全 文 ：利用微透析技术进行青藤碱贴剂的
生物等效性研究
凌家俊１，王 岩２，谢 波３，周莉玲１
（１．广州中医药大学 中药学院，广东 广州 ５１０００６；
２．广东药学院，广东 广州 ５１０００６；３．广州军区 广州总医院 肿瘤科，广东 广州 ５１００１０）
［摘要］ 目的：研究不同制剂工艺的青藤碱凝胶贴剂的生物等效性，探讨微透析技术在生物等效性研究中的
可行性和优越性。方法：以不同工艺制备青藤碱的普通凝胶贴剂和脂质体凝胶贴剂，以裸鼠为实验动物进行经皮
给药后，分别采用组织匀浆法及微透析法对青藤碱的体内药量的进行测定。结果：组织匀浆法的测定结果显示出
经过２０ｈ以上的时间后，脂质体凝胶贴剂比普通凝胶贴剂具有更高的皮肤局部剩余药量；而微透析法的检测结果
则显示出在整个测定过程中，脂质体凝胶贴剂比普通凝胶贴剂具有更高的皮肤局部瞬间药量，且皮肤局部药时曲
线与国际上报道的大多数经皮吸收情况相符。结论：青藤碱的脂质体凝胶贴剂比普通凝胶贴剂具有更高的局部生
物利用度，且脂质体可能存在贮库效应；微透析技术可用于制剂的生物利用度及生物等效性研究。
［关键词］ 青藤碱；生物等效性；微透析；组织匀浆法；贴剂；脂质体
［中图分类号］Ｒ２８３ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）２１２４８２０４
［收稿日期］ ２００８０４０３
［基金项目］ 国家自然科学基金项目（３０７７２７９１）；国家自然科
学基金项目（３０６７２６６９）；广东省自然科学基金（５３０００６３）
［通讯作者］ 凌家俊，男，副研究员，中药学博士，从事药剂学
及药物动力学相关研究，Ｔｅｌ：（０２０）３９３５８０４３，Ｅｍａｉｌ：ｌｊ＠ｇｚｈｔｃｍ．
ｅｄｕ．ｃｎ
青藤碱（ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅ）是从防已科植物青藤Ｓｉｎｏ
ｍｅｎｉｕｍａｃｕｔｕｍ（Ｔｈｕｎｂ）ＲｅｈｄｅｔＷｉｌｓ的藤茎中提
取的一种生物碱单体，为治疗类风湿性关节炎的常
用药，临床疗效确切。将青藤碱制成经皮给药制
剂———凝胶贴剂，可解决青藤碱的生物半衰期短
（ｔ１／２为４８５０ｍｉｎ）、体内代谢快的问题。而将青藤
碱包封于脂质体内，再制成凝胶贴剂，能增加药物在
局部皮肤内的积累并起到持续释药的作用，相对减
少全身吸收以避免毒副反应，可有效弥补上述缺陷，
提高疗效。
在对经皮给药制剂进行局部药动学和生物等效
性研究中，需要对皮肤吸收部位进行局部药物浓度
的测定。微透析（ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）技术是用于测定组
织细胞外液中游离药物浓度的一种连续、实时、在体
的取样分析技术，结合高灵敏度的检测仪器，可准确
地测定局部的瞬间药物浓度。已有研究表明，微透
析技术可用于青藤碱的药动学研究。
本研究以组织匀浆法及微透析法为取样方法，
分别对２种不同制备工艺的青藤碱凝胶贴剂———普
通凝胶贴剂和脂质体凝胶贴剂进行了研究，通过比
较２种制剂的体内总透皮量（组织匀浆法）及皮肤
局部药动学过程（微透析法），分析了二者的生物利
用度及生物等效性。
１ 仪器、试剂和动物
１．１ 微透析系统
美国ＢＡＳ公司生产的微透析设备。探针为用
于经皮微透析的线性探针（ＬＭ－５ｌｉｎｅａｒｍｉｃｒｏｄｉａｌｙ
ｓｉｓｐｒｏｂｅ，ＭＤ２００５），外径３２０μｍ，活性透析膜长度
为５ｍｍ。微透析系统的其他主要部分包括：灌注器
推进泵（ＭＤ１００１）、灌注器（１ｍＬ，ＭＤ０１００）、灌注
器支架（ＭＤ１００２）、流速控制器（ＭＤ１０００）。灌流液
为人工细胞外液———ＫｒｅｂｓＲｉｎｇｅｒ碳酸氢盐溶液
（ＮａＣｌ１２２ｍｍｏｌ·Ｌ－１，ＫＣｌ３ｍｍｏｌ·Ｌ－１，ＭｇＳＯ４１２
ｍｍｏｌ·Ｌ－１，ＫＨ２ＰＯ４０４ｍｍｏｌ·Ｌ
－１，ＮａＨＣＯ３２５
ｍｍｏｌ·Ｌ－１，ＣａＣｌ２１２ｍｍｏｌ·Ｌ
－１），临用前配制。
１．２ 分析系统
高效液相色谱仪（ＨＰＬＣ）为德国 ＤＩＯＮＥＸ公司
的产品，包括 Ｐ６８０液相泵、ＴＣＣ１００柱恒温箱和
ＵＶＤ１７０Ｕ可变波长紫外检测器；分析柱为大连依
利特分析仪器有限公司产品４６ｍｍ×２５０ｍｍ，填
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料为ＨｙｐｅｒｓｉｌＯＤＳ２５μｍ。
１．３ 药物和试剂
青藤碱购于宝鸡市荣德生物工程有限责任公
司，经用结晶法提纯后青藤碱的纯度为 ９２２４％；
ＨＰＬＣ级甲醇由美国迪马公司生产，购于广州市东
征化玻仪器有限公司。卡波姆９４０由上海申兴制药
厂生产。
１．４ 动物
ＢＡＬＢ／Ｃ裸鼠（５周），雄性，１５～１８ｇ，由中山大
学实验动物中心提供。
１．５ 其他
一次性注射针头，规格为０５×１６ＴＷＬＢ，用作
线性探针植入手术的引导针。
２ 方法和结果
２．１ 样品分析方法
样品中青藤碱浓度采用高效液相色谱法测定。
流动相为甲醇水乙二胺（５０∶５０∶０２５），流速１ｍＬ
·ｍｉｎ－１，检测波长２６５ｎｍ。采用手动进样，进样量
为１０μＬ。在该条件下，青藤碱的峰形好，出峰时间
约为８５ｍｉｎ。该系统的最低检测限量能够满足本
研究中可能达到的最低浓度。通过绘制的标准曲线
发现，在 本 研 究 中 所 需 的 青 藤 碱 浓 度 范 围
（０１３６４～８１８４μｇ）吸收峰面积积分值与青藤碱
质量 浓 度 呈 线 性，回 归 方 程 Ｙ＝１５９２８Ｘ，
ｒ＝０９９９８。
２．２ 青藤碱普通凝胶贴剂的制备
按处方称取青藤碱、卡波姆９４０、甘油，润湿研
匀，加至磷酸盐缓冲液中，搅拌使其溶胀，滴加适量
三乙醇胺，调 ｐＨ７～８，搅拌，即得青藤碱凝胶。将
凝胶均匀地涂布于背衬层（铝箔／聚乙烯复合膜）
上，加以保护层（聚苯乙烯薄膜）复合，即得。贴剂
面积为（２０×２０）ｃｍ２。
２．３ 青藤碱脂质体凝胶贴剂的制备
按处方称取青藤碱、豆磷脂、胆固醇、维生素Ｅ，
加乙醚５０ｍＬ使溶解；另取磷酸缓冲液５０ｍＬ，加热
至６０℃并保持恒温，在不断搅拌下匀速滴入乙醚溶
液，加完后继续搅拌１ｈ至乙醚挥尽。超声处理２０
ｍｉｎ，即得乳白色脂质体混悬液。另取卡波姆９４０、
甘油，润湿研匀，加至青藤碱脂质体混悬液中，搅拌
使其溶胀，滴加适量三乙醇胺，调 ｐＨ，搅拌，即得青
藤碱脂质体凝胶。将凝胶均匀地涂布于背衬层（铝
箔／聚乙烯复合膜）上，加以保护层（聚苯乙烯薄膜）
复合，即得成品，贴剂面积为（２０×２０）ｃｍ２。
２．４ 组织匀浆法取样
分别取青藤碱脂质体凝胶贴剂和青藤碱普通凝
胶贴剂各１片，揭去保护层，贴于裸鼠背部皮肤上，
实验过程中动物始终处于自然状态。１６ｈ后，揭去
贴剂，用生理盐水洗净皮肤上残留的药物，用滤纸吸
干水分，处死动物，剥离药物作用部位皮肤和肌肉，
将皮肤和肌肉剪碎，分别加入５０ｍＬ无水乙醇，研磨
成匀浆，转移至离心管中，于３０００ｒ·ｍｉｎ－１离心１０
ｍｉｎ，取上清液，水浴蒸干，残渣加适量无水乙醇溶
解，转移置１０ｍＬ量瓶中，加无水乙醇至刻度，摇匀，
精密吸取样品溶液１０μＬ，测定青藤碱的含量，计算
在体皮肤和肌肉层内滞留的青藤碱量。ＨＰＬＣ图谱
见图１，体内青藤碱剩余量计算结果见表１。
Ａ对照品；Ｂ皮肤中青藤碱；Ｃ肌肉中青藤碱；１青藤碱
图１ 组织匀浆法测裸鼠体内青藤碱的ＨＰＬＣ图
表１ ２种制剂在体给药１６ｈ后皮肤和肌肉中的
剩余药量（ｎ＝３） ％
制剂
青藤碱
皮肤 肌肉
脂质体凝胶贴剂 １７４４±１０４ ８１９±０６２
普通凝胶贴剂 ３９７±０１８ ２５０±０３３
２．５ 微透析取样方法
裸鼠腹腔注射戊巴比妥溶液（０６ｍＬ∶１０ｇ）麻
醉，清洁背部皮肤，然后用细绳栓用其四肢，使其背
部朝上固定于操作架上。在裸鼠背部靠中央的位
置，按前面对大鼠手术操作相似的方法，植入一根线
性微透析探针。但是，由于裸鼠的皮肤较嫩，所以引
导针头换成０５×１６ＲＷＬＢ的皮下注射针头，以减
轻皮肤创伤。以 ＫｒｅｂｓＲｉｎｇｅｒ为灌流液，以０５μＬ
·ｍｉｎ－１的流速灌流１ｈ左右，以使局部血流量恢复
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正常，并待裸鼠苏醒。将青藤碱脂质体凝胶贴剂贴
于探针通过的部位的皮肤表面，同时开始收集探针
流出端的透析液。收集过程中保持裸鼠清醒状态，
维持灌流液流速０５μＬ·ｍｉｎ－１，取样时间间隔为
３０ｍｉｎ，每次收集量为１５μＬ，总收集时间在２０ｈ以
上。取样结束后，再将灌流液换成含较高浓度青藤
碱的ＫｒｅｂｓＲｉｎｇｅｒ溶液，以相同的流速灌流探针，稳
定灌流３０ｍｉｎ后，开始收集透析液，共收集５个点。
此部分透析液用于计算探针的回收率。
２．６ 微透析数据处理
２．６．１ 探针回收率的计算 利用反透析法计算探
针的回收率，可直接按峰面积积分值进行计算，计算
式为：
Ｒ（％）＝
ＡＵＣｐｅｒｆｕｓａｔｅ－ＡＵＣｄｉａｌｙｓａｔｅ
ＡＵＣｐｅｒｆｕｓａｔｅ
×１００％
ＡＵＣｐｅｒｆｕｓａｔｅ：灌流液峰面积积分值；ＡＵＣｄｉａｌｙｓａｔｅ：透
析液峰面积积分值。
相对回收率计算结果：对脂质体凝胶取样为
３３２２％，对普通凝胶取样为３０１１％。
２．６．２ 皮肤局部药物浓度的计算 透析液样品中
药物的浓度利用 ＨＰＬＣ通过外标一点法测得，然后
根据探针的回收率按下式求得皮肤药物浓度（ＣＥＣＦ）
值：
ＣＥＣＦ＝
Ｃｄｉａｌｙｓａｔｅ
Ｒ
以皮肤局部浓度对时间作图，得到皮肤局部药
物浓度变化曲线，见图２。
－△－－脂质体；－▲－－普通
图２ 青藤碱脂质体凝胶贴剂局部给药后
２０ｈ的皮肤药物浓度变化
由图２可见皮肤中青藤碱浓度的变化趋势。
青藤碱脂质体凝胶贴剂局部给药后，在开始的
２ｈ内，透析液中基本上没有检测到青藤碱；从２ｈ
开始，皮肤中药物浓度开始上升，于５ｈ左右达最高
值，并开始趋于稳定；大约１４～１５ｈ后，皮肤中药物
浓度开始呈下降趋势。普通凝胶贴剂给药后，皮肤
中的浓度很低，并呈现较大的波动辐度。
２．６．３ 局部药动学参数的计算 当皮肤中药物浓
度达稳态时，以药物从组织细胞外液向灌流液中扩
散的累积透过量对时间作图，其中直线部分的斜率
即表观透皮速率常数。
结果见图３，青藤碱脂质体凝胶的表观透皮速
率常数为００４１５μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１。
图３ 青藤碱脂质体凝胶贴剂的累积透析量及
表观透皮速率常的计算
脂质体凝胶贴剂经皮给药后的其他药动学参数
（ｔｌａｇ，Ｃｓｓ，ｔｓｓ）见表２。
表２ 脂质体凝胶经皮给药后皮肤局部药动学参数（裸鼠）
参数 结果
滞留时间（ｔｌａｇ）１） 约４ｈ
稳态药物浓度（Ｃｓｓ）２） （４１５１９±０２４０６）ｍｇ·Ｌ－１
达稳时间（ｔｓｓ） 约５ｈ
表观透皮速率常数 ００４１５μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１
注：１）滞留时间又称透皮时滞，指给药后直到皮肤中达到稳态药
物浓度所经历的时间；２）稳态药物浓度（Ｃｓｓ）由５～１４ｈ内的皮肤药
物浓度平均值计算得
３ 结论
组织匀浆法及微透析法的实验结果均能说明青
藤碱脂质体凝胶贴剂的透皮能力远大于普通凝胶贴
剂。根据组织匀浆法的测定结果，从皮肤中的剩余
量来评价，前者是后者的４３９倍，从肌肉中的剩余
来评价，前者是后者的３２８倍；根据微透析法的结
果，普通凝胶贴剂的皮肤中的瞬间药物浓度也比脂
质体凝胶贴剂低得多。
从组织匀浆法的结果看出脂质体凝胶贴剂在用
药１６ｈ后皮肤中仍有较大的药物剩余量，提示可能
存在脂质体的贮库效应。
微透析技术可以作为局部生物利用度和生物等
效性评价的方法。青藤碱脂质体凝胶贴剂局部用药
后经微透析法测得的皮肤中的药时曲线为典型的经
皮给药的药时曲线，与国际上报道的大多数的经皮
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给药制剂吸收情况相吻合。
４ 讨论
对于以局部用药为目的的制剂来说，血液中的
药物浓度往往不能衡量药物的生物等效性，所以与
口服制剂一样用相同的方法进行生物利用度的评价
未必合适。并且局部用药后，血（尿）中药物浓度很
低，在常规分析手段的检测限下，造成测定的困难，
即便能测定出来，一个药物的全身性的生物利用度
也不能正确反映其在皮肤中的生物利用度。而要达
到这个目的，需要对皮肤吸收部位进行局部药物浓
度进行测定。传统的方法有起疱技术（ｂｌｉｓｔｅｒｔｅｃｈ
ｎｉｑｕｅ）、皮肤刮取术（ｓｋｉｎｓｃｒａｐｉｎｇ）、胶带剥离术
（ｓｋｉｎｓｔｒｉｐｐｉｎｇ）等，但这些方法都无法反映皮肤局
部药物的吸收过程。本研究采用微透析技术，很好
地解决了这一技术难题。
探针的回收率是直接影响微透析结果的可靠性
的重要因素。本次微透析试验的结果基本能反映青
藤碱的透皮过程，但不足之处是曲线出现了较大波
动，可能是透析过程中回收率不稳定造成的。但基
于现阶段的微透析研究水平，本实验只能采用取样
结束后测定一次回收率的方法，从结果来看，药时曲
线的波动范围仍可接受。有文献表明，采用内标法
动态监测回收率的方法可大大降低回收率的可变
性，这是在将来的微透析研究中需要改进的地方。
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ｒｅｃｏｖｅｒｙｉｎｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＬｉｆｅＳｃｉ，１９９１，４９：Ｌ７３．
Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｓｔｕｄｙｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｐａｔｃｈｂｙｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ
ＬＩＮＧＪｉａｊｕｎ１，ＷＡＮＧＹａｎ２，ＸＩＥＢｏ３，ＺＨＯＵＬｉｌｉｎｇ１
（１．ＣｏｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＧｕａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｙｉｏｎｓｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０００６，Ｃｈｉｎａ；
２．ＤｅｐｔａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＧｅｎｅｒａｌＭｉｌｉｔａｒｙＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｚｈｏｕ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００１０，Ｃｈｉｎａ；
３．ＣｏｌｅｇｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＤｒｕｇ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０００６，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｓｔｕｄｙｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆＳｉｎｏｍｅｎｉｎｅｐａｔｃｈｍａｄｅｂｙｄｉｆｅｒｅｎｔｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ，ａｎｄｔｏｔｅｓｔｉｆｙｆｅａｓｉ
ｂｉｌｉｔｙａｎｄｓｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙｏｆｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓａｓａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｉｎｔｏｐｉｃａｌｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｓｔｕｄｙ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｎｏｒｍａｌｇｅｌｐａｔｃｈａｎｄｌｉｐｏｓｏｍｅｇｅｌ
ｐａｔｃｈｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｄｉｆｅｒｅｎｔｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｎｕｄｅｍｏｕｓｅｓｅｒｖｅｄａｓｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｕｂｊｅｃｔｓｓａｍｐｌｉｎｇｍｅｔｈｏｄｏｆｄｒｕｇｉｎ
ｔｈｅｓｋｉｎｗａｓｔｉｓｓｕｅｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ，ａｎｄｄｒｕｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎｄｉａｌｙｓａｔｅｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙＨＰＬＣ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｉｓ
ｓｕｅｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｌｉｐｏｓｏｍｅｇｅｌｐａｔｃｈｌｅａｄｓｍｏｒｅｒｅｍａｉｎｄｅｒｄｒｕｇｉｎｔｈｅｓｋｉｎｏｆｎｕｄｅｍｏｕｓｅｔｈａｎｎｏｒｍａｌｇｅｌｐａｔｃｈ，ａｎｄｒｅ
ｓｕｌｔｓｏｆｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｌｉｐｏｓｏｍｅｇｅｌｐａｔｃｈｌｅｄｈｉｇｈｅｒｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓｄｒｕｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｈａｎｎｏｒｍａｌｇｅｌｐａｔｃｈ．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
ｔｉｍｅｃｕｒｖｅｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｉｎｔｈｅｓｋｉｎａｃｃｏｒｄｅｄｗｉｔｈｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｍｏｓｔｄｅｒｍａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｓｔｕｄｉｅｓｏｖｅｒｔｈｅｗｏｒｌｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：
Ｔｏｐｉｃａｌｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆｌｉｐｏｓｏｍｅｇｅｌｐａｔｃｈｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅｉｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｎｏｒｍａｌｇｅｌｐａｔｃｈｏｆｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅ；Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓｃａｎｂｅ
ｕｓｅｄｔｏｓｔｕｄｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｎｄｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆｄｉｆｅｒｅｎｔｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｓｉｎｏｍｅｎｉｎｅ；ｂｌｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ；ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｌｓ；ｔｉｓｓｕｅｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ；ｐａｔｃｈ；ｌｉｐｏｓｏｍｅ
［责任编辑 鲍 雷］
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