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Formulation optimization of panax notoginsenoside orally fast disintegration tablets

三七总皂苷口腔崩解片的处方优化



全 文 :nitrogenisaminoacidinQingkailinginjectionanditsintermediateproducts.Thetotalcontentsofaminoacidinthepreparationof
Qingkailinginjectionanditsintermediateproducts,includinghydrolyzedsolutionwhichismadefromneutralizationofConchaMarga
ritiferasolutionextractedbydilutedsulfuricacidandCornuBubalisolutionextractedbydilutedsodiumhydroxide,aqueoussolutionof
RadixIsatidisextract,4blendedsolution,6blendedsolutionand8blenedesolution,were5956%,2488%,4184%,1349,
1463% respectively.ThetypeofbondedaminoacidwasfoundedinthepreparationofQingkailinginjectionanditsintermediateprod
ucts,includinghydrolyzedaqueoussolutionofRadixIsatidisextract,4blendedsolution,6blendedsolutionand8blenedesolution,
andthecontentswere933%,1507%,1685%,1994% and1955%,respectively.Conclusion:Themainresourceofthetotal
nitrogenwasBubalusbubalisL.andIsatisindigoticaFort.
[Keywords] Qingkailinginjection;intermediateproducts;nitrogen;aminoacid
[责任编辑 鲍 雷]
三七总皂苷口腔崩解片的处方优化
王 志1,魏 莉1,陈 挺2
(1.上海中医药大学 中药学院,上海 201203;
2.德国格拉特公司 上海实验室,上海 201203)
[摘要] 目的:优化三七总皂苷口腔崩解片的处方。方法:以甘露醇、微晶纤维素和乳糖为辅料,采用多元回
归方程、效应曲面和等高线图方法考察了压力变化、处方配比与口腔崩解片抗张强度和崩解时间的关系,并优化出
最佳处方。结果:按优选处方制得的口腔崩解片,具有一定硬度,在口腔中30s内能迅速崩解,且口感良好。结论:
三七总皂苷口腔崩解片达到了设计要求,此方法可很好的应用于处方筛选。
[关键词] 三七总皂苷;口腔崩解片;效应曲面
[中图分类号]R283 [文献标识码]A [文章编号]10015302(2008)14167605
[收稿日期] 20080103
[基金项目] 上海市优秀青年教师培养项目
[通讯作者] 魏莉,Tel:(021)51322210,Email:weilitcm@si
na.com
  三七总皂苷(panaxnotoginsenoside,PNS)是三
七的主要活性成分,药理研究证明三七总皂苷具有
多方面的生物活性,主要表现在扩张冠状动脉、增加
冠脉血流量、改善心肌缺血、抗自由基、抗凝、钙拮抗
等方面[1]。老年人是冠心病、心绞痛等心血管系统
疾病的高发人群,又是这类疾病的病死率的高危人
群。现已上市的同类品种有胶囊剂、针剂、普通片剂
等,这些剂型对有吞咽困难或行动不便的老人来说
具有一定的困难。
为了方便吞咽困难或取水不便的患者服用,作
者将其制成口腔崩解片。根据口腔崩解片的特点,
采用流化床粉末包衣技术来掩盖三七总皂苷的不良
口感;应用多元回归方程和效应曲面及等高线图考
察了处方组成、压力变化与抗张强度、崩解时间之间
的关系,以抗张强度、崩解时间的等高线图重叠部分
作为优化区,从而筛选出最佳处方。
1 材料
TAR-20片剂脆碎度测定仪(德国 Erweka公
司);TBH-30D片剂四用测定仪(德国 Erweka公
司);ZT-300崩解仪(德国Erweka公司);数显式筛
振仪-A3(德国Fritsch公司);分析天平(上海天平
仪器厂);花篮式压片机(上海天祥健台制药机械有
限公司)。
三七总皂苷提取物(云南文山特安呐制药股份
有限公司);EudragitE100(德国德固赛公司);微晶
纤维素(MCC,PH102,德国 JRS公司);速流甘露醇
(Man,法国罗盖特公司);乳糖(Tabletose80,德国
美剂乐公司);交联羧甲基纤维素钠(CMCNa,日本
信越公司)硬脂酸镁(StMg,湖南展望公司);Statis
tica统计软件。
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2 方法
2.1 对三七总皂苷粉体的掩味
三七有效部位提取物三七总皂苷味苦,其粉末
对人体黏膜有一定刺激性,制成口腔崩解片,首先应
改善其不良口感。作者以 EudragitE100乙醇溶液
为包衣液,采用流化床粉末包衣技术,对三七的有效
部位提取物三七总皂苷进行粉体包衣,包衣增重分
别为50%,75%,100%。包衣工艺参数为进风温度
50℃,流化风量50m3·h-1,物料温度23℃,出风
温度23℃。雾化气压力20×105Pa,泵流速11g
·min-1。
由于粒径大于200μm的粒子在人口腔中易产
生沙砾感[2],本实验中,采用筛分法测定包衣粉末
的粒度分布,并通过志愿者口感评价来优选三七总
皂苷粉体的包衣增重。口感的测定方法为:选取6
名志愿者,每次先用清水漱口3次,品尝不同包衣增
重的粉末,进行评价,结果见表1。可见在包衣增重
75%和100%时,包衣粉末的粒径较大,有砂砾感;
包衣增重为50%时,粉体粒径增长不大,进入口中
无砂砾感且能较好的掩盖原粉末的不良口感。
表1 三七总皂苷包衣后粉体口感及粒径
包衣
增重/%
口 感
粒径分布/%
>250μm 180~250μm 150~180μm <150μm
50 无苦味、无沙砾感 8 22 9 61
75 无苦味、略有沙砾感 22 33 14 31
100 无苦味、有沙砾感 28 35 14 23
2.2 空白崩解片的制备
选用不同比例、过 60目筛的 MCC,Man和
Tabletose80,以交联CMCNa作为崩解剂,StMg为
润滑剂,A组在45,475,50,525,55,575的6
个入模深度下,B组在45,475,50,525的4个
入模深度下全粉末直接压片,片重200mg。见表2。
表2 空白片处方
材料
/mg/片
A组
A1 A2 A3 A4 A5 A6
B组
B1 B2 B3 B4 B5 B6
Man 130 120 110 100 90 70 100 100 100 100 100 100
MCC 60 70 80 90 100 120 20 30 40 50 60 70
Tabletose80 - - - - - - 70 60 50 40 30 20
CMCNa 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
StMg 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2.3 质量评价
对于合格的口腔崩解片来说,除口感好、在口腔
内遇到唾液即能迅速崩解外还需有一定的硬度,因
此本实验以崩解时限和抗张强度为评价指标。
2.3.1 崩解时限 采用《中国药典》2005年版规定
的崩解测定仪,将其筛网拆下换上 30目不锈钢筛
网,并取掉挡板,其他不变,以口腔崩解片完全崩解
并通过筛网为崩解终点。
2.3.2 抗张强度 抗张强度(TS)是衡量粉体压缩
成型性的参数,可消除片径的厚度和直径的不同带
来的误差,根据式(1)计算抗张强度。
TS=2F/(πdt)      (1)
TS为抗张强度(MPa);F为径向破碎力(N);d
为片剂的直径(mm);t为片剂的厚度(mm)。
3 结果
3.1 含MCC和速流甘露醇的空白崩解片
A组处方在6个入模深度下压片,共得到36种
抗张强度和崩解时间,以Statistica60为统计软件,
进行二元非线性回归,崩解时间的回归方程为DT=
865561-365055X -92085Y+39049X2 +
18905XY[n=36,r=09753,F(4,31)=19204]。
以压力和处方配比为X,Y轴,崩解时间为Z轴,做
三维效应曲面图和二维等高线图,结果见图1,2。
Z崩解时间;X入模深度(压力变化);Y处方配比(图8同)
图1 含MCC和Man空白片的崩解时间效应曲面
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YMCCMan;n试验次数
图2 含MCC和Man空白片的崩解时间等高线图
  方程中 X,Y前的系数分别表明压力变化和
MCCMan配比对片剂崩解时间的影响程度,X2表明
在效应曲面中 X轴方向上曲率的变化,XY表明
MCCMan配比与片剂崩解时间之间的相互作用。
等高线图中同一条线上的点表示相同的崩解时间。
由图1,2可知,空白片剂的崩解时间同时受压
力和处方变化的影响,处方一定时,随着压力的增
加,粉体间孔隙率降低,崩解时间延长。在较低压力
下,等高线图弯曲程度大,崩解时间受处方影响较
大,相同压力下,MCCMan<08时,MCC含量增
加,片剂崩解时间减小;MCCMan>08时,MCC含
量增加,片剂崩解时间延长。
同上方法,选用二项式对抗张强度的36组数据
进行二元非线性回归,抗张强度回归方程 TS=
-142433+50196X-34872Y-03462X2+
07655Y2+0349XY(n=36,r=09795,F(5,30)=
271266)。
分别以压力和处方配比为X,Y轴,抗张强度为Z
轴,做三维效应曲面图和二维等高线图,见图3,4。
Z抗强强度;X入模深度;Y处方配比(图6同)
图3 含MCC和Man空白片的抗张强度效应曲面
  方程中,参数的意义同前所述。从等高线图的
弯曲程度上可知,抗张强度同时受压力和处方变化
的影响。处方一定时,随着压力的增加,片剂的孔隙
  
图4 含MCC和Man空白片的抗张强度等高线图
率减少,抗张强度增加。压力一定时,随着 MCC的
增加,在处方配比小于10时,抗张强度减小,在处
方配比大于10时,抗张强度增加。由于抗张强度
是衡量粉体压缩成行性的参数,反映的是粉体自身
的性质,由粉体表面性质和接触点数决定[3],因此
由图4可知,随着压力的增加,片剂的孔隙率减小,
等高线图的弯曲程度大,表明处方变化对抗张强度
有显著的影响。
通过对上2幅等高线图的叠加,由预期的抗张
强度、崩解时间得到压力和处方配比的优化区域,见
图5。
图5 抗张强度与崩解时间等高线图优化区
  由图5可知,在入模深度(压力变化)在48~
50时,处方配比在07~13时,所制得的片剂有
一定的硬度,且崩解时间在20s以内。
3.2 含MCC、Tabletose80和Man的空白崩解片
B组处方在4个压力下压片,共得到24组抗张
强度和崩解时间,根据上述24组数据,进行二元非
线性回归,抗张强度的回归方程 TS=-3256+
0897X-0083Y2 +0065XY(n=24,F(3,20) =
335961,r=0965)。
分别以压力和处方配比为 X,Y轴,抗张强度为
Z轴,做三维效应曲面图和二维等高线图,结果见图
6,7。
从方程和图6,7可知,抗张强度同时受到压力
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图6 含Tabletose80空白片的抗张强度效应曲面
图7 含Tabletose80空白片的抗张强度等高线图
和处方配比的影响,且等高线图的弯曲程度较大。
在同一处方配比下,随着压力的增加,片剂的抗张强
度呈增大趋势。相同压力时,当 MCCTabletose
80<2时,随着MCC的增加,表面积增大,粒子间作
用力增强,抗张强度增大。当 MCCTab>2时,MCC
含量较高时,粉体接触点增多,排斥作用增强,使抗
张强度有减小趋势。
对崩解时间进行二元非线性回归,等高线图的
回归方程 DT=-21684X-58532Y+6909X2+
3233Y2+10487XY,n=24,F(4,19)=15529,r=
0965。
分别以压力和处方配比为 X,Y轴,崩解时间为
Z轴,做三维效应曲面图和二维等高线图,结果见图
8,9。
图8 含Tabletose80空白片的崩解时间效应曲面
  方程中的参数意义同前,效应曲面和等高线图
  
图9 含Tabletose80空白片的崩解时间等高线图
表明,崩解时间受压力和当 MCCTab影响程度不
同。相同处方配比时,随着压力的减小,片剂孔隙率
增大,水分快速进入片芯内部,崩解时间减小。在相
同压力下,当MCCTab<2时,随着 MCC的增加,崩
解时间减少,因为MCC粒子小,密度小,片剂的实际
密度变小,相同质量下片剂的孔隙率增大,水分能快
速进入片芯,崩解加快。当 MCCTab>2时,随着
MCC的增加,崩解时间并未减少,反而增加,是由于
MCC用量增大,粉体接触点多,粉体之间的作用力
起主要作用,粘性增大,阻碍片剂的崩解,致使崩解
时间延长。
通过对上2幅等高线图的叠加,由预期的抗张
强度、崩解时间得到压力和处方配比的优化区域,见
图10。
图10 含Tabletose80空白片抗张强度与崩解
时间等高线图优化区
3.3 验证试验
在这个区域里选取3个不同处方,压力在425
进行压片,测崩解时间和抗张强度,结果见表3。可
见,所选的处方具有一定的硬度,且都能在30s内
完全崩解,由此可证明所优选的区域符合本实验的
要求。但与前面优化的处方相比,崩解时间延长,主
要是因为 MCC在处方中所占比例减小。相对于
Tabletose80来说,MCC粒子小、密度小,相同质量
下,在处方中所占比例高,片剂实际密度小,孔隙率
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大,水分能快速进入片芯,促使崩解加快。
表3 验证试验
MCCTabletose80 抗张强度 崩解时间/s
15 094 22
18 105 26
20 109 25
4 三七总皂苷口腔崩解片制备
取处方量(1000片)的三七总皂苷(包衣增重
50%75g),加入MCC36g,Tab24g,甘露醇52g混
合10min,再加入崩解剂交联 CMCNa10g,混匀,
最后加入阿斯巴甜05g、桔子香精05g和 StMg
10g,混合10min,直接压片,片重200mg。制备3
批样品(批号 20051201,20051202,20051203)。分
别测量口崩片的崩解时间、脆碎度和片重差异。结
果见表4。可见,制得的口腔崩解片崩解时间、片重
差异都能达到要求,且脆碎度小。
表4 三七总皂苷口腔崩解片各项参数(n=20)
No. 崩解时间/s 脆碎度/% 片重差异/%
20051201 2450 1918 2014±320
20051202 2583 2034 1992±525
20051203 2617 2015 2006±365
5 讨论
口腔崩解片研究的首要技术难点就是口感问
题,一般多采用甜味剂或香精进行矫味。模型药物
三七总皂苷味苦,对口腔黏膜刺激性大,常规的矫味
方法难以达到掩味目的。作者应用了粉末包衣新技
术有效改善了其不良口感。
在口腔崩解片的制备中,压力是影响崩解时限
的重要因素,压力增加时,片子孔隙率减少,硬度增
加,崩解时间延长,反之而减少。对于不同处方来
说,相同压力下,所制成片剂的孔隙率相差很大,导
致崩解时间有所区别。合格的口崩片要求崩解时间
短而又有一定的抗张强度。
这几个因素之间有相互的交互作用,因此设计
不同配比的处方,用Statistica统计软件,以多元回归
方程、效应曲面和等高线图来考察压力变化和处方
组成与口腔崩解片的抗张强度和崩解时间的关系,
在崩解时间的等高线图上叠加抗张强度的等高线
图,相交的合适区域即为处方的优化区域。实验证
明,本方法可很好的应用于中药的制剂处方与制备
工艺的优化中来。
[参考文献]
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Formulationoptimizationofpanaxnotoginsenoside
oralyfastdisintegrationtablets
WANGZhi1,WEILi1,CHENTing2
(1.ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China;
2.GlatShanghaiLaboratory,Shanghai201203,China)
[Abstract] Objective:Tooptimizetheformulationofpanaxnotoginsenosideoralyfastdisintegratingtablets.Method:Manni
tol,microcrystalinecelulose(PH102)andlactose80wereusedasdiluent.Apolynomialregressionalgorithmwasusedtoevaluate
therelationshipbetweenthecontrolingfactor,compactingpressureanddiluentratio,anddisintegrationtime,tensilestrengthoftab
lets.Optimumformulationandprocessparameterscouldbedeterminedbycontrastthecontourplotoftensilestrengthtothatofdisinte
grationtime.Result:Thedisintegrationtimeandtensilestrengthofpanaxnotoginsenosideoraldisintegratingtabletsweregood,and
thetastewassatisfactory.Conclusion:Panaxnotoginsenosideoraldisintegratingtabletsachievethegoalofdesignandthismethodcan
befairlyusedinformulationscreening.
[Keywords] panaxnotoginsenoside;oraldisintegratingtablets;responsesurface
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