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Studies on Chemical structure of complexes compounds formed by acid and alkaline components of pair medicines in decoction

酸碱对药所含酸碱性成分共煎形成复合物的结构研究



全 文 :酸碱对药所含酸碱性成分共煎形成
复合物的结构研究
裴妙荣,宣春生,段秀俊,裴香萍
(山西中医学院 中药系,山西 太原 030024)
[摘要] 目的:研究乌头碱与甘草酸、乌头碱与大黄酸、小檗碱与大黄酸、麻黄碱与甘草酸在煎煮条件下形成的大分子复
合物的结构。方法:采用X射线光谱仪测定反应物及反应产物的结合能,用量子化学密度泛函理论计算各反应产物的基态电
荷分布情况。结果:4对化合物中乌头碱与甘草酸、乌头碱与大黄酸、小檗碱与大黄酸的结合能在反应前后发生了改变,酸性
成分的分子结构中特征性原子有较高正电荷,碱性成分的分子结构中特征性原子有较高负电荷。结论:4对化合物中乌头碱
与甘草酸、乌头碱与大黄酸、小檗碱与大黄酸结合形成复合物。麻黄碱与甘草酸未形成复合物。
[关键词] 酸碱对药;酸性成分;碱性成分;复合物结构
[收稿日期] 20090617
[基金项目] 国家自然科学基金面上项目(30472125)
[通信作者] 裴妙荣,教授,Tel:(0351)2272180, Fax:(0351)
2272269,Email:peimr602@163com
  方剂中的酸碱对药所含酸、碱性成分可形成复
合物。本文参考文献报道方法[16],采用 X射线能
谱仪测定及量子化学密度泛函理论计算,研究了乌
头碱与甘草酸、乌头碱与大黄酸、小檗碱与大黄酸、
麻黄碱与甘草酸等4对酸、碱性化合物形成的大分
子复合物的结构,进一步佐证酸碱对药附子与甘草、
大黄与附子、大黄与黄柏、麻黄与甘草分别在四逆
汤、大黄附子汤、大黄硝石汤及麻杏甘石汤中的配伍
变化的研究结果。
1 仪器与试药
Escalab250型X射线光电子能谱仪(英国 VG
公司);MS40数据计算工作站(美国 ACCELRYS
公司)。乌头碱(批号110720200410)、大黄酸(批
号 0757200206)、甘草酸单铵盐(批号 110731
200510)、盐酸麻黄碱(批号 171241200303)、盐酸
小檗碱(批号07139906)等化学对照品购自中国药
品生物制品检定所。水为蒸馏水,自制。
2 方法
21 大分子复合物的制备
按摩尔比1∶1分别精密称取各酸碱对药中所含
代表性酸、碱成分标准品,乌头碱和甘草酸单铵盐、
乌头碱和大黄酸、大黄酸和小檗碱、盐酸麻黄碱和甘
草酸单铵盐,将每组混合,各加蒸馏水20mL,模拟
水煎煮条件,在沸水浴中回流4h,放冷,微孔滤膜滤
过,滤渣层70℃烘干,即得。
22 结合能的测定
用 X射线光电子能谱仪(XPS)测定结合能。
宽扫通过能量为50eV,步长05,窄扫通过能量为
30eV,步长 005,射线源 Al靶,分析室真空度为
12×10-7Pa,以样品中的污染 C1s,Eb=2846eV
作为结合能校准。
23 量子化学密度泛函理论计算
采用量子化学密度泛函理论计算大黄酸、乌头
碱、甘草酸、麻黄碱、小檗碱的基态电荷分布,所有计
算工作均在 MS40中的 DmOl3模块完成。采用
LDA方法,泛函形式为PWC,基组为DND。
3 结果与分析
将乌头碱、甘草酸、大黄酸、小檗碱与麻黄碱的
分子结构中各原子(除氢外)进行编号,测定各化合
物及乌头碱与甘草酸、乌头碱与大黄酸、小檗碱与大
黄酸、麻黄碱与甘草酸反应生成物的结合能;计算各
原子的基态电荷,并分析测定及计算结果。
31 X射线光电子能谱仪测定结果与分析
311 乌头碱与甘草酸 乌头碱与甘草酸以及反
应后生成物的结合能测定结果见表1。
配合物中CO键比值增大(甘草酸/乌头碱/配
合物=2867/3780/5214),甘草酸的CO结合能
由2864eV变为2860eV,降低04eV,这说明了
O原子与O原子之间发生了作用;比较配合物中的
O结合能发现,一种高结合能的 O与另一种低结合
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   表1 甘草酸、乌头碱和配合物X射线光电子能谱结合能
化合物 元素 结合能/eV 比值
甘草酸 C1s 286.4(C-O)288.6(O-C=O) 61.20/28.67/10.13
O1s 532.7 25.28
乌头碱 C1s 284.6(C-C):286.0(C-O)288.8(O-C=O) 57.75/37.80/4.45
O1s 532.0(C=O);532.8(C-O) 47.14/52.90
N1s 398.4 2.58
复合物 C1s 284.6(C-C);286.0(C-O)288.8(O-C=O) 43.42/52.14/4.44
O1s 532.5;
N1s 398.9;401.9
能的O合成为同一种结合能的O,这可能是由于二种
OO进行了缔合;比较配合物的N结合能发现,配合物
中乌头碱 N的结合能由3984eV变为3989eV和
4019eV,说明在乌头碱分子中的N原子上发生了反应。
312 乌头碱与大黄酸 乌头碱与大黄酸以及反
应后生成物结合能测定结果见表2。
表2 大黄酸、乌头碱和配合物X射线光电子能谱结合能
化合物 元素 结合能/eV 比值
大黄酸 C1s 284.6(C-C):286.0(C-O):287.1(C=O)288.9(O-C=O) 63.12/20.24/0.08/0.09
O1s 533.0(C-O);531.8(C=O) 63.74/36.26
乌头碱 C1s 284.6(C-C):286.0(C-O):288.8(O-C=O) 41.12/26.92/3.17
O1s 532.8(C-O);532.0(C=O) 12.34/13.86
N1s 398.4 100
复合物 C1s 284.6(C-C):285.9(C-O):288.7(O-C=O) 41.20/31.53/4.74
O1s 532.8(C-O);532.1(C=O) 65.03/34.97
N1s 401.0 80.42/19.58
  配合物中大黄酸中的 C=O基团消失,配合物
中CO比值增大(大黄酸/乌头碱/配合物 =2024/
2692/3153),可推断配合物中大黄酸中苯醌的 C
原子获得电子,使苯醌中C原子的C=O基团(醌式
结构)获得电子,结合能由2871eV变为2859eV,
结合能减小12eV。配合物中大黄酸中醌式结构
的O原子结合能稍增大03eV,这是由于大黄酸中
的醌式结构上C原子获得电子后改变了C=O基团
上O的电荷分布。配合物中乌头碱上 N原子的结
合能由反应前的 3984eV(乌头碱)变为 4010eV
(配合物),增量为26eV(有1个小峰生成),这是
由于乌头碱中N原子转移(失去)电子,使配合物中
的N原子结合能增大,这说明乌头碱中N原子与大
黄酸结合生成的新物质。
313 小檗碱与大黄酸 小檗碱与大黄酸及反应
后生成物结合能测定结果见表3。
表3 大黄酸、小檗碱和配合物X射线光电子能谱结合能
化合物 元素 结合能/eV 比值
大黄酸 C1s 284.6(C-C):286.0(C-O):287.1(C=O)288.9(O-C=O) 63.12/20.24/0.08/0.09
O1s 533.0(C-O);531.8(C=O) 63.74/36.26
小檗碱 C1s 284.6(C-C):285.9(C-O):288.6(-O-C-O) 68.94/17.77/13.28
O1s 532.9(C-O);
N1s 401.2
复合物 C1s 284.6(C-C):285.9(C-O):287.1(C=O)289.0(O-C=O) 65.03/22.42/12.55
O1s 532.8(C-O);531.2(C=O) 85.44/14.56
N1s 401.0
  配合物中小檗碱的环氧醚键OCO(2886
eV)消失,说明小檗碱中的环氧醚键断裂;大黄酸的
羰基(C=O)的O原子由5318eV降至5312eV,
降低了06eV,可能是由羧酸上发生反应造成的;
配合物中N与反应前小檗碱上的 N原子结合能没
有峰位的偏移。
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314 麻黄碱与甘草酸 麻黄碱与甘草酸及反应 后生成物结合能测定结果见表4。
表4 甘草酸、麻黄碱和配合物X射线光电子能谱结合能
化合物 元素 结合能/eV 比值
甘草酸 C1s 284.6286.4(C-O)288.6(O-C=O) 61.20/28.67/10.13
O1s 532.7(C-O);
麻黄碱 C1s 284.6(C-C):286.3(C-O) 62.79/37.21
O1s 532.6(C-O);
N1s 401.6
复合物 C1s 284.6(C-C)286.3(C-O)288.6(O-C=O) 66.85/42.33
O1s 532.6(C-O);
N1s 401.6
  甘草酸和麻黄碱反应前后的 C1s,O1s和 N1s
结合能和含量比值基本没有变化(XPS的结合能分
析误差为02eV)。
32 量子化学计算结果
321 乌头碱原子的基态电荷计算 除氢原子外
乌头碱中其他原子基态电荷计算结果见表5。
表5 乌头碱静电荷量子化学计算数据
原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷
C(1) -0.123 C(11) -0.164 C(20) -0.055 O(29) -0.498 O(38) -0.444
C(2) 0.194 C(12) 0.164 C(21) -0.055 C(30) 0.049 C(39) 0.494
C(3) -0.172 C(13) 0.165 C(22) -0.061 O(31) -0.511 C(40) -0.259
C(4) -0.093 C(14) -0.118 O(23) -0.432 C(32) 0.070 O(41) -0.407
C(5) -0.071 O(15) -0.457 C(24) 0.151 O(33) -0.484 O(42) -0.472
C(6) 0.160 C(16) 0.535 O(25) -0.534 C(34) 0.120 C(43) 0.006
C(7) -0.125 C(17) -0.054 C(26) 0.086 C(35) 0.142 N(44) -0.449
C(8) -0.117 C(18) -0.048 O(27) -0.514 O(36) -0.536 C(45) 0.028
C(9) 0.151 C(19) -0.056 C(28) 0.047 C(37) 0.084 C(46) -0.209
C(10) 0.174
  乌头碱分子中的0(15),0(25),0(27),0(31),
0(36)和N(44)的负电荷较高,可能是反应活性位,
但从分子的空间位阻分析,氮原子结合空间位阻
较小。
322 甘草酸原子的基态电荷计算 除氢原子外
甘草酸中其他原子基态电荷计算结果见表6。
表6 甘草酸静电荷计算数据
原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷
C(1) -0.061 O(13) -0.553 C(25) -0.150 C(37) -0.580 C(49) -0.593
C(2) 0.030 C(14) 0.020 C(26) 0.046 C(38) -0.641 C(50) -0.437
C(3) 0.020 C(15) 0.029 C(27) -0.394 C(39) 0.401 C(51) -0.050
C(4) -0.011 C(16) 0.006 C(28) -0.395 C(40) -0.295 C(52) -0.342
C(5) 0.228 C(17) -0.067 C(29) 0.056 C(41) 0.255 C(53) -0.376
O(6) -0.430 O(18) -0.431 C(30) -0.314 C(42) -0.033 C(54) -0.558
O(7) -0.488 C(19) 0.215 O(31) -0.643 C(43) -0.433 C(55) -0.549
O(8) -0.646 O(20) -0.420 O(32) -0.680 C(44) -0.381 C(56) 0.523
O(9) -0.681 C(21) 0.032 C(33) 0.535 C(45) 0.064 O(57) -0.378
O(10) -0.632 C(22) -0.398 O(34) -0.369 C(46) -0.265 O(58) -0.567
C(11) 0.580 C(23) -0.419 O(35) -0.563 O(47) -0.407
O(12) -0.411 C(24) 0.046 C(36) -0.646 C(48) -0.602
  甘草酸分子中的0(6),0(7),0(8),0(9),0
(10),0(12),0(13),0(18),0(20),0(31),0
(32),0(34),0(35),0(47),0(57),0(58)负电
荷较高;而C(11),C(39),C(56)正电荷较高,均
是一个较强的反应活性位,可与电子给予体结合形
成荷移配合物。
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323 大黄酸原子的基态电荷计算 除氢原子外 大黄酸中其他原子基态电荷计算结果见表7。
表7 大黄酸静电荷量子化学计算数据
原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷
C(1) -0.090 C(6) 0.299 C(11) -0.056 O(16) -0.395 O(21) -0.424
C(2) -0.041 C(7) 0.365 C(12) -0.044 C(17) 0.495
C(3) -0.061 C(8) -0.080 C(13) -0.078 O(18) -0.407
C(4) -0.033 C(9) -0.029 C(14) 0.301 O(19) -0.415
C(5) -0.081 C(10) 0.314 O(15) -0.580 O(20) -0.427
  苯醌的C(4)+C(5)+C(7)+C(8)+C(9)+
C(10)=+0456和 C(17)为0495都带有较大的
正电荷,均是一个较强的反应活性位,它们都可与电
子给予体结合形成荷移配合物。
324 小檗碱原子的基态电荷计算 除氢原子外
小檗碱中其他原子基态电荷计算结果见表8。
表8 小檗碱静电荷量子化学计算数据
原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷
C(1) -0.097 C(6) -0.080 C(11) -0.011 C(16) 0.288 O(21) -0.456
C(2) 0.257 C(7) -0.092 C(12) -0.190 C(17) 0.291 O(22) -0.468
C(3) 0.281 C(8) 0.225 C(13) 0.019 C(18) -0.121 C(23) 0.037
C(4) -0.032 N(9) -0.322 C(14) -0.001 O(19) -0.445 O(24) -0.489
C(5) 0.065 C(10) 0.139 C(15) -0.144 C(20) 0.368 C(25) 0.066
  小檗碱上的 O(19),O(21),O(22),O(24)均
具有较大的负电荷,N(9)具有较大正电荷,都有可
能是参加反应的活性位。
325 麻黄碱原子的基态电荷计算 除氢原
子外麻黄碱中其他原子基态电荷计算结果见
表 9。
表9 麻黄碱静电荷计算数据
原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷 原子序号 静电荷
C(1) -0.055 C(4) -0.074 C(7) 0.126 C(9) -0.210 N(11) -0.434
C(2) -0.066 C(5) 0.025 C(8) 0.036 O(10) -0.486 C(12) -0.057
C(3) -0.054 C(6) -0.070
  麻黄碱上的C(7)具有较大正电荷,而C(9),O
(10),N(11)均具有较大的负电荷,都有可能是参加
反应的活性位。
4 讨论
采用X射线能谱仪测定反应物及反应产物的
结合能变化来推断化合物的结构,及采用量子化学
密度泛函理论计算反应物各原子电荷分布来推断反
应物的反应活性位,为推断不宜进行光谱、色谱分析
的化合物的结构提供了可行方法。本实验中由于形
成的复合物为不溶性物质,在水(包括酸水、碱水)
及有机溶剂中都不易溶解,故采用上述两种方法推
断其结构。
由表1、表5及表6的测定数据可推断甘草酸
与乌头碱加水煎煮最有可能的反应方式是乌头碱经
加热先发生水解,生成去乙酰乌头碱,后者分子中的
N原子与甘草酸结构中糖链的第2个葡萄糖醛酸上
的羧基发生缔合,生成离子缔合物,见图1。
由表2、表5及表7的测定数据可推断,大黄酸
分子中苯醌上C原子与乌头碱上 N原子均具有较
高的反应活性,乌头碱N原子上的孤对电子是1个
较强的电子给予体,而大黄酸分子中的苯醌是1个
较强的电子接受体,乌头碱中 N原子上的孤对电子
提供电子,大黄酸中苯醌的 C原子获得电子,生成
荷移配合物,见图2。
由表3、表7及表8的测定数据可推断大黄酸
羧基上C(17)的正静电荷最大(+049),易被小檗
碱上酚羟基上带有负电荷的氧进攻。大黄酸与小檗
碱形成大分子复合物是大黄酸的羧基被小檗碱环氧
醚键(亚甲二氧荃)开裂后形成的酚羟基进攻而形
成酯,见图3。可见在复方煎煮时,酸、碱性成分相
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图1 甘草酸与乌头碱水煎煮缔合反应
图2 大黄酸与乌头碱在水煎煮时可能的化学反应
遇形成难溶性大分子复合物未必都是酸性成分的酸
性集团与碱性成分的氮原子发生反应,像小檗碱氮
原子为季铵氮,具有似离子性,带有正电荷,理论上
可与有机酸负离子成盐,但由于空间位阻的影响,不
易与分子较大的有机酸成盐,而易与无机酸负离子
成盐一般植物化学书籍中均记载小檗碱在植物体
内是以盐酸盐形式存在,而不是像绝大多数生物碱
那样以有机酸盐的形式存在[7]。此问题多年来未
能很好解决,本实验的研究结果提供了参考。
图3 大黄酸与小檗碱水煎煮时可能的化学反应
  虽从表6及表9中甘草酸与麻黄碱的除氢原
子外的基态电荷分布分析甘草酸与麻黄碱中均
有较高的反应活性位点,但从表 4的测定数据推
断甘草酸与麻黄碱没有发生反应,仅仅是二者的
物理混合物。
[参考文献]
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StudiesonChemicalstructureofcomplexescompoundsformedby
acidandalkalinecomponentsofpairmedicinesindecoction
PEIMiaorong,XUANChunsheng,DUANXiujun,PEIXiangping
(DepartmentofChineseMateriaMedica,ShanxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Taiyuan030024,China)
[Abstract] Objective:Tostudythechemicalstructuresofmacromolecularcomplexesformedbyaconitineandglycyrhizicacid,
aconitineandrhein,berberineandrhein,ephedrineandglycyrhizicacidindecoctionsMethod:Thebindingenergyofreactantsand
productswasdeterminedbyXrayspectrography,thegroundlevelchargedistributionofproductswascaculatedbydensityfunctionthe
oryofquantumchemistryResult:Thebindingenergyofaconitineandglycyrhizicacid,aconitineandrhein,berberineandrhein
werechangedafterreactionThecharacteristicatomsinthemolecularstructuresofacidcomponentshavehigherpositiveelectric
charge,whiletheonesinalkalinecomponentshavehighernegativechargeConclusion:Aconitineandglycyrhizicacid,aconitineand
rhein,berberineandrheincanformmacromolecularcomplexes,ephedrineandglycyrhizicacidcannot
[Keywords] acidalkalinepairmedicine;acidcomponent;alkalinecomponent;structureofcomplex
[责任编辑 王亚君]
《中国海洋药物》杂志2010年征订启事
《中国海洋药物》杂志是由中国科协主管、中国药学会主办、国内外公开发行的全国性科技核心期刊。
《中国海洋药物》杂志自1982年创刊以来,一直被国家科技部列入“中国科技论文统计源期刊(中国科技核心期刊)”,并
被国外主要检索期刊“美国化学文摘(CA)、联合国水科学和渔业文摘(ASFA)”等收录。本刊设有研究报告、研究简报、综述、
海药临床、海药鉴定、资源开发、海药养殖、水产品综合利用、海洋功能食品、新技术介绍、海药人物、科技园地等栏目,可为从事
医药卫生、海洋、水产、营养、化学等方面的专业人员提供帮助和参考。
本刊为双月刊,A4开本,60页,每期定价10元,全年60.00元,国内邮发代号:2457;国外代号:BM1277;欢迎广大作者踊
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第34卷第23期
2009年12月
                           
Vol.34,Issue 23
 December,2009