全 文 ：３种中药成分对大鼠 ＣＹＰ３Ａ４酶代谢的影响
沈国林１，梁爱华１，赵雍１，曹春雨１，刘婷１，李春英１，ＯｄｄＧｅｏｒｇＮｉｌｓｅｎ２
（１．中国中医科学院 中药研究所，北京 １００７００；
２．挪威科技大学 医学院 癌症研究与分子医学系，挪威）
［摘要］　目的：探讨３种中药成分（延胡索乙素、甲基莲心碱、三七总皂苷）对ＣＹＰ３Ａ４酶代谢活性的影响，以了解中药与
ＣＹＰ３Ａ４酶底物联合用药时可能产生的相互作用。方法：采用超高速离心法制备大鼠肝脏微粒体，建立体外肝脏微粒体混合
酶代谢体系。以睾丸酮作为底物探针，用ＨＰＬＣ建立检测ＣＹＰ３Ａ４酶代谢活性的方法，分别考察体外代谢体系的最适宜底物
浓度、代谢时间、ｐＨ、孵育温度以及磷酸盐浓度。在确定的条件下，将３种中药成分稀释成不同浓度，分别与睾丸酮共同孵育
于肝微粒体代谢体系中，测定在有或无中药成分存在下代谢产物６β羟基睾丸酮的产生量，以评估中药成分对ＣＹＰ３Ａ４酶代谢
的影响。结果：在肝微粒体孵育体系中，睾丸酮代谢为６β羟基睾丸酮最适宜的体外代谢条件为底物浓度２００μｍｏｌ·Ｌ－１，代
谢时间３５ｈ，ｐＨ７０，孵育温度３７℃，磷酸盐终浓度０１ｍｏｌ·Ｌ－１。延胡索乙素和三七总皂苷均对ＣＹＰ３Ａ４酶的抑制作用较
弱，ＩＣ５０＞１００μｍｏｌ·Ｌ
－１，甲基莲心碱有一定的抑制作用，ＩＣ５０为（４７５±２３）μｍｏｌ·Ｌ
－１。结论：延胡索乙素和三七总皂苷对
ＣＹＰ３Ａ４酶代谢无明显影响，提示这２种中药成分与ＣＹＰ３Ａ４酶底物之间的相互作用较低，甲基莲心碱有可能会产生微弱的
药物相互作用。
［关键词］　睾丸酮；肝微粒体；药物相互作用；代谢；ＣＹＰ３Ａ４
［收稿日期］　２００８１０１５
［基金项目］　国际科技合作项目（２００６ＤＦＡ３１７６０）
［通信作者］　梁爱华，Ｔｅｌ：（０１０）６４２８８６０１，Ｅｍａｉｌ：ｌｉａｎｇａｉｈｕａ＠ｓｉ
ｎａ．ｃｏｍ
　　当２种或２种以上药物联合应用时，可由于药
物之间的相互作用而使药效或副作用加强或减轻，
甚至出现未预期的毒副作用或不良反应。近年发
现，药物相互作用是临床上产生严重不良反应甚至
死亡的主要原因之一［１］。药物相互作用可以发生
在吸收、代谢、排泄、蛋白结合等不同环节，其中药物
代谢性相互作用主要是由细胞色素 Ｐ４５０酶
（ＣＹＰ４５０）介导的。ＣＹＰ４５０是最重要的药物代谢酶
系，超过３００种药物是通过 ＣＹＰ４５０代谢的。而在
ＣＹＰ４５０中最重要的是 ＣＹＰ３Ａ４亚族，ＣＹＰ３Ａ４参与
约５０％的药物代谢［２］。对 ＣＹＰ３Ａ４活性具有明显
影响的药物与 ＣＹＰ３Ａ４底物联合应用时，可能会导
致临床上出现严重的药物相互作用［２］。近年来，有
些临床案例提示，某些来源于植物的产品同样可与
药物产生相互作用，导致严重的后果［３］。文献报
道，有过敏性鼻炎的患者在服用抗过敏药物（特非
那定）的同时饮用了葡萄柚汁（又称胡柚汁），结果
导致特非那定中毒死亡［４］。经研究发现，葡萄柚汁
是 ＣＹＰ３Ａ４的抑制剂［５］。因此研究药物对 ＣＹＰ３Ａ
活性的影响对于预测其与其他药物发生药物相互作
用的可能性有着重要的意义。睾丸酮可特异性地通
过ＣＹＰ３Ａ４代谢发生６β羟基化反应，利用睾丸酮作
为特异性探针底物［６］，研究其他药物对 ＣＹＰ３Ａ４酶
介导的睾丸酮代谢的影响，可以评估该药物与
ＣＹＰ３Ａ４底物发生药物相互作用的可能性。本研究
采用大鼠肝微粒体混合酶体外代谢体系，以睾丸酮
为探针，建立 ＨＰＬＣ检测 ＣＹＰ３Ａ４酶代谢活性的方
法，并利用该体系研究了３种中药成分对 ＣＹＰ３Ａ４
酶活性的影响，以初步评估这 ３种中药成分与
ＣＹＰ３Ａ４底物合用时产生药物相互作用的可能性。
１　材料
１．１　仪器
高效液相色谱２６９５（美国ＷＡＲＴＥＲＳ公司），紫
外检测器２４８７（美国 ＷＡＲＴＥＲＳ公司）；美国 Ａｖａｎｔｉ
Ｊ３０Ｉ超高速离心机［贝克曼库尔特商贸（中国）有
限公司］；日本 ＭＤＦＵ５０Ｖ超低温冰箱（－８０℃）
（北京鑫瑞驰科技发展有限公司）；色谱柱 Ｓｕｐｅｌｃｏ
Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（ＬＣ１８）（北京汇德易公司）。
１．２　动物
健康Ｗｉｓｔａｒ大鼠，ＳＰＦ级，雄性，体重２００～２１０
ｇ，由军事医学科学院实验动物中心提供，合格证号
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ＳＣＫＸ（军）２００７００８。
１．３　试剂和中药供试品
氧化型辅酶Ⅱ，６磷酸葡萄糖脱氢酶（北京纵横
洋洲公司）；６磷酸葡萄糖，６β羟基睾丸酮（挪威科
技大学 Ｎｉｌｓｅｎ教授惠赠），β萘黄酮（Ｓｉｇｍａ公司）；
甲醇、乙腈（色谱纯）（天津四友试剂公司）；苯巴比
妥钠注射液（规格０１ｇ·ｍＬ－１，天津金耀氨基酸有
限公司）。
供试品延胡索乙素（纯度 ９８％）、三七总皂苷
（纯度６０％）均购自北京天利生物化工有限公司；甲
基莲心碱（纯度 ９０％）由本所边宝林研究员提供。
供试品的配制方法：精密称取延胡索乙素５６８ｍｇ，
用１ｍＬ甲醇和１ｍＬ乙腈超声溶解；精密称取三七
总皂苷１４６５６ｍｇ，加２ｍＬ甲醇超声溶解。上述２
种中药供试品均配制成 ８００，４００，２００，１００，５０，２５，
１２５μｍｏｌ·Ｌ－１７个浓度。精密称取甲基莲心碱
１０１４３ｍｇ，加１ｍＬ甲醇超声溶解，配制成１６０，８０，
４０，２０，１０，５，２５μｍｏｌ·Ｌ－１７个浓度。
２　方法
２．１　大鼠肝微粒体制备
参照文献［７］方法，大鼠经苯巴比妥钠与 β萘
黄酮诱导后，用高速离心法制备肝微粒体：将苯巴比
妥钠注射液配制成３ｇ·Ｌ－１和６ｇ·Ｌ－１。每只大鼠
于第１天注射３ｇ·Ｌ－１的苯巴比妥钠注射液 ２ｍＬ；
第２～４天注射６ｇ·Ｌ－１苯巴比妥钠注射液２ｍＬ。
同时于第３～４天每只大鼠注射８０ｇ·Ｌ－１的β萘黄
酮０２ｍＬ。第４天晚上开始将大鼠禁食１２ｈ，放血
处死，经门静脉灌流冰冷氯化钾（０１５ｍｏｌ·Ｌ－１）缓
冲液（ｐＨ７４），直至肝脏颜色变成土黄色为止。摘
取肝脏，将其放入培养皿中。每克肝组织加 ３ｍＬ
（０１５ｍｏｌ·Ｌ－１）冰冷氯化钾缓冲液，在冰浴上制备
匀浆液。将匀浆液以９０００×ｇ离心１５ｍｉｎ，取上清
液以１０５０００×ｇ超速离心６０ｍｉｎ；弃去上清液，将
沉淀重悬于０１５ｍｏｌ·Ｌ－１冰冷氯化钾缓冲液中，再
次以１０５０００×ｇ超速离心６０ｍｉｎ；取沉淀（即微粒
体）按每克加４ｍＬ（０１５ｍｏｌ·Ｌ－１）氯化钾缓冲液
（ｐＨ７４）重新悬浮，将悬液按照每管６００μＬ分装
于２ｍＬ离心管中，于 －８０℃保存备用。以小牛血
清白蛋白为对照品，采用ＢＣＡ试剂盒法测定微粒体
蛋白含量，蛋白浓度为１２ｇ·Ｌ－１。
２．２　肝微粒体混合酶系配制方法
肝微粒体 ２４ｍＬ，０４ｍｏｌ·Ｌ－１ ＭｇＣｌ２２４０
μＬ，１６５ｍｏｌ·Ｌ－１ ＫＣｌ２４０μＬ，６磷酸葡萄糖
３６４８ｍｇ，氧化型辅酶Ⅱ ７２ｍｇ，６磷酸葡萄糖脱
氢酶（１０Ｕ·ｍＬ－１）２４０μＬ，去离子水 ９１２ｍＬ，
０２ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸盐缓冲液（ｐＨ７４）１２ｍＬ，配制
成２４ｍＬ孵育体系。混合酶系配制均在冰浴上进
行，现配现用。
２．３　ＣＹＰ３Ａ４酶代谢活性检测
取上述肝微粒体混合酶系 ０５ｍＬ，加入底物
２００μｍｏｌ·Ｌ－１睾丸酮５μＬ。在一定条件下孵育结
束后，加入０５ｍＬ冰冷甲醇终止反应。放入４℃冰
箱１ｈ，使蛋白沉淀。１２０００ｒ·ｍｉｎ－１离心５ｍｉｎ，取
上清液，用 ０２２μｍ有机微孔膜过滤，取滤液 ２５
μＬ，上机进行ＨＰＬＣ测定，检测代谢产物６β羟基睾
丸酮的产生量，表示为 ＣＹＰ３Ａ４酶活性。为了考察
睾丸酮体外代谢的最适宜条件，分别对不同的底物
浓度、ｐＨ、孵育温度、孵育时间以及磷酸盐缓冲液浓
度等进行了考察，每种试验条件做３个平行管，试验
均重复３次。
２．４　ＨＰＬＣ检测条件
ＳｕｐｅｌｃｏＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ色谱柱 ＬＣ１８（４６ｍｍ×２５０
ｍｍ，５μｍ）；流动相Ａ１０％乙睛、１５％甲醇、７５％水；
流动相 Ｂ１０％乙睛、６０％甲醇、３０％水。梯度洗脱
程序：０ｍｉｎ，１００％ Ａ；１０ｍｉｎ，６５％ Ａ，３５％ Ｂ；２３
ｍｉｎ，１０％ Ａ，９０％ Ｂ；２７ｍｉｎ，１００％ Ａ，运行总时间
３１ｍｉｎ。流速１ｍＬ·ｍｉｎ－１，柱温３０℃，波长２４７
ｎｍ，进样量２０μＬ。
对照品溶液配制：精密称取 ６β羟基睾丸酮 ５
ｍｇ，定容于５０ｍＬ甲醇中，分别吸取００５，０１，０２，
０６，０８，１ｍＬ至１０ｍＬ量瓶中定容，得到０５，１，２，
６，８，１０ｍｇ·Ｌ－１的标准溶液。
２．５　中药成分对ＣＹＰ３Ａ４的影响
取试管分成空白组、睾丸酮组、睾丸酮加不同浓
度中药组，各组均做３个平行管。所有试管中均加
入肝微粒体酶系０５ｍＬ。除此之外，空白对照管中
加入相应的溶媒 ５μＬ，睾丸酮组加入 ２００μｍｏｌ·
Ｌ－１睾丸酮 ５μＬ；睾丸酮加中药组除了加入 ２００
μｍｏｌ·Ｌ－１睾丸酮５μＬ外，再加入不同浓度的中药
５μＬ。混匀，于 ３７℃水浴中孵育 ３５ｈ，加入 ０５
ｍＬ冰冷甲醇终止反应。将试管置于４℃冰箱中１ｈ
使蛋白沉淀，以１２０００ｒ·ｍｉｎ离心５ｍｉｎ，取上清，
用０２２μｍ有机微孔膜过滤，取滤液 ２５μＬ，进行
ＨＰＬＣ测定。
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２．６　计算方法
Ｋｍ和 Ｖｍａｘ计算：根据 ＬｉｎｅｗｅａｖｅｒＢｕｒｋ方程
［８］
１／ｖ＝Ｋｍ／Ｖｍａｘ×１／［ｓ］＋１／Ｖｍａｘ，ｖ为反应速度，通过
代谢产物量与代谢时间和蛋白浓度的比值求得，ｓ
为底物浓度，Ｋｍ为米氏常数，是最大反应速度一半
时的底物浓度，Ｖｍａｘ为最大反应速度，用１／ｖ对１／ｓ
线性回归，通过 ＥＸＣＥＬ作图即可得到一条直线方
程，斜率为Ｋｍ／Ｖｍａｘ，截距为１／Ｖｍａｘ。
中药对 ＣＹＰ３Ａ４的抑制率（ＩＣ５０）计算
［９］：分别
计算在加与不加中药的情况下，睾丸酮经代谢产生
代谢产物６β羟基睾丸酮的量，计算平行管的平均
值。首先按照以下公式计算不同浓度中药对
ＣＹＰ３Ａ４的抑制率：抑制率（％）＝（不加中药６β羟
基睾丸酮产量－加中药６β羟基睾丸酮产量）／不加
中药６β羟基睾丸酮产量 ×１００％。然后采用线性
回归计算ＩＣ５０。若ＩＣ５０＞５０μｍｏｌ·Ｌ
－１，说明药物对
　　
该ＣＹＰ抑制能力弱；若 ＩＣ５０＜１μｍｏｌ·Ｌ
－１，说明药
物对该 ＣＹＰ抑制能力强，则有必要计算抑制常数
Ｋｉ。Ｋｉ的计算方法：以代谢速率 ｖ（代谢产物的生成
量／反应时间）的倒数对抑制剂浓度作图，一个底物
浓度可得到一条回归方程，不同底物浓度所得直线
交点的横坐标即为抑制常数 Ｋｉ。在评价化合物动
力学及药理学性质时，Ｋｉ是一个广泛应用的指标。
根据Ｋｉ的不同，抑制剂可分成３类：强抑制剂（Ｋｉ＜
１μｍｏｌ·Ｌ－１）、中等程度抑制剂（Ｋｉ为１～１０μｍｏｌ·
Ｌ－１）及弱抑制剂（Ｋｉ＞１０μｍｏｌ·Ｌ
－１）。
３　结果
３．１　色谱图
通过调节流动相的比例，根据色谱条件 ２．４
项下，６β羟基睾丸酮的分离度好，峰形较对称且柱
效 高，６β羟 基 睾 丸 酮 出 峰 时 间 在 ２０６２
ｍｉｎ（图１）。
ａ６β羟基睾丸酮对照品；ｂ睾丸酮代谢产物；ｃ空白；１睾丸酮。
图１　６β羟基睾丸酮及其代谢产物色谱图
３．２　６β羟基睾丸酮标准曲线绘制
以６β羟基睾丸酮浓度为横坐标（Ｘ），不同浓度
下所测得的峰面积为纵坐标（Ｙ），绘制标准曲线。
计算求得回归方程：Ｙ＝１２２３５Ｘ＋３０２０２（Ｒ２＝
０９９９９）。６β羟基睾丸酮在２５～５０ｎｇ呈良好的
线性关系。最低检测限（ＬＯＤ）为１ｎｇ（Ｓ／Ｎ＝３）。
３．３　６β羟基睾丸酮的回收率考察
取１８支试管，分成 ６组，每组 ３个平行管。３
个空白组试管中各加入甲醇１００μＬ，同时分别加入
１０，２０，６０ｍｇ·Ｌ－１的 ６β羟基睾丸酮 １００μＬ。
另外３个样品组试管中各加入微粒体孵育体系１００
μＬ，同时分别加入１０，２０，６０ｍｇ·Ｌ－１的６β羟基
睾丸酮１００μＬ。将上述试管置于３７℃中孵育３５
ｈ后，１２０００ｒ·ｍｉｎ离心４ｍｉｎ。以空白孵育体系液
提取后测得的峰面积与对应的对照品甲醇所测得的
峰面积比较获得提取回收率。结果显示，提取回收
率在９８５％ ～９９８％，符合回收率在９５％ ～１０５％
的测定要求（表１）。
表１　３个浓度６β羟基睾丸酮的提取回收率
（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
质量浓度
／ｍｇ·Ｌ－１
实测质量浓度
／ｍｇ·Ｌ－１
提取回收率
／％
１０ ０９９±００１ ９８５±０７
２０ １９７±００３ ９８５±１５
６０ ５８８±００２ ９９８±０３
３．４　６β羟基睾丸酮精密度考察
选取低、中、高３个浓度的６β羟基睾丸酮，分别
为１０，２０，６０ｍｇ·Ｌ－１，每个浓度５份样品，分别在
４ｄ内连续测定其浓度，每天以第１针进样开始计算
时间，每个浓度分别在０，２，４，６，８ｈ进样５次，每次进
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样体积１０μＬ，连续进样４ｄ。计算日内、日间误差精
密度（ＲＳＤ）。精密度用相对标准偏差（ＲＳＤ）表示，结
果该法的日内和日间ＲＳＤ在００１％～３％（表２）。
表２　６β羟基睾丸酮测定日内和日间精密度（珋ｘ±ｓ，ｎ＝４）
质量浓度
／ｍｇ·Ｌ－１
实测质量浓度／ｍｇ·Ｌ－１
日内 日间
ＲＳＤ／％
日内 日间
１０ １０５±００１ １０３±００１ ３２±１４ ２８±１３
２０ １９９±００１ ２００±００２ ０５±２１ ０１±３２
６０ ５８６±００２ ６０３±００７ ２２±０８ ０８±３２
３．５　睾丸酮体外代谢条件考察
３．５．１　不同孵育时间对睾丸酮代谢的影响　在肝
微粒体混合酶系中加入２００μｍｏｌ·Ｌ－１睾丸酮后，
在３７℃条件下孵育不同时间，测定由睾丸酮代谢为
６β羟基睾丸酮的产量。从图２中可知，在３０～２１０
ｍｉｎ，６β羟基睾丸酮的产量与孵育时间成正比，但超
过２１０ｍｉｎ后，其产量不再继续增加，说明孵育２１０
ｍｉｎ时睾丸酮代谢量最大。
图２　不同孵育时间对６β羟基睾丸酮产生量的影响
３．５．２　不同底物浓度对睾丸酮代谢的影响　在肝
微粒体酶系中分别加入不同浓度的底物睾丸酮，在
３７℃条件下孵育２１０ｍｉｎ，比较睾丸酮经酶代谢产
生６β羟基睾丸酮的量。可见在睾丸酮 ２５～４００
μｍｏｌ·Ｌ－１内，睾丸酮代谢量与浓度成正比。通过
计算得方程 Ｙ＝９５６６９Ｘ＋００３５７，Ｖｍａｘ＝（２８±
２３）ｎｍｏｌ·ｍｇ－１，Ｋｍ＝（２６８±１２３）μｍｏｌ（图３）。
图３　不同底物浓度对６β羟基睾丸酮产生量的影响
３．５．３　不同 ｐＨ对睾丸酮代谢的影响　将肝微粒
体混合酶系调成不同 ｐＨ，分别加入２００μｍｏｌ·Ｌ－１
睾丸酮后，在３７℃条件下孵育，比较睾丸酮代谢产
生６β羟基睾丸酮的产量。ｐＨ对酶代谢能力影响
较大，当 ｐＨ偏酸性时，６β羟基睾丸酮产量较低，
ｐＨ≤５时，６β羟基睾丸酮产量低于检测限。当ｐＨ≥
７时，６β羟基睾丸酮产量较高，ｐＨ８时达最高值。
结果显示在碱性条件下，肝微粒体酶代谢睾丸酮的
活性较强，但ｐＨ过高时又转而降低。据文献［１０］
分析，ＣＹＰ４５０酶是一种碱性蛋白基团，随着 ｐＨ的
增加，酶的解离度增加，能够更好的与底物结合，在
这种情况下，酶和底物解离最大时的 ｐＨ有利于酶
促反应的加速，但过高时 ｐＨ又会改变酶的活性中
心的构象，或甚至改变整个酶分子的结构使其变性
而活力下降，考虑到 ｐＨ７０为接近体内的环境，故
选择ｐＨ７０为合理的实验条件（图４）。
图４　不同ｐＨ对６β羟基睾丸酮产生量的影响
３．５．４　不同温度对睾丸酮代谢的影响　在肝微粒
体混合酶系中加入２００μｍｏｌ·Ｌ－１睾丸酮后，在不
同温度条件下孵育２１０ｍｉｎ，比较６β羟基睾丸酮产
量。结果显示，３７℃时６β羟基睾丸酮产量最多，说
明３７℃为最佳温度（图５）。
图５　不同温度对６β羟基睾丸酮产生量影响
３．５．５　不同磷酸盐缓冲液浓度对睾丸酮代谢的影
响　采用不同摩尔浓度的磷酸盐缓冲液配制肝微粒
体混合酶系，向酶系中加入２００μｍｏｌ·Ｌ－１睾丸酮
后，在３７℃条件下孵育２１０ｍｉｎ，比较６β羟基睾丸
酮产量。结果显示，磷酸盐缓冲液浓度对于睾丸酮
的代谢具有明显的影响，随着磷酸盐缓冲液浓度的
增加，睾丸酮的代谢产物显著增加，当达到 １６
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ｍｏｌ·Ｌ－１，代谢量就不再增加。由于磷酸盐缓冲液
０１ｍｏｌ·Ｌ－１与人体细胞内液的磷酸根浓度相近，
故采用０２ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸盐缓冲液配制微粒体混合
酶系，其终浓度为０１ｍｏｌ·Ｌ－１（图６）。
图６　不同磷酸缓冲液浓度对６β羟基睾丸酮
产生量的影响
３．６　３种中药成分对ＣＹＰ３Ａ４酶活性的影响
表３～５结果显示，在体外微粒体混合酶体系中
的磷酸盐缓冲液终浓度分别为０１～０４ｍｏｌ·Ｌ－１
的条件下，延胡索乙素、甲基莲心碱、三七总皂苷对
睾丸酮代谢均表现有一定的抑制作用。随着３种中
药的浓度增大，抑制率增高。三者均在０１，０４ｍｏｌ
·Ｌ－１磷酸盐缓冲液浓度条件下的抑制作用相似，可
见磷酸盐缓冲液对３种中药的抑制作用影响不大。
在０４ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸盐缓冲液条件下延胡索乙素、
甲基莲心碱的 ＩＣ５０分别为（１１７±５６），（５４５±
２３）μｍｏｌ·Ｌ－１；在０１ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸盐缓冲液条
件下延胡索乙素、甲基莲心碱的 ＩＣ５０分别为（１２７±
３４），（４７５±２３）μｍｏｌ·Ｌ－１。三七总皂苷的最
高抑制率小于５０％，所以无法求ＩＣ５０，延胡索乙素和
甲基莲心碱的 ＩＣ５０＞５０μｍｏｌ·Ｌ
－１，说明三者对
ＣＹＰ３Ａ４的抑制作用较弱。
４　讨论
临床研究表明，药物相互作用是导致病人发生
不良反应乃至严重不良反应或死亡的重要原因。美
国的一项研究表明，住院患者的严重不良反应发生
率为６７％［１１］，因药物相互作用的致死率已排名住
院患者死亡原因的第 ４～５位。近 ２０年内，美国
ＦＤＡ先后已将批准上市的 １０余种新药从市场撤
出，其最主要的原因就是出现了严重的药物代谢性
相互作用［１１］。随着植物药在世界范围内的广泛使
用，中药与西药一起应用的机会越来越多，然而目前
人们对中西药物间的相互作用了解很少，提供相关
研究的文献也很少，这给临床上中药与西药的联合
应用带来一定的风险。近年来，有少数研究显示，有
　　表３　不同ＰＢＳ浓度条件下延胡索乙素对睾丸酮
代谢的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
ＰＢＳ
／ｍｏｌ·Ｌ－１
延胡索乙素
／μｍｏｌ·Ｌ－１
６β羟基睾丸
酮／μｇ
相对抑制
率 ／％
ＩＣ５０
／μｍｏｌ·Ｌ－１
０１ ０ ０５２±００５ 　 － １２７±３４
　 １２５ ０４３±００６ １７２±１１０ 　
　 ２５ ０３４±００１ ３５０±３８ 　
　 ５０ ０２９±００１ ４４０±３３ 　
　 １００ ０２６±００２ ５００±３２ 　
　 ２００ ０２２±００１ ５８３±１９ 　
　 ４００ ０２０±００１ ６０９±１１ 　
　 ８００ ０１８±００１ ６６０±２４ 　
０４ ０ １０９±００１ 　 － １１７±５６
　 １２５ ０９８±００６ １０１±５８ 　
　 ２５ ０８０±００１ ２６９±４１ 　
　 ５０ ０６４±００１ ４１６±１１ 　
　 １００ ０５２±００４ ５２２±３５ 　
　 ２００ ０４５±００６ ５８７±５０ 　
　 ４００ ０３５±００４ ６７９±４１ 　
　 ８００ ０２６±００４ ７６０±３４ 　
表４　不同ＰＢＳ浓度条件下甲基莲心碱对睾丸酮代谢
的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
ＰＢＳ
／ｍｏｌ·Ｌ－１
甲基莲心碱
／μｍｏｌ·Ｌ－１
６β羟基睾丸
酮／μｇ
相对抑制
率／％
ＩＣ５０
／μｍｏｌ·Ｌ－１
０１ ０ ０６７±００１ 　 － ４７５±２３
　 １２５ ０６２±００２ ７２±１４ 　
　 ２５ ０５３±００１ ２０３±２１ 　
　 ５０ ０４６±００１ ３０９±０５ 　
　 １００ ０４１±００２ ３８３±２７ 　
　 ２００ ０３３±００１ ５０４±１８ 　
　 ４００ ０３０±０２０ ５５４±３４ 　
　 ８００ ０２３±００３ ６５２±４７ 　
０４ ０ １１５±００２ 　 － ５４５±２３
　 １２５ １０７±００３ ７２±２３ 　
　 ２５ １００±００２ １３１±２１ 　
　 ５０ ０９２±００６ ２０４±５３ 　
　 １００ ０７０±０１４ ３９４±１１２ 　
　 ２００ ０５６±００１ ５１４±０４ 　
　 ４００ ０５２±００２ ５５２±２１ 　
　 ８００ ０４３±００３ ６２２±２３ 　
些中药或者中药提取物可能影响肝脏代谢酶从而可
产生药物相互作用，如贯叶连翘可影响 ＣＹＰ３Ａ４酶
活性，与环孢菌素联合应用时，可降低环孢菌素的血
液浓度，有可能对肾移植病人的治疗无效［１２］。白
芷、肉桂、黄连、干姜、吴茱萸、连翘、牛蒡子等１６种
中药对ＣＹＰ３Ａ４酶代谢均具有抑制作用［１３］。此外，
人参的相关制品会引起临床上显著的药物相互作
用［１４］。所以有必要加强中西药物相互作用研究，阐
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２００９年７月
　　　　　 　 　 　 　 　　　　　 　 　 　 　
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　 Ｊｕｌｙ，２００９
　　表５　不同ＰＢＳ浓度条件下三七总皂苷对睾丸酮
代谢的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
ＰＢＳ
／ｍｏｌ·Ｌ－１
三七总皂苷
／μｍｏｌ·Ｌ－１
６β羟基睾丸
酮／μｇ
相对抑制
率／％
ＩＣ５０
／μｍｏｌ·Ｌ－１
０１ ０ ０６２±００１ 　 － ＞８００
　 １２５ ０５８±００６ ６５±１７ 　
　 ２５ ０５５±００１ １１３±１５ 　
　 ５０ ０５４±００１ １２７±１１ 　
　 １００ ０５３±００１ １３４±１１ 　
　 ２００ ０５２±００１ １５９±１１ 　
　 ４００ ０４７±００１ ２４２±２２ 　
　 ８００ ０３３±００３ ４７１±４６ 　
０４ ０ １２９±００２ 　 － ＞８００
　 １２５ １２８±００１ ０５±０４５ 　
　 ２５ １２７±００４ １３±２８８ 　
　 ５０ １２４±００１ ４０±０５８ 　
　 １００ １１３±００１ １３０±０１５ 　
　 ２００ １０８±００２ １６０±１６０ 　
　 ４００ ０９３±００５ ２７９±３７５ 　
　 ８００ ０６９±００５ ４６４±４０８ 　
明中药是否可能通过影响肝脏代谢酶活性而产
生药物相互作用，以保障用药者的生命安全。
ＣＹＰ３Ａ４酶是 ＣＹＰ４５０同工酶中最重要的药物
代谢酶，超过 ３００种药物是通过 ＣＹＰ３Ａ４酶代谢。
本研究探讨了３种中药成分（延胡索乙素、三七总
皂苷、甲基莲心碱）对 ＣＹＰ３Ａ４酶活性的影响。本
实验结果显示，延胡索乙素和三七总皂苷对睾丸酮
代谢的抑制作用较弱，说明与经 ＣＹＰ３Ａ４酶代谢的
药物产生相互作用的可能性较小。甲基莲心碱是一
种双苄基异奎啉类生物碱，有文献报道其可以通过
ＣＹＰ３Ａ酶系进行代谢［１５］，本实验结果显示它对
ＣＹＰ３Ａ４酶的活性具有一定的抑制作用，但作用强
度较弱，ＩＣ５０（５４５±２３）μｍｏｌ·Ｌ
－１。说明甲基莲
心碱有可能与ＣＹＰ３Ａ４酶底物之间产生较弱的相互
作用。
肝微粒体体外代谢试验常常受到一些试验条件
的影响，本实验观察了酶底物浓度、孵育时间和温
度、孵育体系的 ｐＨ和磷酸缓冲盐浓度５个因素对
ＣＹＰ３Ａ４酶代谢的影响。结果显示，上述几个因素
对ＣＹＰ３Ａ４酶代谢均存在不同程度的影响，其中酶
底物（睾丸酮）浓度在２５～４００μｍｏｌ·Ｌ－１时，它的
代谢产物６β羟基睾丸酮的量呈线性增长，当底物
浓度再上升，代谢产生量就不再增加，这符合酶促反
应动力学理论［１０］，所以选择的底物浓度是２００μｍｏｌ
·Ｌ－１。ｐＨ对睾丸酮影响较大，过高（ｐＨ１１０）和
过低（ｐＨ４０，５０）对睾丸酮代谢产生６β羟基睾丸
酮的量都较低，从生化反应上说 ｐＨ应在６～８，根据
人体体内环境ｐＨ的范围，最终选择ｐＨ７０，大多数
文献报道［１６］肝微粒体体外代谢孵育体系的 ｐＨ
７０。本试验结果显示，磷酸缓冲盐浓度对睾丸酮代
谢具有重要的影响，考察了在不同浓度条件下３种
中药成分对睾丸酮代谢的影响，通过选择不同 ＰＢＳ
浓度进行比较 ＩＣ５０的差异以及代谢产生量的变化，
在孵育体系的终浓度分别为０１，０４ｍｏｌ·Ｌ－１磷
酸缓冲盐，后者比前者在对代谢产量的影响方面几
乎高１倍，终浓度为０１ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸缓冲盐与人
体细胞的内环境一样，所以最终选择０１ｍｏｌ·Ｌ－１
磷酸缓冲盐孵育体系终浓度。酶对温度的变化很敏
感［１０］，试验结果显示温度在２０～３７℃代谢产生量
会随着增加，但达到４２℃和超过此温度代谢产生量
反而降低，３７℃又是人体的正常生理温度，所以最
终选择孵育温度为３７℃。在本实验中，当睾丸酮浓
度一定的情况下，孵育时间对睾丸酮的产生量有一
定的影响。３０ｍｉｎ代谢产生量较低，在３０～２１０ｍｉｎ
代谢产生量呈线性增长，所以选择２１０ｍｉｎ作为孵
育时间。
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Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｆｏｕｒｈｅｒｂｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄａｗｅｓｔｅｒｎｄｒｕｇｂｙ
ＣＹＰ３Ａ４ｅｎｚｙｍｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｖｉｔｒｏ
ＳＨＥＮＧｕｏｌｉｎ１，ＬＩＡＮＧＡｉｈｕａ１，ＺＨＡＯＹｏｎｇ１，ＣＡＯＣｈｕｎｙｕ１，ＬＩＵＴｉｎｇ１，ＬＩＣｈｕｎｙｉｎｇ１，ＯｄｄＧｅｏｒｇＮｉｌｓｅｎ２
（１．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７００，Ｃｈｉｎａ；
２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＦａｃｕｌｔｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＮｏｒｗｅｇｉａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆ
ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｏｒｗａｙ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｓａｎｄｗｅｓｔｅｒｎｄｒｕｇｓｂａｓｅｄｏｎＣＹＰ３Ａ４ｅｎｚｙｍｅｍｅ
ｔａｂｏｌｉｓｍｂｙｕｓｉｎｇｔｅｓｔｏｔｅｓｒｏｎｅａｓａｐｒｏｂｅｉｎｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｓｙｓｔｅｍｉｎｖｉｔｒｏ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｈｅｍｉｘｅｄｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍｅｅｎｚｙｍａｔｉｃ
ｓｙｓｔｅｍｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆｒａｔｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓｂｙｕｌｔｒａｈｉｇｈｓｐｅｅｄｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄＴｈｅｓｕｂｓｔｒａｔｅｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｗａｓａｄｄｅｄｉｎｔｏｔｈｅ
ｓｙｓｔｅｍａｎｄｅｎｚｙｍｅＣＹＰ３Ａ４ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｗａｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｂｙｔｈｅｏｕｔｐｕｔｏｆ６βｈｙｄｒｏｘｙｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｗｈｉｃｈｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＨＰＬＣ
ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅｐｒｏｐｅｒｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｆｏｒｔｅｓｔｏｔｅｓｒｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍｉｎｃｌｕｄｅｄｓｕｂｓｔｒａｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎｔｉｍｅ，
ｐＨａｎｄｉｎｃｕｂａｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ．Ｗｈｅｎｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｉｎｖｉｔｒｏｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ，ｔｈｒｅｅｋｉｎｄｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ
（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐａｌｍａｔｉｎｅ，ｎｅｆｅｒｉｎｅ，ｐａｎａｘｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇｓａｐｏｎｉｎｓ）ｗｅｒｅｄｉｌｕｔｅｄｉｎｔｏｄｉｆｅｒｅｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓａｎｄｉｎｃｕｂａｔｅｄｗｉｔｈｔｅｓｔｏｔｅｓｒｏｎｅ
ｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓｉｎｃｕｂａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｔｈｒｏｕｇｈｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｔｈｅ
ｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．ＷｅａｓｓｅｓｓｅｄｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ＇ｅｆｅｃｔｏｎｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆＣＹＰ３Ａ４ｅｎｚｙｍｅ
ｔｈｒｏｕｇｈ６βｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｏｆｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓｗｅｒｅｉｎｃｕｂａｔｅｄｉｎｔｈｅｓｙｓｔｅｍ，ｔｈｅｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅｍｅ
ｔａｂｏｌｉｔｅｄｉｎｔｏ６βｈｙｄｒｏｘｙｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ．Ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｐｒｏｐｅｒａｔｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ２００μｍｏｌ·Ｌ－１ｗｈｉｃｈ
ｗａｓｉｎｃｕｂａｔｅｄｆｏｒ３５ｈｏｕｒｓａｔ３７℃ ｉｎｐＨ７０，ＰＢＳ０１ｍｏｌ·Ｌ－１．Ｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐａｌｍａｔｉｎｅａｎｄｐａｎａｘｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇｓａｐ
ｏｎｉｎｓｏｎｔｅｓｔｏｔｅｓｒｏｎｅｗｅｒｅｗｅａｋｗｉｔｈＩＣ５０＞１００μｍｏｌ·Ｌ
－１，Ｔｈｅｎｅｆｅｒｉｎｅｈａｄａｌｉｔｌｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｎｔｅｓｔｏｔｅｓｒｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＩＣ５０＜１００
μｍｏｌＬ－１．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐａｌｍａｔｉｎｅａｎｄｐａｎａｘｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇｓａｐｏｎｉｎｓｈａｄｎｏｏｂｖｉｏｕｓｅｆｅｃｔｏｎｔｅｓｔｏｔｅｓｒｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｎｅｆｅｒ
ｉｎｅｈａｄａｌｉｔｌｅｅｆｅｃｔｏｎｔｅｓｔｏｔｅｓｒｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ＩｔｐｒｏｍｐｔｅｄｔｈａｔｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｃｏｕｌｄｎｏｔｂｅａｐｐａｒｅｎｔｂｅｔｗｅｅｎｔｗｏｋｉｎｄｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅ
ｍｅｄｉｃｉｎｅｓａｎｄｔｈｅＣＹＰ３Ａ４ｅｎｚｙｍｅｓｕｂｓｔｒａｔｅ，Ｎｅｆｅｒｉｎｅｃｏｕｌｄｂｒｉｎｇａｂｏｕｔｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｔｅｓｔｏｔｅｓｒｏｎｅ；ｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ；ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ；ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ＣＹＰ３Ａ４
［责任编辑　古云侠］
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