全 文 ：柑橘类黄酮诺必擂停对 Ｋ５６２裸鼠移植瘤的抑制作用
王毓炜１，苏梦琪２，尹家乐１，张洪泉１
（１．扬州大学 医药研究所，江苏 扬州 ２２５００１；
２．丽珠医药集团股份有限公司 市场部，广东 珠海 ５１９０２０）
［摘要］　目的：观察柑橘类黄酮诺必擂停对Ｋ５６２裸鼠移植瘤的抑制作用，探讨其在抑制肿瘤血管生成方面的作用与机
制。方法：构建Ｋ５６２裸鼠移植瘤模型，２５只裸鼠分为模型组、诺必擂停低、中、高剂量组和阳性对照组（ｎ＝５）。造模２４ｈ后
分别给与１％羧甲基纤维素钠溶剂、诺必擂停（１２５，２５，５０ｍｇ·ｋｇ－１）和环磷酰胺（２０ｍｇ·ｋｇ－１），连续给药１８ｄ，处死，取肿
瘤称重计算抑瘤率；免疫组化法检测药物对肿瘤组织ＶＥＧＦ表达及ＭＶＤ的影响；鸡胚绒毛尿囊膜实验测定药物对血管新生的
作用。结果：诺必擂停可显著抑制Ｋ５６２裸鼠移植瘤的生长，抑瘤率达３６％～５８％，与模型组比较有显著差异（Ｐ＜００１）；能显
著降低肿瘤组织内微血管生成：诺必擂停低、中、高剂量组ＣＤ３４表达均低于模型组（中、高剂量组分别Ｐ＜００５，Ｐ＜００１）；抑
制ＶＥＧＦ的表达：诺必擂停低、中、高剂量组ＶＥＧＦ均低于模型组（分别Ｐ＜００５，Ｐ＜００１和Ｐ＜００１）；抑制ＣＡＭ血管新生：
２，４μｇ作用下ＣＡＭ微血管数显著低于对照组（Ｐ＜００１）。结论：诺必擂停可以抑制Ｋ５６２裸鼠移植瘤的生长以及肿瘤血管的
生成，其作用机制可能与下调肿瘤组织ＶＥＧＦ的表达有关。
［关键词］　诺必擂停；Ｋ５６２；裸鼠；血管内皮生长因子；微血管密度；鸡胚绒毛尿囊膜
［收稿日期］　２００８０９１０
［通信作者］　张洪泉，教授，博士生导师，研究方向肿瘤免疫药
理，Ｔｅｌ：（０５１４）８７９７８８２１，Ｅｍａｉｌ：ｈｑｚｈａｎｇｙｚ＠１２６．ｃｏｍ
［作者简介］　王毓炜，硕士研究生，研究方向肿瘤药理，Ｅｍａｉｌ：
ｗｙｗ１９８１＠１６３．ｃｏｍ
　　诺必擂停（ｎｏｂｉｌｅｔｉｎ）是从芸香科植物柑橘及其
栽培变种的果实中提取的一种类黄酮，化学结构：５，
６，７，８，３′４′六甲氧基黄酮（５，６，７，８，３′４′ｈｅｘａ
ｍｅｔｈｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）［１］。近年来国内外研究表明诺必擂
停具有抗肿瘤作用［２４］。前期实验证实，诺必擂停对
白血病细胞株Ｋ５６２，ＨＬ６０具有体外增殖抑制及诱
导凋亡的作用［５］。本研究通过构建 Ｋ５６２裸鼠体内
异种移植模型，进一步探讨诺必擂停在体抗白血病
的作用及可能的作用机制。
１　材料
１．１　主要试剂与药品　诺必擂停粉剂：淡黄色粉末
（纯度９８９％，批号０４０８０７，南京神州佳美药物研究
有限公司），临用前用吐温８０研磨，以１％羧甲基纤
维素钠（ＣＭＣＮａ）配至所需浓度。环磷酰胺（ＣＴＸ，
江苏恒瑞股份有限公司，批号０６０７１５２１），临用前以
生理盐水配制，４℃保存。兔抗人 ＣＤ３４单克隆抗
体，兔抗人ＶＥＧＦ多克隆抗体（Ａ２０），购自美国ｓａｎ
ｔａｃｒｕｚ公司；ＤＡＢ显色试剂盒（５０７８１６８０），ＳＰ免疫
组化试剂盒（５１２８２１０８），购自武汉博士德。
１．２　动物与细胞　ＳＰＦ级 ＢＡＢＬ／ｃ纯系雄性裸鼠，
１８～２２ｇ，由中国医学科学院上海实验动物繁育中心
提供，合格证号ＳＣＸＸ（沪）２００３０００３；慢性髓性白血
病细胞株Ｋ５６２，购自中国科学院上海细胞所。细胞
常规培养于含１０％小牛血清的ＲＰＭＩ１６４０培养液中。
２　方法
２．１　模型的建立及分组给药　接种前２４ｈ对裸鼠
进行亚致死剂量照射，照射强度为 ４００ｃＧｙ［６］。取
对数生长期的Ｋ５６２细胞，用ＰＢＳ调节细胞密度１×
１０８／ｍＬ，右侧肩胛部皮下接种裸鼠２５只，０２ｍＬ／
只（２×１０７个／只）。２４ｈ后将动物随机分成５组，每
组５只：诺必擂停治疗组灌胃给药（ｉｇ）、ＣＴＸ治疗组
腹腔注射（ｉｐ）、模型组（ｉｇ）。给药剂量：诺必擂停治
疗组（１２５，２５，５０ｍｇ·ｋｇ－１）、ＣＴＸ治疗组（２０ｍｇ
·ｋｇ－１）和模型组（１％羧甲基纤维素钠溶剂）。给
药体积１０ｍＬ·ｋｇ－１。接种后次日开始给药，每天１
次，连续１８ｄ。
２．２　体内抑瘤实验　实验前每只裸小鼠称重记录，
实验期间观察各组裸小鼠的一般情况及肿瘤生长大
小，用游标卡尺每３ｄ测量１次瘤体大小，长轴（ａ）、
短轴（ｂ），根据体积近似公式 Ｖ＝ａｂ２／２计算肿瘤体
积，绘制肿瘤体积增长曲线。停药后第２天称重记
录，处死小鼠。剥离肿瘤称重，计算肿瘤抑制率并进
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行数据分析。
抑瘤率＝（１－治疗组瘤重／模型组瘤重）×１００％
２．３　免疫组化检测ＶＥＧＦ及ＭＶＤ　将瘤体剥离后
迅速放入１０％的甲醛溶液中固定，石蜡包埋，４μｍ
连续切片，其中取１张常规ＨＥ染色，余片按相关试
剂盒说明进行，以 ＳＰ免疫组化法测定瘤体中的
ＶＥＧＦ及ＭＶＤ的表达情况（用ＰＢＳ液代替一抗作为
阴性对照，ＤＡＢ显色）。结果判定：ＶＥＧＦ阳性细胞
核膜、胞浆着色均为棕黄色，应用瑞医病理图文分析
系统进行图象半定量分析，每张切片随机选取５个
高倍视野（×２００），分别测定其平均积分吸光度和
阳性细胞所占面积百分比，分别取其均值作为该片
的代表值；肿瘤微血管密度（ＭＶＤ）测定以 ＣＤ３４单
抗标记血管内皮细胞，参照 Ｗｅｉｄｎｅｒ［７］的方法，先在
低倍镜（×１００）下全面观察切片，以确定肿瘤内血
管密度最高处，高血管密度区多位于肿瘤边缘，再在
高倍镜（×２００）下以肿瘤内任何一个棕色染色的内
皮细胞或细胞丛作为一个血管，但肌层较厚及管腔
面积大于８个红细胞直径的血管不计数，不以含有
红细胞或出现管腔作为判断标准。记录５个视野内
的微血管数，取其平均数作为该片的ＭＶＤ值。
２．４　鸡胚绒毛尿囊膜血管新生模型实验［８］　鸡胚
绒毛 尿 囊 膜 （ｃｈｉｃｋｅｎｃｈｏｒｉｏａｌａｎｔｏｉｃｍｅｍｂｒａｎｅ，
ＣＡＭ）血管新生模型实验，取６日龄胚蛋２０只，随机
分为４组，每组５只。在照卵灯下寻找胚头，在胚头
右下方０５～１ｃｍ处（此处为鸡胚尿囊膜血管稀少
区域）划定１ｃｍ×１ｃｍ区域，确定开窗位置。乙醇
常规消毒后，用眼科镊开１个小窗，用７５％乙醇消
　　
毒开窗部位，手术剪移去蛋壳和内壳膜，暴露鸡胚尿
囊膜。将总量为４，２，１μｇ的药物各１０μＬ滴于１
ｍｍ３的无菌明胶海绵上，对照组加入等量ＰＢＳ。透明
胶纸贴封后继续孵育，每天观察血管新生的情况，２ｄ
后揭除透明胶带，加入适量甲醇固定。剪取适当大小
的鸡胚尿囊膜，平铺于玻片上，于显微镜下拍照观察
结果。分析软件计数明胶海绵区域的微血管数。
２．５　统计学处理　实验数据用 珋ｘ±ｓ表示，各给药
组与模型组比较为完全随机设计多样本均数的比
较，采用单因素方差分析，运用ＳＰＳＳ１００软件进行
数据分析。Ｐ＜００５表示有显著性差异。
３　结果
３．１　肿瘤生长曲线　接种约６ｄ后肿瘤逐渐增大，
给药组肿瘤的生长速度较对照组变慢，体积也较小，
肿瘤体积增长曲线见图１。
图１　Ｋ５６２裸鼠异种移植瘤体积生长曲线
３．２　瘤重比较及抑瘤率计算　实验结束时各组动
物无１只死亡，皮下肿瘤生长良好，诺必擂停各组抑
瘤率为３６％～５８％，ＣＴＸ的抑瘤率为７６％（表１）。
表１　诺必擂停对Ｋ５６２裸鼠异种移植瘤的增殖抑制作用（珋ｘ±ｓ，ｎ＝５）
组别
剂量
／ｍｇ·ｋｇ－１
体重／ｇ
开始 结束
瘤重
／ｇ
抑瘤率
／％
模型　　 － ２２０９±０３９ ２４４８±１１１ １１７±０１１ 　
诺必擂停 １２５ ２２１０±０３８ ２３９０±０６７ ０７５±０１１２） ３６
　 ２５ ２２４１±０３２ ２４３０±０３８ ０７４±０１０２） ３８
　 ５０ ２２４５±０３６ ２４２８±０３８ ０５０±０１２２） ５８
环磷酰胺 ２０ ２２３２±０２４ ２４５９±０７５ ０２８±０２６２） ７６
　　注：与模型组比较１）Ｐ＜００５，２）Ｐ＜００１（表２同）。
３．３　ＶＥＧＦ表达的检测　ＶＥＧＦ表达为阳性的细胞
核膜、胞浆着色均为棕黄色，实验结果显示，ＶＥＧＦ
在肿瘤组织中高表达，用药后表达下降，与模型组比
较，诺必擂停各剂量组的阳性面积的百分比与模型
组比较显著降低（图２，表２）。
３．４　ＭＶＤ的测定　以细胞质及核内出现棕黄色反
应物即为阳性，显微镜下检测５个独立高视野，可见
ＣＤ３４在肿瘤组织中高表达（图３），与模型组比较，
诺必擂停各剂量组的微血管数与模型对照组比较均
降低（图 ４）。其中诺必擂停中、高剂量组与模型
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Ａ．模型组；Ｂ．诺必擂停１２５ｍｇ·ｋｇ－１；Ｃ．诺必擂停２５ｍｇ·ｋｇ－１；Ｄ．诺必擂停５０ｍｇ·ｋｇ－１；Ｅ．环磷酰胺２０ｍｇ·ｋｇ－１。
图２　诺必擂停对Ｋ５６２裸鼠移植瘤组织中ＶＥＧＦ表达的影响（×４００）
表２　诺必擂停对Ｋ５６２裸鼠移植瘤组织中
ＶＥＧＦ表达的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝５）
组别
剂量
／ｍｇ·ｋｇ－１
ＶＥＧＦ
Ａ 阳性面积／％
模型　　 － ０１３±００４ ６９９１±９８７
诺必擂停 １２５ ０１６±００４１） ５６５０±１１１３１）
　 ２５ ０２３±００６２） ３４６９±６５９２）
　 ５０ ０２５±００６２） ３１９１±１００６２）
环磷酰胺 ２０ ０２５±００５２） ３２０４±８３４２）
对照组比较差异显著（Ｐ＜００５）。
３．５　ＣＡＭ新生血管测定　微血管以明胶海绵为中
心呈辐射状分部，结果表明，４μｇ／蛋和２μｇ／蛋诺必
擂停能显著抑制新生血管的形成。当药物浓度为４
μｇ／蛋时，诺必擂停几乎抑制了所有除主血管之外
的新生血管（表３）。
４　讨论
慢 性 粒 细 胞 白 血 病 （ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ
ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＬ）是一类起源于造血干细胞的恶性疾
Ａ．模型组；Ｂ．诺必擂停１２．５ｍｇ·ｋｇ－１；Ｃ．诺必擂停２５ｍｇ·ｋｇ－１。
图３　诺必擂停对Ｋ５６２裸鼠移植瘤组织中ＣＤ３４表达的影响（×２００）
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１．模型组；２．诺必擂停１２．５ｍｇ·ｋｇ－１；３．诺必擂停２５ｍｇ·ｋｇ－１；
４．诺必擂停５０ｍｇ·ｋｇ－１；５．环磷酰胺２０ｍｇ·ｋｇ－１；与模型组
比较１）Ｐ＜００５，２）Ｐ＜００１。
图４　诺必擂停对Ｋ５６２裸鼠移植瘤组织中ＭＶＤ
的影响（ｎ＝５）
表３　诺必擂停对ＣＡＭ新生血管的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝５）
组别 剂量／ｇ·Ｌ－１ 微血管数
ＰＢＳ对照 － ３０７０±５３８
诺必擂停 ０１ ２８１０±３７４
　 ０２ ２１３０±３５１３）
　 ０４ １４９０±３２６３）
　　注：与ＰＢＳ对照组比较３）Ｐ＜００１。
病，白血病细胞在骨髓和其他造血组织中增生积聚，
抑制正常造血。化疗仍是目前临床治疗 ＣＭＬ最常
用的手段，但常用化疗药物不仅对白血病细胞具有
杀伤作用，同时对人体正常组织细胞损害较大。寻
找高效低毒的抗癌药已是当务之急。近年，天然抗
癌药物成为世界新药研发的热点。柑橘类果实是我
国传统的中药材，早在 ２０００多年前的《神农本草
经》里就有柑橘药用的记载，一般以橘皮入药，诺必
擂停即是自橘皮中提取的类黄酮单体。现已证实的
柑橘类黄酮的生物活性包括：抗癌、抗炎、抗病毒、清
除自由基、防治心血管疾病等［９］。
本研究以 Ｋ５６２裸小鼠移植瘤模型，研究诺必
擂停的抗肿瘤作用及其机制。结果表明，诺必擂停
灌胃给药对 Ｋ５６２移植瘤有明显抑制作用，且呈剂
量依赖趋势，其抑瘤作用与ＣＴＸ相似。实验中还观
察到诺必擂停各组裸小鼠一般状态较ＣＴＸ组好，能
够改善荷瘤鼠的生存质量，未见毒副作用。
肿瘤血管的形成是肿瘤生长和转移的基础，原
发肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成［１０］。越
来越多的证据显示，白血病也是一种血管新生依赖
性肿瘤。临床研究表明［１１］，白血病病人骨髓的微血
管密度与正常人群相比较都有显著性的提高，微血
管密度增加的倍数都在 １７～７倍，其中 ＣＭＬ患
者〗，其骨髓组织中微血管密度和微血管区域在各种
白血病中均表现为最高。说明白血病在恶性转化过
程中，也同样存在新生血管调控的紊乱，并导致了肿
瘤相关毛细血管网的形成，进而刺激白血病细胞的
存活和增殖。因此，抗血管新生已成为白血病治疗
新的靶点。
本研究采用经典的鸡胚绒毛尿囊膜血管新生实
验模型分析了诺必擂停对血管新生的影响。实验结
果表明诺必擂停能有效抑制 ＣＡＭ血管新生，经１，
２，４μｇ／蛋诺必擂停处理后 ＣＡＭ血管新生的能力分
别下降了 ８４７％，３０６２％和 ５１４７％。ＭＶＤ是被
认为最能反映肿瘤血管生长的指标之一，它与肿瘤
细胞的营养和供氧有关。肿瘤侵润转移的早期，周
围组织就有大量的微血管生成，免疫组化法用ＣＤ３４
标识血管内皮，血管呈现棕黄色或黄色，高倍镜下计
数血管的条数，对判断肿瘤恶性程度、患者预后有重
要的意义。研究表明，模型对照组中 ＣＤ３４阳性细
胞高表达，诺必擂停各剂量组均能抑制肿瘤组织中
的微血管数，其中以中、高剂量组对微血管的抑制作
用显著。
文献报道［１２１３］，在肿瘤血管生成过程中，肿瘤
细胞与血管内皮细胞相互依赖生存。由血管内皮细
胞产生的各种生长因子对肿瘤生长具有旁分泌作
用。同时，肿瘤细胞又可分泌血管内皮细胞生存和
增殖所需要的有丝分裂原和动力原。ＶＥＧＦ表达于
血管内皮细胞、肿瘤细胞、某些炎症细胞和间质细胞
等。免疫染色发现其定位于细胞质，特别是细胞核
周围，是最重要也是最具有代表性的血管生长因子，
是一种对血管生长有强诱导作用且是目前所知的唯
一特异性作用于血管内皮细胞的一种生长因子，它
的生物学特性与实体肿瘤的生长密切相关，ＶＥＧＦ
的高表达可刺激肿瘤血管的形成，与血管生成和肿
瘤生长相辅相成、相互依赖，导致肿瘤血管无限制地
扩增，使肿瘤细胞无节制地生长，促进恶性肿瘤细胞
的转移［１４］。抑制 ＶＥＧＦ的生成则可抑制肿瘤的生
长及转移。本实验结果证明，诺必擂停各剂量组均
可下调ＶＥＧＦ的表达，提示诺必擂停抗肿瘤血管生
成与其下调ＶＥＧＦ表达有关。同时实验还证实该药
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在体外可抑制ＣＡＭ的血管新生能力，并能降低肿瘤
组织的微血管密度。诺必擂停下调肿瘤组织 ＶＥＧＦ
的表达可能是其抑制肿瘤组织生长以及抗肿瘤血管
生成的机制之一。
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（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈａｒｍａｃｙ，ＹａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙａｎｇｚｈｏｕ２２５００１，Ｃｈｉｎａ；
２．ＭａｒｋｅｔｉｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ＬｉｖｚｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＩｎｃ．，Ｚｈｕｈａｉ５１９０２０，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｅｃｔｏｆｃｉｔｒｕｓｅｘｔｒａｃｔｎｏｂｉｌｅｔｉｎｏｎＫ５６２ｃｅｌｓｘｅｎｏｇｒａｆｔｉｎｎｕｄｅｍｉｃｅａｎｄｄｉｓ
ｃｕｓｓｉｔｓａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＴｈｅｍｏｄｅｌｏｆＫ５６２ｃｅｌｓｘｅｎｏｇｒａｆｔｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｉｎｎｕｄｅｍｉｃｅ．Ｔｗｅｎｔｙｆｉｖｅ
ｎｕｄｅｍｉｃｅｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｔｏｆｉｖｅｇｒｏｕｐｓ．Ａｆｔｅｒ２４ｈｒｓｏｆｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈＫ５６２ｔｕｍｏｒｃｅｌｓｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ，１％ＣＭＣＮａｉｎｔｈｅｎｕｄｅｍｉｃｅ
ｏｆｍｏｄｅｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｎｏｂｉｌｅｔｉｎ（１２５，２５，５０ｍｇ·ｋｇ－１）ｉｎｔｈｅｎｕｄｅｍｉｃｅｏｆｎｏｂｉｌｅｔｉｎｇｒｏｕｐｓａｎｄＣＴＸ（２０ｍｇ·ｋｇ－１）ｉｎｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｅｒｅａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｏｎｃｅｅｖｅｒｙｄａｙ．Ｔｈｅｎｕｄｅｍｉｃｅｗｅｒｅｋｉｌｅｄａｔ１８ｔｈｄａｙｐｏｉｎｔｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｒａｔｅｏｆ
ｎｏｂｉｌｅｔｉｎｏｎｔｕｍｏｒｗａｓｃａｌｃｕｌａｔｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｍｅａｓｕｒｅｄｔｕｍｏｒｗｅｉｇｈｔ．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｓｓａｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｅｆｅｃｔ
ｏｆｎｏｂｉｌｅｔｉｎｏｎＶＥＧＦｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＭＶＤ，ａｎｄＣＡＭａｓｓａｙｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆｎｏｂｉｌｅｔｉｎｏｎｖｅｓｓｅｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔ：
ＮｏｂｉｌｅｔｉｎｈａｖｅｎｏｔａｂｌｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｎＫ５６２ｃｅｌｓｘｅｎｏｇｒａｆｔｉｎｎｕｄｅｍｉｃｅｃｏｍｐａｒｉｎｇｗｉｔｈｍｏｄｅｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜００１），ｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ
ｒａｔｅｏｆｎｏｂｉｌｅｔｉｎｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅ３６％５８％．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＶＥＧＦｉｎｎｏｂｉｌｅ
ｔｉｎｇｒｏｕｐｓｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｃｏｍｐａｒｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅｍｏｄｅｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜００５，Ｐ＜００１，Ｐ＜００１）．Ｎｏｂｉｌｅｔｉｎｃｏｕｌｄｒｅｍａｒｋ
ａｂｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｔｈｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｗｉｔｈｉｎｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＤ３４ｉｎｎｏｂｉｌｅｔｉｎｌｏｗｄｏｓｅｇｒｏｕｐａｎｄｈｉｇｈｄｏｓｅｇｒｏｕｐｗａｓｌｏｗｅｒ
ｔｈａｎｔｈａｔｉｎｍｏｄｅｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜００５，Ｐ＜００１）．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｏｆＣＡＭｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔ４μｇａｎｄ２μｇｎｏｂｉｌｅｔｉｎｃｏｕｌｄｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅ
ｎｅｗｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓｏｆＣＡＭ（Ｐ＜００１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＮｏｂｉｌｅｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｒｅｄｕｃｉｎｇｔｈｅＶＥＧＦｅｘ
ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＫ５６２ｃｅｌｓｘｅｎｏｇｒａｆｔｉｎｎｕｄｅｍｉｃｅ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｎｏｂｉｌｅｔｉｎ；Ｋ５６２；Ｎｕｄｅｍｉｃｅ；ＶＥＧＦ；ＭＶＤ；ＣＡＭ
［责任编辑　古云侠］
·４１４１·
第３４卷第１１期
２００９年６月
　　　　　 　 　 　 　 　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　１１
　Ｊｕｎｅ，２００９