙溶液中搅拌１０ｍｉｎ，取
出吸干丸粒表面溶液，再加至６ｇ·Ｌ－１海藻酸钠溶
液中搅拌包衣１０ｍｉｎ，过滤收集小丸，用水冲洗除去
丸粒表面未凝胶化的海藻酸钠，３７℃干燥，制得载
药小丸。
同法制得不含ＢＨ的空白小丸。
２．２ 小丸的体外释放度和溶蚀度测定
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２．２．１ 体外释放 ＢＨ测定方法的建立 精密称取
ＢＨ对照品约２０ｍｇ，置５０ｍＬ量瓶中，加蒸馏水溶
解并定容；精密吸取２５ｍＬ于１０ｍＬ量瓶中，分别
用不同介质定容并摇匀，得到不同介质质量浓度为
１００１μｇ·ｍＬ－１标准液。分别精密吸取标准液
０１，０２，０４，０６，０８，１０，１２，１４ｍＬ置 １０ｍＬ
量瓶中，用相应介质定容并摇匀，以相应介质为空白
对照，于３４５ｎｍ波长处测定吸收度，以质量浓度 Ｃ
（μｇ·ｍＬ－１）为横坐标，吸收度 Ａ为纵坐标进行回
归分析，结果见表１。
表１ 不同释放介质中ＢＨ测定线性回归方程结果
释放介质 线性范围／μｇ·ｍＬ－１ 线性回归方程 Ｒ２
０１ｍｏｌ·Ｌ－１盐酸液 １００１～１４０１ Ａ＝００６３１６×Ｃ－０００５７ ０９９９９
ｐＨ６８磷酸盐缓冲液（ＰＢＳ） １００１～１４０１ Ａ＝００６４６３×Ｃ＋０００１１ ０９９９９
ｐＨ６８ＰＢＳ（含盲、结肠内容物） １００１～１４０１ Ａ＝００６５０３×Ｃ＋００００５ ０９９９６
ｐＨ６８ＰＢＳ（含β甘露聚糖酶） １００１～１４０１ Ａ＝００６４８４×Ｃ＋０００１２ ０９９９８
表中数据显示，在各释放介质中，１００１～１４０１
μｇ·ｍＬ－１ＢＨ吸收度与其浓度线性关系良好。
称取空白小丸１００ｍｇ，用研钵研碎，加适量０１
ｍｏｌ·Ｌ－１盐酸液转移至１００ｍＬ量瓶中，６０℃加热５
ｍｉｎ，超声１５ｍｉｎ，加０１ｍｏｌ·Ｌ－１盐酸液定容，过滤，
取续滤液０５ｍＬ置１０ｍＬ量瓶中，分别加入不同介
质的ＢＨ标准液，以相应介质配制得到高、中、低浓度
ＢＨ样品，测定计算回收率。结果在０１ｍｏｌ·Ｌ－１盐
酸液中平均回收率为１０００７％，ＲＳＤ为０７０％；ｐＨ
６８ＰＢＳ中平均回收率为１０１４５％，ＲＳＤ为０９５％；
ｐＨ６８ＰＢＳ（含盲、结肠内容物）中平均回收率
９９８％，ＲＳＤ１３９％；ｐＨ６８ＰＢＳ（含β甘露聚糖酶）
中平均回收率为９９２６％，ＲＳＤ为０９７％。
２．２．２ 体外释放度测定 称取一定量载药小丸，置
于含１００ｍＬ释放介质的锥形瓶中，在（３７±０５）℃
的恒温振荡水浴（振荡频率为５０次／ｍｉｎ）中进行体
外释放试验，于规定时间取样５ｍＬ（同时补加同体
积相应的新鲜释放介质），测定 ＢＨ量，计算小丸释
放度。
２．２．３ 体外溶蚀度测定 称取空白小丸（Ｗ初），按
２．２．２项下方法操作，于规定时间将小丸取出，置烘
箱中烘干后称重（Ｗ烘干），按下式计算小丸溶蚀度。
溶蚀度（％）＝（１－
Ｗ初 －Ｗ烘干
Ｗ初
）×１００％
２．３ 不同模拟结肠环境释放介质对小丸释放度和
溶蚀度的影响
按２．２项下方法，采用变换介质（开始 ２ｈ为
０１ｍｏｌ·Ｌ－１盐酸液（模拟胃环境），后 ３ｈ为 ｐＨ
６８ＰＢＳ（模拟小肠环境），最后为ｐＨ６８ＰＢＳ（对照
组）及分别含５０ｇ·Ｌ－１大鼠盲、结肠内容物、５０ｇ·
Ｌ－１灭活酶的大鼠盲、结肠内容物、０１ｇ·Ｌ－１β甘
露聚糖酶的 ｐＨ６８ＰＢＳ（模拟结肠环境））进行操
作，结果见图１。
图１ 不同模拟结肠环境的释放介质对小丸释放度
（Ａ，珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）和溶蚀度（Ｂ）的影响
－△－β甘露聚糖酶；－■－大鼠盲、结肠内容物；
－◆－灭活酶的大鼠盲、结肠内容物；－▲－ｐＨ６８ＰＢＳ
图中小丸药物释放和溶蚀曲线显示，在不含酶
介质中，小丸药物释放和溶蚀均较少，其中在含灭活
酶的大鼠盲、结肠内容物介质中，小丸药物释放和溶
蚀大于对照组（ｐＨ６８ＰＢＳ）；与其他介质相比，在
含酶介质中，小丸药物释放和溶蚀均明显加快。
２．４ 释放介质酶浓度对小丸释放度和溶蚀度的影响
２．４．１ 小丸的释放度和溶蚀度测定 按２．２项下
方法，采用变换介质（开始２ｈ为０１ｍｏｌ·Ｌ－１盐酸
液（模拟胃环境），后３ｈ为 ｐＨ６８ＰＢＳ（模拟小肠
环境），最后为含不同质量浓度（分别为００５，０１，
０２，０３ｇ·Ｌ－１）β甘露聚糖酶的ｐＨ６８ＰＢＳ）进行
操作，结果见图２。
图２ 释放介质酶浓度对小丸释放度
（Ａ，珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）和溶蚀度（Ｂ）的影响
－△－０３ｇ·Ｌ－１；－▲－０２ｇ·Ｌ－１；－■－０１ｇ·Ｌ－１；
－□－００５ｇ·Ｌ－１
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图中小丸药物释放和溶蚀曲线显示，随介质中
β甘露聚糖酶浓度增加，小丸药物释放和溶蚀均有
所加快。
２．４．２ 小丸溶蚀与酶浓度的关系 将小丸在含酶
介质中溶蚀量（％）对溶蚀时间（ｈ）进行零级方程拟
合，得小丸溶蚀速度（单位为％·ｈ－１），将小丸在不
同酶质量浓度条件下的溶蚀速度（Ｙ，％·ｈ－１）与酶
质量浓度（Ｘ，ｇ·Ｌ－１）进行线性回归，得小丸溶蚀速
度与酶浓度的相关方程 Ｙ＝３１４９Ｘ＋９６４５，Ｒ２＝
０９７９９。
由上式发现，小丸溶蚀与酶浓度呈正相关，随介
质中酶浓度增加，小丸溶蚀加快。
２．４．３ 小丸的释药机制 将小丸在含酶介质中药
物释放数据进行Ｐｅｐｐａｓ方程拟合，结果见表２。
表２ 小丸在不同酶浓度释放介质中释药数据的
Ｐｅｐｐａｓ方程拟合结果
酶质量浓度
／ｇ·Ｌ－１
拟合方程 Ｒ２
００５ ｌｎ（ｙ－ｙ５）＝１０３５ｌｎ（ｔ－５）＋２５１１ ０９９６０
０１０ ｌｎ（ｙ－ｙ５）＝１０４８ｌｎ（ｔ－５）＋２５９４ ０９９２２
０２０ ｌｎ（ｙ－ｙ５）＝１１２８ｌｎ（ｔ－５）＋２７４７ ０９８２６
０３０ ｌｎ（ｙ－ｙ５）＝１２５４ｌｎ（ｔ－５）＋２７８０ ０９６７８
注：ｙ５为小丸在模拟胃液中２ｈ，模拟小肠液中３ｈ的累积药物
释放百分数
表中数据显示，在含酶介质中，小丸释药数据的
Ｐｅｐｐａｓ拟合方程中释药指数 ｎ值在１以上，小丸释
药机制为溶蚀释药。
为进一步验证小丸骨架溶蚀与药物释放的关
系，对不同酶浓度介质中，小丸药物释放度（Ｙ，％）
与溶蚀度（Ｘ，％）两参数之间进行相关性研究，结果
见表３。
表３ 不同酶浓度介质中小丸药物释放度（Ｙ）
与溶蚀度（Ｘ）的相关性研究结果
酶质量浓度／ｇ·Ｌ－１ 线性回归方程 Ｒ２
００５ Ｙ＝０９８７６Ｘ＋７５８２０ ０９９０３
０１０ Ｙ＝１０６４０Ｘ＋３７５２０ ０９９３２
０２０ Ｙ＝１０７４０Ｘ＋０８９０６ ０９８９０
０３０ Ｙ＝１０９１０Ｘ－２５４８０ ０９７８９
表中数据显示，小丸药物释放量与溶蚀量呈线
性相关，方程斜率约为１。
３ 讨论
口服给药制剂根据剂量单元不同可分为二大
类：一类为单剂量由一个单元组成的剂型如片剂等，
另一类为单剂量由分散的多个单元组成的剂型如小
丸剂，其中后者具有在胃、肠道内的转运（如胃排空
时间等）不受食物输送节律的影响，释药规律重现
性好，便于制剂后续加工（如填装胶囊）等优点，成
为目前口服新型给药系统研制的常用剂型，在本研
究中，作者以具有结肠定位酶降解特性的 ＣＭＫＧＭ
为载体材料，采用离子胶凝法制得小丸剂，并对其释
药机制进行探讨［５］。在小丸制备时，外层包海藻酸
钙衣膜可提高小丸在酸性环境中的稳定性，减少其
在胃、肠道上段的药物释放，同时此衣膜在肠道环境
中可较快溶蚀脱落，不影响结肠部位微生物酶对小
丸骨架材料的降解溶蚀及药物释放。
通过测定小丸在不同模拟结肠环境释放介质中
释放度和溶蚀度发现，与对照组（ｐＨ６８ＰＢＳ）相
比，在含灭活酶的大鼠盲、结肠内容物介质中，小丸
药物释放和溶蚀均有所加快，这与盲、结肠内容物中
固体颗粒对小丸的机械溶蚀作用有关；在含大鼠盲、
结肠内容物介质中，小丸药物释放和溶蚀明显快于
含灭活酶的内容物介质，说明酶降解造成小丸骨架
的溶蚀大于内容物的机械溶蚀；在含 β甘露聚糖酶
介质中，小丸药物释放和溶蚀与在含大鼠盲、结肠内
容物介质中相近，而后者是目前进行酶降解型结肠
定位给药系统体外释放研究中模拟体内结肠环境常
用介质，但存在批次间重现性差，并且结肠微生物多
为厌氧菌，操作时需通Ｎ２或ＣＯ２等问题
［１、６］，而β甘
露聚糖酶作为人体结肠环境存在并已商品化生产的
酶，添加在释放介质中模拟结肠环境，具有操作简
便，重现性好等优点，因此，在小丸体外释药及释药
机制研究中，可选择含 β甘露聚糖酶介质来模拟结
肠环境。
在探讨小丸释药机制时，对小丸在含酶介质中
释药数据Ｐｅｐｐａｓ方程拟合，得到反映释药机制的参
数———释药指数 ｎ值，并对小丸溶蚀与酶浓度和小
丸药物释放量与溶蚀量进行相关性研究。结果发
现，在含酶介质中，小丸释药数据 Ｐｅｐｐａｓ拟合方程
的释药指数ｎ值在１以上（＞０８６）；小丸溶蚀与酶
浓度呈正相关，说明介质中酶对小丸载体材料的降
解作用是造成丸粒骨架溶蚀的主要因素；小丸药物
释放量与溶蚀量呈线性相关，方程斜率约为１，说明
小丸药物释放量与溶蚀量呈近似１∶１关系，即小丸
药物释放几乎完全取决于小丸骨架的降解溶蚀。由
以上结果可见，小丸释药机制为酶降解小丸载体材
料，造成丸粒骨架溶蚀而释放药物［７］。
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体外释放研究发现，小丸在模拟胃、小肠环境的
介质中，药物释放较少，５ｈ累积释放在２０％以下，
在模拟结肠环境的含酶介质中，药物释放明显加快，
１４ｈ累积释放在９０％以上。由此可见，小丸的药物
主要在模拟结肠环境介质中释放，具有酶降解型结
肠定位给药系统的释药特性。
４ 结论
在不含酶介质中，盐酸小檗碱羧甲基魔芋胶小
丸药物释放和溶蚀较少，在含酶介质中，药物释放和
溶蚀明显增加；小丸释药机制为酶降解其载体材料，
造成丸粒骨架溶蚀而释放药物；小丸具有结肠定位
释药的可能性，此结论还有待通过体内试验进一步
证实。
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Ｓｔｕｄｙｏｎｒｅｌｅａｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｂｅｒｂｅｒｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｌｏａｄｅｄ
ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｋｏｎｊａｃｇｌｕｃｏｍａｎｎａｎｐｅｌｅｔｓｆｏｒｃｏｌｏｎｉｃｄｅｌｉｖｅｒｙ
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（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋａｉｆｅｎｇ４７５００４，Ｃｈｉｎａ；
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３．ＷｅｓｔＣｈｉｎａＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）
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２００８年１月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ．３３，Ｉｓｓｕｅ １
Ｊａｎｕａｒｙ，２００８