全 文 ：ＡｎｇⅡ诱导的心肌肥大中 ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎｍＲＮＡ表达
变化及丹参酮ⅡＡ 的影响
周代星１，梁黔生１，何雪心２，占成业１
（１华中科技大学 附属同济医院，湖北 武汉 ４３００３０；
２华中科技大学 同济医学院，湖北 武汉 ４３００３０）
［摘要］ 目的：在原代培养的新生大鼠心肌细胞上，探讨血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）诱导的心肌细胞 ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎ
ｍＲＮＡ表达变化及丹参酮ⅡＡ的影响。方法：取１２只１ｄ龄新生Ｗｉｓｔａｒ乳鼠，进行心肌细胞培养，分为正常对照组，
ＡｎｇⅡ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）组，ＡｎｇⅡ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）＋丹参酮ⅡＡ（１０
－８ｇ·Ｌ－１）组，ＡｎｇⅡ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）＋缬沙
坦（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）组，丹参酮ⅡＡ（１０
－８ｇ·Ｌ－１）组，缬沙坦 （１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）组。相差显微镜测量心肌细胞大
小，［３Ｈ］亮氨酸掺入法测定心肌细胞蛋白质合成速率；ＲＴＰＣＲ检测心肌细胞ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎｍＲＮＡ的表达。结果：在
培养液中加入ＡｎｇⅡ作用３０ｍｉｎ后，心肌细胞 ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎｍＲＮＡ的表达显著增强（Ｐ＜００１）；ＡｎｇⅡ作用２４ｈ后，
ＡｎｇⅡ组心肌细胞蛋白质合成速率较对照组明显增加（Ｐ＜００１）；ＡｎｇⅡ持续作用７ｄ后，ＡｎｇⅡ组心肌细胞直径较
对照组显著增大（Ｐ＜００５）。采用丹参酮ⅡＡ或缬沙坦干预，二者可抑制ＡｎｇⅡ诱导的ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎｍＲＮＡ的表达增
强（Ｐ＜００１）、心肌细胞蛋白质合成速率的增加（Ｐ＜００１）及心肌细胞直径增大（Ｐ＜００５）。结论：丹参酮ⅡＡ可通
过抑制ＡｎｇⅡ诱导的心肌细胞ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎ的表达增强，减轻心肌肥大。
［关键词］ 血管紧张素Ⅱ；丹参酮ⅡＡ；心肌细胞肥大；ｃｆｏｓ；ｃｊｕｎ
［中图分类号］Ｒ２８５５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０８０９３６０４
［收稿日期］ ２００８０３２０
［基金项目］ 国家自然科学基金项目（３０５００６５７）
［通讯作者］ 周代星，Ｔｅｌ：（０２７）８３６６３２０１，Ｅｍａｉｌ：ｚｄｘ９５９９＠
ｓｉｎａｃｏｍ
心肌细胞肥大是心脏对心室张力升高和神经体
液刺激的一种反应，其发生的生化基础是心肌蛋白
合成增加，细胞体积增大。然而，持久心肌肥大是诱
发心力衰竭、心律失常和猝死的独立危险因素。血
管紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ，ＡｎｇⅡ）是致心肌细胞肥
大的重要因子，原癌基因表达增加参与了心肌肥大
的发生发展［１，２］。近来研究发现，丹参的脂溶性单
体丹参酮ⅡＡ（ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅⅡＡ，Ｔａｎ）具有改善心肌肥
厚的作用［３，４］。本实验用培养的新生大鼠心肌细胞
研究Ｔａｎ对ＡｎｇⅡ诱导的心肌细胞肥大中原癌基因
ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎｍＲＮＡ表达的影响，旨在进一步探讨Ｔａｎ
抗心肌肥厚的作用机制，为其在临床用于心肌肥厚
的防治提供实验依据。
１ 材料与方法
１１ 试剂与仪器 ＡｎｇⅡ（Ｓｉｇｍａ公司），缬沙坦
（ｖａｌｓａｒｔａｎ，北 京 诺 华 制 药 公 司 赠 送，批 号
Ｓ０２００１３００），Ｔａｎ（中国药品生物制品检定所，批号
０７６６２０００１０），ＤＭＥＭ干粉培养基、胰蛋白酶、胎牛
血清、ＴＲＩＺＯＬ（Ｇｉｂｃｏ公司），３Ｈ亮氨酸（中科院上
海原子能研究所），ＲＴＰＣＲ试剂盒（ＴａＫａＲａ公司），
其余试剂为国产分析纯。ＰＣＲ引物由北京赛百盛
基因技术有限公司合成，ＬＳ３８１０液体闪烁仪（Ｂｅｃｋ
ｍａｎ公司）；基因扩增仪（Ｆｅｒｏｔｅｃ公司）。
１２ 心肌细胞培养 参照文献［５］，取１ｄ龄Ｗｉｓｔ
ａｒ大鼠（同济医学院动物实验中心提供）心脏，剪
碎，用 １０ｍｇ·Ｌ－１胰蛋白酶消化成单细胞悬液。
５％ ＣＯ２，３７℃温箱中差速贴壁 １～２ｈ后，用含
２０％胎牛血清的 ＤＭＥＭ培养液稀释成１０８个／Ｌ接
种于６孔板，每孔２ｍＬ。在培养的前４８ｈ，加入０１
ｍｍｏｌ·Ｌ－１５′溴脱氧尿苷抑制非心肌细胞的增殖，
然后换无血清培养液。
１３ 分组 正常对照组；ＡｎｇⅡ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）组；
ＡｎｇⅡ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）＋Ｔａｎ（１０－８ｇ·Ｌ－１）组；ＡｎｇⅡ
（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）＋ｖａｌｓａｒｔａｎ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）组；Ｔａｎ
（１０－８ｇ·Ｌ－１）组；ｖａｌｓａｒｔａｎ（１０－６ｍｏｌ·Ｌ－１）组。
１４ 心肌细胞大小的测定 心肌细胞在无血清培养
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液中培养２４ｈ后，每２４ｈ按分组加药１次，４８ｈ换液
１次，加药持续作用７ｄ后，０２５％的胰酶消化使之脱
落，在相差显微镜下用测微器测量细胞直径，每孔观
察１０个视野，每个视野测１０个细胞，取其平均值。
１５ 心肌细胞３Ｈ亮氨酸掺入测定 心肌细胞在无
血清培养液中培养 ２４ｈ后，加入各种处理因素和
１８３ｋｂｐ３Ｈ亮氨酸继续培养２４ｈ。弃培养液，ＰＢＳ
冲洗２遍，用２５ｍｇ·Ｌ－１胰蛋白酶消化后收集细胞
于玻璃纤维素膜上，１０％三氯醋酸固定，滤膜烘干后
用ＬＳ３８１０液体闪烁仪测定放射强度。
１６ 心肌细胞总 ＲＮＡ提取 收获２×１０５个心肌细
胞，用Ｔｒｉｚｏｌ试剂提取细胞总 ＲＮＡ。每孔细胞加入
Ｔｒｉｚｏｌ试剂１ｍＬ，经氯仿和异丙醇抽提后，将所得的
ＲＮＡ溶于少量无Ｒｎａｓｅ水中，紫外分光光度计测定
其浓度和纯度，重复测定３次，计算样品总 ＲＮＡ浓
度Ａ２６０／Ａ２８０在１８～２０。
１７ 逆转录聚合酶链式反应 ｃｆｏｓ引物（上游 ５′
ＧＧＴＣＡＴＣＧＧＧＧＡＴＣＴＴＧＣ３′，下游 ５′ＧＧＧＣＴＣＴＣ
ＣＴＧＴＣＡＡＣ３′），扩增片段长度为５１０ｂｐ；内参βａｃ
ｔｉｎ（上游：５′ＣＣＴＴＣＣＴＧＧＧＣＡＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧ３′，下
游 ５′ＧＧＡＧＣＡＡＴＧＡＴＣＴＴＧＡＴＣＴＴＣ３′），扩增片段
长度为 ２０５ｂｐ。ｃｊｕｎ引物（上游 ５′ＧＣＴＴＧＣＡＡＣ
ＣＧＡＴＧＣＴＡＡＴＣ３′，下游５′ＧＣＴＡＡＧＧＣＣＴＣＣＧＡＡＴ
ＴＡＴＧ３′），扩增产物长度４８５ｂｐ。内参 βａｃｔｉｎ（上
游５′ＴＧＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣ３′，下游５′ＣＴＡＣＡＣ
ＣＴＡＧＴＣＧＴＴＣＧＴＣＣＴＣ３′），扩增片段长度为 ３９７
ｂｐ。按照ＲＴＰＣＲ试剂盒说明，进行目的基因扩增。
ＲＴＰＣＲ条件：ｃＤＮＡ合成和预变性，３７℃ ６０ｍｉｎ，
９４℃ ５ｍｉｎ；ＰＣＲ扩增，９４℃ ５０ｓ，５７℃ ５０ｓ，７２
℃ ５０ｓ进行３０次循环（ｃｆｏｓ扩增１０个循环后，再
加入内参引物进行余下的２０个循环）；延伸，７２℃
５ｍｉｎ。
１８ ＲＴＰＣＲ产物的检测和分析 取ＲＴＰＣＲ产物
５μＬ，加２μＬ上样缓冲液，１５ｇ·Ｌ－１琼脂糖凝胶
（含溴化乙锭 ０５μｇ·μＬ－１）电泳 ２５ｍｉｎ，用
ＧＤＳ８０００凝胶成像分析系统（ＵＶＰ）扫描定量，并计
算与βａｃｔｉｎ的比值。
１９ 统计分析 所有试验均重复５次，所有数据以
珋ｘ±ｓ表示，采用单因素方差分析，Ｐ＜００５表示有统
计学意义，Ｐ＜００１表示有极显著差异。
２ 结果
２１ Ｔａｎ对 ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎｍＲＮＡ表达的影响 在培
养液中加入ＡｎｇⅡ作用３０ｍｉｎ后，心肌细胞ｃｆｏｓ，ｃ
ｊｕｎｍＲＮＡ表达显著增强（Ｐ＜００１），预先加入 Ｔａｎ
或ｖａｌｓａｒｔａｎ作用３０ｍｉｎ，可抑制ＡｎｇⅡ引起的ｃｆｏｓ，
ｃｊｕｎｍＲＮＡ的表达增强（Ｐ＜００１），但 Ｔａｎ和 ｖａｌ
ｓａｒｔａｎ本身对心肌细胞 ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎｍＲＮＡ的表达无
影响（图１，２，表１）。
图１ Ｔａｎ和ｖａｌｓａｒｔａｎ对ＡｎｇⅡ诱导的心肌细胞
ｃｆｏｓｍＲＮＡ表达的影响
ＭＤＮＡｍａｒｋｅｒ；１对照；２ｖａｌｓａｒｔａｎ；３Ｔａｎ；４ＡｎｇⅡ＋ｖａｌｓａｒ
ｔａｎ；５ＡｎｇⅡ＋Ｔａｎ；６ＡｎｇⅡ；７Ｈ２Ｏ（图２同）
图２ Ｔａｎ和ｖａｌｓａｒｔａｎ对ＡｎｇⅡ诱导的心肌细胞
ｃｊｕｎｍＲＮＡ表达的影响
表１ Ｔａｎ和ｖａｌｓａｒｔａｎ对ＡｎｇⅡ诱导的心肌细胞ｃｆｏｓ，
ｃｊｕｎｍＲＮＡ表达的影响
组别 ｃｆｏｓ／βａｃｔｉｎ ｃｊｕｎ／βａｃｔｉｎ
对照 ０２９５±００５１ ０２４１±００２９
ＡｎｇⅡ ０６９０±０１０７１） ０８６９±００９１１）
ＡｎｇⅡ＋Ｔａｎ ０３３８±００８２２） ０２３７±００６３２）
ＡｎｇⅡ＋ｖａｌｓａｒｔａｎ ０３２１±００７９２） ０２２５±００２７２）
Ｔａｎ ０３１５±００３６ ０２７７±００２０
ｖａｌｓａｒｔａｎ ０３０７±００５８ ０２６１±００２６
注：与对照组比较１）Ｐ＜００１；与ＡｎｇⅡ组比较２）Ｐ＜００１
２２ Ｔａｎ对心肌细胞蛋白质合成速率的影响
ＡｎｇⅡ作用２４ｈ后，ＡｎｇⅡ组心肌细胞蛋白质合成速
率较对照组明显增加（Ｐ＜００１），加入 Ｔａｎ和 ｖａｌ
ｓａｒｔａｎ干预后，２组心肌细胞蛋白质合成速率均较
ＡｎｇⅡ组明显降低（Ｐ＜００１），但 Ｔａｎ和 ｖａｌｓａｒｔａｎ本
身不影响心肌细胞蛋白质的合成。
２３ Ｔａｎ和ｖａｌｓａｒｔａｎ对ＡｎｇⅡ诱导的心肌细胞大小
的影响 在ＡｎｇⅡ持续作用７ｄ后，ＡｎｇⅡ组心肌细胞
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直径增大（２８５±３８）μｍ，与对照组（１９８±１９）μｍ
相比差异有显著性（Ｐ＜００５）；Ｔａｎ抑制ＡｎｇⅡ介导的
心肌细胞直径增大（２１３±２５）μｍ，与ＡｎｇⅡ组相比
差异有显著性（Ｐ＜００５）（表２）。
表２ Ｔａｎ对ＡｎｇⅡ诱导的心肌细胞大小的影响
组别 细胞直径／μｍ
对照 １９８±１９
ＡｎｇⅡ ２８５±３８１）
ＡｎｇⅡ＋Ｔａｎ ２１３±２５２）
ＡｎｇⅡ＋ｖａｌｓａｒｔａｎ ２０１±３２２）
Ｔａｎ １８５±１７
ｖａｌｓａｒｔａｎ １８１±１５
注：与对照组比较１）Ｐ＜００５；与ＡｎｇⅡ组比较２）Ｐ＜００５
３ 讨论
将ＡｎｇⅡ加入心肌细胞培养液中，心肌细胞原
癌基因ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎ表达迅速加强，蛋白质合成速率
明显增加，心肌细胞出现明显增大肥大。另外，通过
与经典的抗心肌肥厚的药物 ＡｎｇⅡⅠ型受体（ＡＴ１）
拮抗剂ｖａｌｓａｒｔａｎ作对照发现，丹参酮ⅡＡ对ＡｎｇⅡ的
效应也具有明显的抑制作用。结果表明，丹参酮ⅡＡ
可以通过抑制心肌细胞原癌基因 ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎｍＲＮＡ
的表达，降低蛋白质合成速率，延缓心肌肥大的发生
发展。
在致心肌肥厚的诸多因素中，肾素血管紧张
素醛固酮系统（ＲＡＡＳ）激活，血管紧张素Ⅱ（Ａｎｇ
Ⅱ）水平增加是导致心肌肥大的主要原因［６］。各种
致肥厚因素可通过多种信号通路引起心肌细胞肥
大。目前认为，钙钙调素（Ｃａ２＋ＣａＭ）依赖的蛋白
磷酸酶ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ（ＰＰ２Ｂ）和丝裂素活化蛋白激酶（
ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）信号通路在
调节心肌肥大过程中起协同作用［７］。ＡｎｇⅡ通过与
Ｇ蛋白偶联ＡＴ１受体结合激活磷脂酶Ｃ（ＰＬＣ），产生
三磷酸肌醇（ＩＰ３）和二酰基甘油（ＤＡＧ），ＩＰ３使 Ｃａ
２＋
从肌浆网释放，并激活 Ｃａ２＋通道和 Ｎａ＋Ｃａ２＋交换，
使［Ｃａ２＋］ｉ增加，激活 ＣａＭ，Ｃａ
２＋ＣａＭ复合物激活
Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ，后者使下游的转录因子活化 Ｔ细胞核
因子（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｏｆａｃｔｉｖａｔｅｄＴｃｅｌｓ，ＮＦＡＴ）去磷
酸化，ＮＦＡＴ转入细胞核内，介导心肌细胞病理性肥
大；Ｃａ２＋与 ＤＡＧ结合激活蛋白激酶 Ｃ（ＰＫＣ），通过
ＭＡＰＫ通路使心肌细胞核内一些转录因子如 ｃｆｏｓ，
ｃｊｕｎ，ＡＴＦ２，Ｅｌｋ１等发生磷酸化，从而改变心肌细
胞内基因的表达状态，导致某些心肌蛋白（如 α肌
动蛋白、β肌球蛋白重链、心房利钠肽等）合成增加，
引起心肌细胞肥大［７］。亦有学者认为心肌细胞内
Ｃａ２＋浓度的变化的在致心肌肥厚的ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ信号
通路中起重要调节作用［８］。
针对心肌肥厚的形成机制，采取措施预防和逆
转心肌肥厚成为关键问题。ＡＴ１受体拮抗剂通过阻
断ＡｎｇⅡ与ＡＴ１受体结合抑制ＡｎｇⅡ的生物学效应，
逆转心肌肥厚。丹参酮ⅡＡ单独作用于心肌细胞对
ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎｍＲＮＡ的表达、蛋白质的合成无影响，但
它可抑制ＡｎｇⅡ的作用。国内学者采用膜片钳技术
发现，丹参酮ⅡＡ可以阻断心肌细胞Ｌ型Ｃａ
２＋通道，
阻止Ｃａ２＋内流，具有Ｃａ２＋阻滞剂的特点［９，１０］。由此
推测，丹参酮ⅡＡ抑制 ＡｎｇⅡ诱导的心肌细胞原癌
基因ｃｆｏｓ，ｃｊｕｎ的表达延缓心肌肥大可能是通过降
低心肌细胞［Ｃａ２＋］ｉ，抑制 ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ及 ＭＡＰＫ活
性，阻断心肌肥厚信号向核内传导而实现的。
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