全 文 ：ｄａｔｉｏｎｏｆａｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｔｅｓｔｆｏｒａｏｎｃｅａｄａｙｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔａｂｌｅｔｏｆ
ｉｍｍｅｄｉａｔｅｒｅｌｅａｓｅｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄｅｘｔｅｎｄｅｄｒｅｌｅａｓｅ
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ｇｅｎｔｓ．Ｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｄｒｕｇｓｆｒｏｍｏｓｍｏｔｉｃｓｙｓｔｅｍｓｉｓｇｏｖｅｒｎｅｄｂｙｖａｒｉｏｕｓｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓａｎｄｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｒｅｓｓｕｒｅｏｆ
ｔｈｅｃｏｒｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｔｈｅｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅｍｅｍｂｒａｎｅ．Ｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｏｎＯＣＯＤＤＳｓｈａｖｅｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｙ
ｂｅｅｎｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｉｎｔｈｅｆｏｌｏｗｉｎｇａｓｐｅｃｔｓ：ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｄｅｓｉｇｎ，ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇａｎｄｅｑｕｉｐｍｅｎｔｓ，ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｑｕａｌｉｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄｇｅｎ
ｅｒａｌｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．ＰｒｏｓｐｅｃｔｏｆａｐｐｌｙｉｎｇｔｈｅｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｉｎｔｏＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｅｎｔｄｒｕｇｓｉｓａｌｓｏｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｃｏｎｔｒｏｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ；ｚｅｒｏｏｒｄｅｒｒｅｌｅａｓｅｐａｔｅｒｎ
［责任编辑 鲍 雷］
［收稿日期］ ２００７０６０５
［通讯作者］ 杨明，Ｔｅｌ：（０２８）６１８００４５６，Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｈｕａｍａ＠１６３ｃｏｍ
充液胶囊的研究进展
马家骅，杨 明，曾 敏，陈雪梅，兰 洁
（成都中医药大学 温江校区 药学院，四川 成都 ６１１１３０）
［摘要］ 近年来新剂型不断涌现，充液胶囊就是其中之一，其采用明胶或羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）外壳，以
全新概念的固体剂型液体释放而备受关注。作者主要介绍了充液胶囊的应用、制备、质量评价及其前景展望，重点
介绍了充液胶囊的应用与制备，指出充液胶囊适于各种液体或半固体状天然植物提取物，并可达到不同的释药目
的。其制备可采用液体灌装硬胶囊技术，影响因素主要有灌装材料的性质和设备情况。制剂常通过囊壳的水分、
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溶出度等指标进行评价。同时，指出这一新型胶囊将存在大量的市场机会，为企业带来丰厚的商业利润。
［关键词］ 充液胶囊；应用；制备；质量评价；展望
［中图分类号］Ｒ２８３ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０５０６０２０４
近年来，随着制药工业的发展，制药技术有了很大进步，
像美国辉瑞公司胶囊部近年开发的充液胶囊就是一种新型
胶囊制剂。该胶囊的结构为传统的两节式，采用明胶或羟丙
基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）外壳，其以全新概念的固体剂型液体
释放，被称为“液体和半固体制剂的理想容器”［１］，各种液体
或半固体状天然植物提取物，均可因采用该技术而获益，为
欧美制药和保健品企业迅速接受，国内也已开始将这一胶囊
新品引入市场。
１ 充液胶囊的应用
１．１ 难溶性药物 对于水溶性不好的药物，不仅制剂困难，
而且往往起效慢、口服生物利用度低。以前解决此类问题的
常用方法是将这些药物制成软胶囊或进行微粉化等。现在，
用适宜溶媒或载体将这些药物制成溶液、混悬液、微乳或熔
融的内容物，有利于药物的吸收，从而进一步提高生物利用
度，如地高辛制成油溶液、硝苯地平制成聚乙二醇（ＰＥＧ）
６０００熔融物，然后用专用设备灌入充液胶囊就可解决此类
问题。Ｅｒｌｉｃｈ［２］等人将达那唑５０ｍｇ用聚乙二醇４００或山梨
酸甲酯溶解，制成充液胶囊，与１００ｍｇ或２００ｍｇ剂量的普
通胶囊相比，均有较高的口服生物利用度，且两者较１００ｍｇ
剂量的普通胶囊分别增大了３７倍和１５８倍。
１．２ 低熔点药物 低熔点或室温下呈液态的药物制成固体
粉末存在困难，常需加入大量辅料才能成型，且工艺复杂，若
采用充液胶囊就可简化制备工艺。如治疗骨关节炎的药物
Ｐｉａｓｃｌｅｄｉｎｅ制成片剂需要５步，而采用热熔填充胶囊技术仅
需简单的混合和填充２步操作。
１．３ 低剂量或强效药物 如何使低剂量或强效药物含量均
匀，并避免交叉污染是该类药物面临的两大挑战。采用液体
灌装技术可使装量差异控制在１％以内，如含维生素Ｄ及其
衍生物、地芬诺酯、辅酶Ｑ１０等小剂量药物的充液胶囊具有较
高的含量均匀度。将激素、细胞毒性类药物制成液体，得到
充液胶囊，可减少制剂过程中的粉尘污染、降低对粉尘员工
的危害，使生产过程更加安全，如 Ｂｏｗｔｌｅ［３］等人以非那西汀
为模型药物，发现制备充液胶囊的过程没有粉尘产生。同时
由于是药物溶液或药物均一地分散在某种溶媒中，故含量均
一性好。例如Ｗａｌｋｅｒ［４］将剂量为２５μｇ的氨苯喋啶制成充
液胶囊后，含量均一性大为改善。
１．４ 湿热敏感性药物 对湿或氧敏感的药物，采用半固体
骨架胶囊技术将其分散于合适的赋型剂中，制备得到充液胶
囊，能减少药物与水分和空气的接触，降低湿热敏感性和氧
通透性，从而增加药物的稳定性。例如抗生素万古霉素具有
强吸温性，常需制成冻干粉末才能保证其稳定性。Ｂｏｗｔｌｅ［５］
等人成功地将该药以 ＰＥＧ６０００为基质制成充液胶囊，研究
发现该制剂在粪便、血浆、尿中的药物浓度与液体剂型相似
且稳定性好，ＥｌｉＬｉｌｙ公司已有上市产品。
１．５ 缓释药物 选用适宜的辅料可对充液胶囊的释药速度
进行控制，达到缓释或持续释放的目的。例如 Ｂａｙｋａｒａ［６］将
具有不同熔点和ＨＬＢ值范围的单硬脂酸甘油酯按不同比例
进行混合，获得了不同的药物释放速度。同时，还可通过不
同包衣所起的不同作用，如释放阻碍作用、协助扩散作用等
来控制胶囊在不同环境中所需要的释放速度。日本一家制
药公司开发了一种以豆油与单硬脂酸甘油酯为载体的卡托
普利油性半固体缓释充液胶囊，商品名Ｃａｐｔｏｒｉｌ［７］，其与普通
卡托普利片相比，每日服用２次即可达到每日服用３次的普
通片剂的抗高血压效果（日服剂量相同）。
１．６ 定位释放药物 充液胶囊外壁包以 ｐＨ敏感涂层，可
实现药物在胃肠道的定位释放，其中包衣材料的浓度对定位
释放有很大影响。如ＢｕｒｎｓＳＪ［８］等人将普奈洛尔制成可以
避免首过效应的肠溶衣充液胶囊，通过不同浓度的（３～１２
ｍｇ·ｃｍ－２）包衣材料（甲基丙稀酸共聚物）的胶囊在ｐＨ１０
下的溶出度进行考察，发现低浓度包衣液制备的胶囊在酸性
条件下有大量的普奈洛尔（＞１０％）释放，后增大包衣液的
浓度，达到在肠道定位释放的效果。
１．７ 易氧化或有特殊气味的药物 充液胶囊与传统的胶囊
相比，透明度极高，有良好的密封性能及坚韧性，且胶囊外壳
随含水量变化而改变小。同时由于囊壳不含增塑剂，故较软
胶囊的通透性低。曾有人对装有蒜油的充液胶囊和软胶囊
作气味评价，结果充液胶囊对气味的掩闭性好于软胶囊，并
还可减小药物对氧的敏感性。
１．８ 中药 对中药复方中不相容的药物，可以先灌装包含
一种药物的液体，待固化后再灌装另一种药物的液体、半固
体骨架、粉末、颗粒或小丸等制成充液胶囊。
２ 充液胶囊的制备
采用液体灌装硬胶囊技术可制备充液胶囊。制备时，先
将液体导入直立的囊体中，一般情况下液体灌装胶囊体积的
７０％～９５％，再加盖合适的囊帽，然后将封闭好的胶囊保持
直立静置一段时间，以防液体在胶囊内溅洒，待内容物或残
存气体稳定再封口［９］。
２．１ 囊壳材料［１０］ 目前的囊壳材料有牛胶、鱼胶、人胶、
ＨＰＭＣ等，其中ＨＰＭＣ（２９０６，２９１０或２２０８）是当前最主要的
囊壳材料，与明胶胶囊相比制备时易被被灌封，但对封口技
术仍有一定的要求。
２．２ 灌装材料 油状液、溶液、混悬液或糊状物等是常见的
软胶囊填充物，也可以灌装于硬胶囊。值得注意的是液体灌
装材料与囊壳之间的接触面积比粉末或颗粒剂大得多，因此
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在处方筛选时应充分考虑灌装材料与囊壳的相容性，如
Ｃｏｌｅ［１１］发现百分之百的乙醇、丙三醇、丙二醇、卡必醇、失水
山梨醇单油酸酯、ＰＥＧ（＜４０００）等与囊壳不相容，但低浓度
的上述辅料混合物与囊壳相容性好。此外，许多亲脂性液体
（花生油、蓖麻油、棉籽油、橄榄油、芝麻油、大豆油、葵花油
等）和亲脂性的半固体如十六十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油
酯３３／０１（３９／０１，４３／０１）甘油二十二烷酸酯（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８
ＡＴＯ）、硬脂酸棕榈酸甘油酯 （ＰｒｅｃｉｒｏｌＡＴＯ５）、氢化椰油甘
油混合酯１００（１４２，３７８，６４９）硬脂酸等都可以应用于充液胶
囊。特殊情况下，可在药液中添加表面活性剂、乳化剂、增溶
剂、吸收促进剂等，如：单硬脂酸甘油酯４４／１４（５０／１３）克列
莫佛ＲＨ４０、甘油酯１９１（３０８，３８０，７４２，７８０Ｋ，９２８，９８８）Ｌａ
ｂｒａｆｉｌＭ１９４４ＣＳ（Ｍ２１２５ＣＳ，主含杏仁油油酸聚乙二醇甘油
酯）、丙二醇单月桂酸酯９０、ＰＥＧＭＷ＞４０００、聚甘油脂肪酸
酯ＣＣ４９７、泊洛沙姆１２４ａｎｄ１８８、磺琥辛酯钠７０１（７６７）聚氧
化乙烯２５甘油酰三油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸
酯。实际生产中，在选用灌装材料时，需考虑甘油的总含量，
因为甘油大量存在可能造成不相溶，一般情况下，甘油的总
含量不得高于５％。
２．３ 灌装设备 许多先进的胶囊填充设备都可以通过相应的
改进来顺应冷液体或热液体的灌装，国外已经报道了很多工业
化的灌装设备，如 ＲｏｂｅｒｔＢｏｓｃｈＧｍｂＨ公司的 ＧＫＦ４００Ｌ，
ＧＫＦ８００Ｌ，ＧＫＦ１５００Ｌ（双泵）；ＩＭＡＺａｎａｓｉＤｉｖｉｓｉｏｎ公司的 Ｚ１２，
Ｚ４８，Ｚ８５型号。在灌装液体的时候一定要注意保持囊体直立。
２．４ 封口 用触变凝胶或热熔物灌装时无需封口，该类材
料可自发形成黏度较大的凝胶或冷却固化，也称为半固体骨
架或胶囊栓，但是在包衣（如肠衣）时需要封口。早在１９８１
年就有人为液体灌装胶囊的有效封口而开始申请专利。如
今，针对封口技术和设备，用明胶液、含水乙醇来封口（液封
法）和利用微型喷雾来封口（ＬＥＭＳＴＭ）的方法研究得最多。
其中，液封法操作难于掌握，而 ＬＥＭＳＴＭ则较容易掌握，且封
口效果好，两者的比较如表１［１１］。
表１ ＬＥＭＳＴＭ与液封法比较
项目 ＬＥＭＳＴＭ封口 液封胶囊
安装和启动 简单，快捷 难，费时
机器操作 方便 不方便
资金消耗 低 高
型号改换时间 ～１ｈ ～８ｈ
胶囊矫正 不需要 需要
清洁时间 ２～３ｈ １２ｈ
封口面积 大 小
明胶处理 要 不要
机器最大输出量（粒） ３万／ｈ ８万／ｈ
溶媒消耗 是 否
２．５ 影响因素 ①灌装温度：含药液体和触变凝胶可常温
灌装。热熔性材料在灌装过程中须常时间维持在其熔点高
于５～１０℃的温度，以胶囊的耐受温度为限，一般控制在７０
℃以下［１２］。②黏度：理论上，任何一种与囊壳具有相容性的
辅料都可以应用，但是在实际的生产中，填充材料的黏度至
关重要，对灌装效果有较大的影响。黏度过大会产生拖尾，
过小则易溅液而污染囊体和囊帽的交接处，影响灌装，一般
说来０１～１Ｐａ·ｓ较为合适。混悬药液也应该具备适宜的
黏度以保证制品的含量均匀度符合要求。为此，可适当调整
温度使灌装材料具备适宜的黏度。③表面张力：囊壳于囊帽
的套合处易出现漏液。而灌装材料表面张力越高，越不容易
漏液。一般以大于３０ｍＮ·ｍ－１为好［１３］。④冷却速率：为防
止漏液，热熔性材料灌入胶囊后应快速冷却固化，因为在冷
却过程中可能会出现过冷状态而导致析晶或晶型改变，从而
影响药物的溶出。⑤混悬液中混悬药物颗粒的粒径大小：一
般说来，混悬颗粒粒径应小于５０μｍ。⑥其他：在灌装过程
中，灌注喷管清洁程度也很重要，否则污染囊体和囊帽的连
接处。
３ 充液胶囊的质量评价
３．１ 囊壳的水分变化 一般的硬胶囊都含有１４％ ～１６％
水分，这些水分也充当增塑剂的角色。一种吸水性材料装入
胶囊后，容易从囊壳中吸取水分导致囊壳变脆。Ｃａｄｅ［１４］等
通过测定在２５％ ～６５％相对湿度条件下存放的胶囊的重
量差异来检查囊壳是否变脆。通常认为，重量差异在 ±２％
为可接受的验收标准，并且在３０％和５０％相对湿度下存放４
周应不得检出胶囊显著变脆。
３．２ 溶出稳定性 对于填装粉末的胶囊，辅料和囊壳的相
互作用可导致胶囊溶解行为发生改变。如今，由于囊壳表膜
结构导致的溶出速度迟缓，允许加酶的使用来作溶出度实
验，该法已被广泛接受，但还没有建立起体内外行为的相关
性。
３．３ 其他 有些制备充液胶囊所应用的辅料，在贮存过程
中可能产生少量与明胶相互作用的醛。特别是用热熔填充
物时，熔融的温度和时间可能导致醛的产生，所以对温度和
时间必须加以考察，可通过将用试验材料填充的胶囊存放在
４０℃，７５％相对湿度下的密封高密度聚乙烯瓶中６个月以
上，来考察其变化。
４ 展望
速效与方便的剂型是维持并推动影响ＯＴＣ及保健品剂
型创新的重要坐标，充液胶囊为药品开发提供了一条简单有
效的途径，但灌封过程中对技术要求较高，不容易控制，且成
本较高，同时将某些药物制成充液胶囊有剧烈的副作用，如
将硝本地平片剂改成充液胶囊虽大大提高生物利用度，但会
产生头昏、呕吐的现象。尽管如此，充液胶囊的制备技术也
在不断的发展之中，例如有可实现固体和液体同时填充的多
室充液胶囊；可咀嚼的含适宜半固体内容物的充液胶囊；具
有速释和控释放两部分的漂浮制剂类充液胶囊，如采用ＨＡ
ＬＯＴＭ［１５］释药系统的普奈洛尔充液胶囊。从以后的发展趋
势来看，由于充液胶囊具有易吸收、服用方便、制备过程中不
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ＥＰ１２Ｂ００４Ａ２ｈｔｍｌ，２００２１２０６．
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ＭＡＪｉａｈｕａ，ＹＡＮＧＭｉｎｇ，ＺＥＮＧＭｉｎ，ＣＨＥＮＸｕｅｍｅｉ，ＬＡＮＪｉｅ
（ＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１１１３０，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｎｏｖｅｌｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓｅｍｅｒｇｅｓｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｏｎｅｏｆｔｈｅｍｉｓｌｉｑｕｉｄｆｉｌｅｄｈａｒｄｇｅｌａｔｉｎｃａｐｓｕｌｅｓ，
ｗｈｉｃｈａｄｏｐｔｇｅｌａｔｉｎｏｒｔｈｅｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ）ａｓｃａｐｓｕｌｅｓｈｅｌ．Ｔｈｅｌｉｑｕｉｄｆｉｌｅｄｈａｒｄｇｅｌａｔｉｎｃａｐｓｕｌｅｉｓｉｎｃｒｅａｓ
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ｐｒｏｓｐｅｃｔａｎｄｂｒｉｎｇｐｒｏｆｉｔｓｆｏｒｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓ．．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｌｉｑｕｉｄｆｉｌｅｄｈａｒｄｇｅｌａｔｉｎｃａｐｓｕｌｅｓ；ａｐｐｌｉａｎｃｅ；ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ；ｑｕａｌｉｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ｐｒｏｓｐｅｃｔ
［责任编辑 鲍 雷］
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第３３卷第５期
２００８年３月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ３３，Ｉｓｓｕｅ ５
Ｍａｒｃｈ，２００８